Способ получения производных -триазоло/1,5- / пиримидинов

 

(11) 511001

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 9239/70 (22) 3аявлено02.09.69 (21) 1365596/23«4 (32) 13.09.68;

01.05. 69 (23) Приоритет

43627/68

22266/69

Государствен»»1й комитет

Совета Мин»стров СССР оо делам изобретен»» и стоpbm»» (33) Великобритания (53) Уйк 547.853.3 (088.8) (43) Опубликовано15,04,76.Бюллетень pfе o14 (45,: Ll àòà опубликования описания 06.07.77

Иностранец

Майкл Дьюкс (Великобритания) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Империал Кемикал Индастриз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

5-ТРИАЗОЛО-(1, 5- oG)-ПИРИИИДИНОВ

Изобретение относится к способу получения новых В-триазоло-(1,5- А )-пиримидинов, обладаюших ценными фармакологическими свойствами.

Способ основан на известной реакции взаимодействия аминов со сложными ефирами.

Описывают способ получения 5 -триазоло-(1,5- оi; )-пиримидинов обшей формулы I

4 где Я вЂ” свободная группа или замешенная одной или двумя ацильными группа- 20 ми обшей формулы R СО- или Б CB -, где

R - низший алкил, оксиалкил, фенил или галоидфенил, амин огруппа, алкиламиногруппа с числом углеродных атомов 1-10, фенилалкил-амино или галоидфенилалкиламино- 25 группа, содержащая до 15 атомов углерода, или их ацильные производные, в которых ацильный радикал имеет указанные вы« ше значения, диалкиламиногруппа, содержашая до 12 атомов углерода, карбоксильная, оксиметильная или карбамоильная группа, незамешенная или замешенная алкильным рдикалом с числом углеропных атомов 1-6:

R — алкил с числом углеродных атоMOB 1-10, циклоалкил с числом углеродных атомов 3-6; алкенил с числом углеродных атомов до 4; