Способ получения производных уреидофеноксиалканоламина
Иностранцы
Рудольф Экардт, Эрнст Гарстенс и Клаус Феммер (72) Авторы изобретения
Иностранное предприятие
"ФЕБ Арцнаймнттельверк, Дрезден" (71) Заявитель (ГДР) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ, У РЕИДОФЕНОКСИАЛКАНОЛАМИН А
Изобретение относится к способу получения неописанных в литературе производных уреидофеноксиалканоламина общей формулы I а;ин-co — NH
0-СН; СН(ОН)-СН; 1ч Н-И, где R> неразветвленный алкил с 1-6 углеродными атомами, разветвленный алкил с 3-8 углеродными атомами, например изопропил,изобутил TpeTбутил, изоамин, трет - амил или изогексил, алкенил с 3-6 углеродными атомами, например аллил, металлил илн кротил, или циклоалкил с 3-7 утлеродными атомами, например циклопропил, циклобутил, циклопентнл, циклогексил или циклогептил; 8, — атом водорода, неразветвленный алкил с 1-6 утлероднымн атомами, разветвленный алкнл с 3-8 углеродными атомами, например изопропил, изобутил, трет- бутил, изоамил, трет . амил или изогексил или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, . или алкенил с 3-6 углеродными атомами, например аллил. металлил или кротил, причем мочевинный и алканоламинный радикалы могут находится по отНошенню друг к другу в орто- или пара - положении, а также их солей с физиологически совместимыми кислотами, например хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, дихлоруксусной, 6 пропионовой, бензиловой,салициловой,щавелевой, малеиновой, адипиновой, малоновой, фумаровой, винной, лимонной или аскорбиновой кислотами; общей формуле соответствуют как отдельные стереоизомеры, так и их смеси.
10 Описанные выше соединения обладают биологической активностью и могут найти применение в фармакологии и медицине.
Известен способ получения производных феноксиалканоламина общей формулы 1Ц
2 О-С11 С111011)-CHr NH-4 где Z — алкоксирадикал, например (алкил -0(СН )п -0-) или (алкил -0- (СН )„-0- (СНа)m20 0-), причем и и m принимают значения 2.3; В в алкил линейного или разветвленного строения, содержащий 1-5 углеродных атомов, заключающийся в том, что, например, соединения общей формулы
Z -х, где 2, -7.-©- ОСИ 1где Z имеет вышеука- °
25 занные значения; Х-- галоид, подвергают взаимо5 10470 действию с амином общей формулы N1-1. — R, где
Rq имеет вышеуказанные значения; или соединения формулы Z — СН(СН) СН вЂ” NH, где Z имеет вышеуказанные значения, . алкилируют путем взаимодействия с ацетоном при. 5 одновременном восстановлении водородом; или гидролизуют соединение общей формулы - QH-СИ а
I 1
9 М-Rg
Š— СН(ОН) — СНр-NH-R> илн до получения соединения обще. 1 формулы И1.
Однако в соответствии с изобретением получают новые, ранее нв описанные в литературе соединения, обладающие более высокой биологической активностью,Предлагаемый способ заключается в том, что соединения общей формулы П
25 подвергают взаимодействию с аминами общей формулы Ul
ВЗ NH2 причем R> .и Я имеют указанные выше значения; зо
Вэ — атом водорода;
Rq — алкоксильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, незамещенньщ или замещенный феноксильный радикал; тиоалкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, незамещенный или 35 замещенный тиофенильный радикал, или гидразиновый остаток, или атом галогена; или, когде йэ не обозначает атом водорода, йд представляет собой аминогруппу; или Яэ и R4 совместно образуют дополнительную С-  — связь;. 40
А> и Аэ — атомы водорода, или отщепляемые гидролитически или гидрогенотически защитные группировки, такие как алифатический ацил, например ацетнл, или ароматический ацил, в частности бензоил, или алкоксикарбонил, например jjiper - 45
° бутоксикарбонил, нли этоксикарбонил, или циклоалкилоксикарбонил, например циклопропнлоксикарбонил и циклогексилоксикарбоннл, илн арнлФ алкил - оксикарбонил, например бензилокснкарбонил, или такие отщепляемые гидролитически эа.- 5Q щнтные группы, как а - арилалкил, например бенэил или алкоксикарбоннл, например трет r бутоксикарбонил, илн циклоалкилоксикарбонил, например циклопентилоксикарбонил, или цнклогексилокснкарбоннл, или а - арилалкилоксикарбо- 55 нил, например бенэилоксикарбонильные; или А и
А совместно образуют такую отщелляемую гидролнтически защитную группу, как карбонильную, оксалильную, алкилиденовую илн циклоалкнлнденовую, причем желаемые соединения получаю ся бр после отщепления имеющейся в некоторых случаях защитной группы, Гндрогенолиэ защитной группы осуществляют при помощи каталитического гидрирования, например в присутствии катализаторов, таких как платина, палладий или никель Ренея, в подходящем инертном для выбранного катализатора разбавителе или растворителе, например в спирте, водном спирте, диоксане или в ледяной уксусной кислоте.
Гидрогенолиз может быть ускорен или проведен более полно благодаря присутствию сокатализатора, например соляной или щавелевой кислот, если для гидрирования используют. катализаторы на основе редких металлов.
Гидролиз защитной группы мажет быть осуществлен извеспым способом в кислой или щелочной среде.
Взаимодействие исходных продуктов может быть проведено в отсутствии или в присутствии инертного растворителя или разбавителя при комнатной температуре или при нагревании. В необходимых случаях реакция может быть проведена в автоклаве, В зависимости от заместителей, имеющихся в структуре исходных продуктов, оптимальные условия могут широко колебаться в отношении температуры и растворителя.
Полученные соединения, соответствующие общей формуле I,,ìîãóò быть переведены в их соли путем взаимодействия с указанными выше кислотами.
Аналогичным образом полученные соли соединений, соответствующих общей формуле I, могут быть переведены путем обработки неорганическими основаниями в свободные соединения.
Если в результате реакции получают рацемические соединения, соответствующие общей формуле l, то они известным способом могут быть разделены на оптически активные иэомеры, Аналогичным образом оптически активные соединения, соответствующие общей формуле I, могут быть получены путем введения в реакции оптически активных исходных соединений.
Пример 1. 1 r 1 - (4 - этоксикарбониламинофенокси) - 2 - гидрокси - 3 - изопропнламинопропана и 5 мл циклогексиламина нагревают с обратным холодильником при температуре кипения в течение 2 ч, За-.ем производят отгонку избыточного количества шл логексиламина, образовавшийся после отгонкн остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте н раствор отфильтровывают. Посредством прибавления раствора гидроокиси натрия выделяют в остаток 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси - 2 - гидрскси - 3 - изопропиламинопропан, который после перекристаллизации
11э иэопропилового спирта имеет т.пл. 157 - 160 С, Пример 2. 2 r, солянокислой соли 1 - (4феноксикарбонилаьянофенокси) - 2 - гидрокси - 3
° иэопропиламинопропана, 2 мл изопропиламина и
10 мл метилового спирта выдерживают в течение двух дней при комнатной температуре. Непосред510470 стзенно после этого от реакционной смеси отгоняют метиловый спирт и избыточное количество амина, полученный после отгонки остаток растворяют в воде при добавлении соляной кислоты до значения рН=4, затем раствор фильтруют и основание выделяют в остаток посредством прибавления раствора гидроокиси натрия до рН=12. Осадок, который представляет собой 1 - /4 - (3 - изопропилуреидо)фенокси - 2 - гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, перекристаллизовывают из изопропилового спирта.
Полученный после перекристаллизации продукт имеет т.пл. 154-156 С.
Указанным способом при использовании соот; ветствующих. аминов получают следующие соединения:
1 - /4 - (3 - аллияуреидо) - фенокси/ - 2гидрокси - 3 - иэопропиламинопропан, т.пл.
145-147 С;
l - /4 . {3 - егоP бутилуреидо) - фенокси/ - 2гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т.пл.
141,5-143 С;
1 - /4 - (3 - изоамилуреидо) - фенокси/ - 2«гидрокси - 3 -. изопропиламинопропан, т.пл.
124-127 С.
Применяемую в качестве исходного продукта солянокислую соль 1 - (4 - феноксикарбониламинофенокси) - 2 - гидрокси - 3 - иэопропиламинопропана получают следующим образом.
20 г 1 - (4 - аминофенокси) - 2 - гидрокси - 3изопропиламинопропана растворяют в 100 мл ацетона при добавлении 7 мл ледяной уксусной кисло.ты и к приготовленному раствору прибавляют по каплям в течение 40 мин раствор 13,9 г фенилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл ацетона.
При этом температуру поддерживают на уровне
30 С, После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч и непосредственно после этого отфильтровывают выделившуюся в осадок солянокислую соль 1 - (4 - феноксикарбониламинофенокси) - 2 - гидрокси - 3 - изопро- . пиламинопропана, которая после перекристаллизации из.метилового спирта имеет т.пл. 199-202 С.
Пример 3. Смесь, состоящую из 342 г циклопентиламина, г солянокислой соли 1 - (4-феноксикарбониламинофенокси) - 2 - гидрокси - 3- 45
° изопропиламинопропана, 2,6 мл 1 н. метанольного раствора метилата натрия и 10 мл метилового спирта, выдерживают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем нагревают с обратным холодильником при температуре кипения в течение
30 мин. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгоняют растворитель, полученный остаток растворяют в 50 мл воды при добавлении разбавленного раствора соляной кислоты (pH=4) и раствор фильтруют. Посредством прибавления раствора гидроокиси натрия до pH=17 выделяют в осадок 1- /4- (3 - пиклогептилуреило! - фенокси.
- 2 - гилрокси - 3 - изопропиламинолропан, который после перекристаллизаш1н иэ иэопропилового спирта имеет г.пл. 145-148 С.
По указанному выше способу при использовании соответствуюцтих аминов получают следующие соединения, соответствутощие общей формуле I:
1 - /4 - (3 - циклопропилуреидо) - фенокси/ - 2 гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т,пл.
141-1143 5 С
1 - /4 - (3 - гексен - (2) - ил - уреидо) ° фенокси/- 2- гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т.пл. 157,5159,5 C.
П ри ме р4. 5 г l -/4- (3- циклогексил. уреидо) - фенокси/ - 2 - гидрокси ° 3 - (N - бензил° N - трет- бутиламино) ° пропана, 100 мл ледяной уксусной кислоты и 0,5 г двуокиси платины встряхивают в течение 6 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода, Затем от реакционной смеси отфильтровывают катализатор, отгоняют ледяную уксусную кислоту в вакууме и полученный остаток растворяют и 250 мл воды нри добавлении соляной кислоты (pH=2). Раствор фильтруют и посредством добавления раствора:гидроокиси натрия до
pH= l2 выделяют в осадок 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 - гидрокси - 3 - трет«бутиламинолропан, который после перекристаллизации из изопропилового спирта имеет т.пл. !
42- 144,5 С.
Дебензилирование 1 - /(4 - 3 - циклогексилуреидо) . фенокси/ - 2 - гидрокси - 3 - (Nбенэил -N - трет- бутиламино) - пропана могут, кроме того, осуществлять следующим образом.
5 г исходного соединения встряхивают со !
00 мл ледяной уксусной кислоты и 1 r палладия на угле в течение 8 ч прн 50 С в атмосфере водорода под давлением 50атм. Непосредственно после этого обработку реакционной смеси проводят аналогично тому, как описано выше.
Дебензилирование 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 - гидрокси - 3 - (N - бензилй - трет - бутиламино) - пропана также можно осуществлять следующим образом:
5 г 1 - /4 - (3- циклогексилурсидо) - фенокси/2 - гидрокси - 3 - (N - бензил - N - третбу-.HJIBMBHo) - пропана, 100 мл этилового спирта и
1 r катализатора никеля Ренея встряхивают в течение 8 ч при 50 С в атмосфере водорода при давлении 50 атм, Затем от реакционной смеси отфильтровывают катализатор, от фильтра отгоняют этиловый спирт и полученный смолообразный остаток растворяют в 250 мл воды с добавкой соляной кислоты.
После фильтрации путем прибавления раствора гидроокиси натрия осаждают 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 - гидрокси - 3 - трет бутиламинопропан, который после перекристаллизации иэ иэопропилового спирта имеет т.пл.
142- !44 С.
Пример 5. Согласно предлагаемому способу, например аналогично примерам 1-4, получают сле. луюшие соединения:
1 - {4 - уреидофенокси) - 2 - гидроксн - 3 -иэоцроплламиноцропан, т.пл. 141,5-142,5 С;
510470
1- (4 - уреидофенокси) - 2- гидрокси- 3- третбутиламинопропан, хлоргидрат, т.пл, 207 С (с разложением);
1 - /4 - (3 - метилуреидо) - фенокси/ - 21 о
-гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т.пл. 154-156 С 5
1 - /4- (3- этилуреидо) - фенокси/ - 2 - гидрокси - 3 - грет - бутиламинопропан, т. пл. 122-124 С;
1 - /4 -. (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2-nypoKca - 3 - изопропиламинопропан, т.пл.
157-160 С;
1 ° /4 - (3 - метилуреидо) ° фенокси/ ° 2 °
-гидрокси - 3 °, трет- ° бутиламинопропан, т.пл, 140-143 С;
1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2;гидрокси - 3 - трет - бутилвминопропан, т. пл. 143-145 С;
1 - /4- (3 -я- гексилуреидо) - фенокси/ - 2. гидрока - 3 - изопропиламинопропан, т пл.
146-149 С;
1 ° /4 - (3 - изопропилуреидо) - фенокси/ 2-гидрокси - 3 -,изопропиламинопропан,. т.пл.
154-156 С;
1 - /4 ° (3 ° аллилуреидо) - фенокси/ - 2-rsgpoxca - 3 - изопропиламинопропан, т.пл.
145-147 С;
1 - /4 - (3 - втор -"бутилуреидо) - фенокси/ - 2-гидрокси - 3 - изопропиламинопропан,, т.пл. 141,5-143 С;
1 - /4 ° (3 ° изоамилуреидо) - фенокси/ . 2 . гидро кси - 3 - изопропиламинопропан, балл. 124-127 C; .
1 - /4 - (3 - кротилуреидо) - фенокси/ - 2.гидрокси - 3 - и зон ропиламиноп ропан, т.пл.
140,5-143,5 С; 35
1 - /4 - (3 - циклопентилуреидо) - фенокси/ - 2
-гидрокси - 3 ° изопропиламинонропан, т,пл.
1 - /4 - (3-циклогецтилуреидо) - . фенокси/ - 2гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т.пл.
145-148 С.
4О
1 - /4- (3- циклопропилуреидо) - фенокси/- 2- гидрокси - 3- изопропиламинонропан, т. пл. 141 - 143,5 С, 1 - /4- (3- гексен- (2) -. илуреидо) - фенокси/ °
- 2- гидрокси - 3 - изопропнламинопропан, 45 т.пл. 157,5-159,5 С, 1 - /4 ° (3 - циклогексилуреидо) - фенокси - 2
- гидрокси - 3 - грет - бутиламинопропан, т.пл.
188;5 191,5" С;
1- /4- (3- циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2- гидрокси - 3 - трет- бутиламннопропан, т.пл. 151-!
54 С;
1 - /4 - (3 - циклугексилуреидо) - фенокси/ 2-гидрокси - 3 - н - гексиламинопропан, т.пл.
160-163 С;
5S
1 ° /4 - (3 - циклогексилуреипо) - фенокси/ - 2-гидрокси - 3 - метиламинопропан, т.пл. 170-172 С;
1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/-гидрокси - 3 - - д - бутиламинопропан, т.пл.
160-163 С;
1- /4- (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 »гидрокси - 3 - циклогексиламинопропан, т.пл, 156158 С;
1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/- 2-гидрокси ° 3 -,втор - бутиламинопропан,т.пл, 127130 С;
1 - /4- (3- циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2.гидрокси - 3 - изоамиламинопропан, т.пл.
157-159 С;
1 - /4 - (3 - циклогекснлуреидо) - фенокси
° 2 - гидрокси - 3 кротиламинпропан,т.пл.155157 С;
1- /4- (3- циклогексилуреидо) - фенокси/- 2 гидрокси - 3 - циклопентиламннопропан, т.пл.
142,5-145,5 C;
1 - /4 - (3 - циклогек сидур евдо) - фенокси/ ° 2-гидрокси - 3 - циклогептиламинопропан, т.пл.
131-133,5 С;
1- /4- (3- циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2«гидрокси - 3 - (1,1;3,3 - тетраметилбутил) - амнноаропан, т.пл. 131-133,5 С;
1 - /4 - (3. - циклогек силуреидо) - фенокси/ - 2-гидрокси - 3 - гексен - 2 - ил - аминопропан, т.пл.
156-159 С;
1 ° /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 гидроксн ° 3 - циклопропнламннопропан, т,пл.
154-156,5 С;
1 - /4 - (3 - этилуреидо) - фенокси/ - 2 °
-гццрокси - 3 - аллнламинопропан, т,пл, 120-123 С.
Пример 6. Смесь, состоящую из 1 г 1 - /4 - (3
- цнклогексилуреидо)-фенокси/ - 2 - гидроксн - 3 трет- бутнламинопропана, 0,4 r бензойной кислоты
1 и 5 мл метилового спирта, нагревают до темпера/уры кипения, в результате чего происходит образование.прозрачного раствора. При охлаждении из раствора осаждают соль 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 - гидроксн - 3 - трет-бутиламинопропана и бензойной кислоты, т.пл, 194.-198 С.
При использовании 0,2 г янтарной кислоты, вместо 0,4 г бензойной кислоты аналоплным образом получают нейтральную соль 1 - /4 ° (3-циклогексилуреидо) - феноксн/ - 2 гидроокси - 3",трет - бутиламинопропаиа и янтарной кислоты с т.пл, 202" 204 С.
При использовании 0,3 г винной кислоты вмесго 0,4г бед, йной кислоты аналогичным образом получаюz исй дальный тартрат 1 - /4- (3 - циклогексилуреидо, - феиоксн/ - 2 - гидрокси - 3 - трет"бугиламинопро юла с т.пл, 213-215 С.
Смесь, состоящую из 1 г 1 - /4 - (3- циклогексилуреидо) - феноксн/ - 2 - гидрокси - 3 - трет-бутиламинопропана, 0;2 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл изопропилового спирта, нагревают в течение короткого времени при температуре кипения. 11ри охлаждении происходит выделение в осадок уксуснокислой соли 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 - гидрокси - 3- трет--бутиламинопропапа, которая после перекристал510470
Составитель П Сидякин
Техрец М Левицкая
Корректор С. Ямалова
Редактор T. Девятко
Тираж 557 Поцписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Эаказ 1130/547 илиал ППП "Патент", г. Ужгороц, ул. Проектная, 4 лизации иэ изопропилового спирта имеет т. пл, 162 - 165,5 C.
При использовании 0,4 г салициловой кислоты вместо 0,2 мл ледяной уксусной кислоты аналогич ным обра 4получают салициловокислую соль
1 - /4- (3 - цнклогексилуреидо) - фенокси/ - 2;гидрокси - 3 - трет - бутиламинопропана, которая, после перекристаллизацни иэ изопропилового спирта имеет т.пл. 133-135 C.
Аналогичным способом при использовании муравьиной кислоты получают соответствующую муравьинокислую. соль, т.пл. которой составляет
171-174 С.
Формула изобретения
1, Способ получении нроиэвошп 1х уреидо1Ьеноквналканолаьапи общей формулы
Я -ИН-СО- ИН
0-1 .H," 65(ОН)-СНт- ХН-Я1 где Rr линейный алкил с 1-6 атомами углерода, или разветвленный алкил с 3-8 атомами углерода, или алкенил с 3-6 атомами углерОда,. или щ4клоалкил, содержащий 3 - 7 атомов углерода;
Вз — атом водорода, линейный анкил с 1-6 атомами углерода, разветвленный алкнл с 3-8 атомами углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, юп1 алкенил с 3-6 атомами углерода, причем остатки мочевины и алканоламина могут находится в орто-, мета- или пара - положении по отношению друг к другу, или их солей, о тл ич аю шийся тем, что производное феноксиалканоламина общей формулы 11
Е1-1Ч- СНг C H — СИ а- 0
Ra Вя вводят в реакцию с амином общей формулы 1П
Rz — ЙН,, причемвприведенныхформулах R, и й, имеют указанные выше значения;
Ra — атом водорода;
R4 — алкокснл, содержащий 1-4 атомов углерода, незамещенный нли замещенный феноксил; тиоалкил, содержащий 1-4 атомов углерода, незамещенный или замещенный тиофенил; гидразино. вый остаток или галоид:, или, когда йэ не обознача: ет атом водорода, В4 представляет собой аминогруппу; или "з и й4 совместно образуют дополнительную С- 1ч — связь;
А1 и Аэ — атомы водородал гидролитически или гидрогенолитически отщепляемые защитные групп пы, или А1 и А2 совместно образуют гидролитически отщепляемую эаппатную группу, и отщепляют имеющуюся в некоторых случаях защитную группу с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде. соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.
2, Способ по п. 1, отличающийся тем,что гидрогенолиз защитной группы производят с по. мощью катализатора гндрирования, например платины, палладия или никеля Ренея.
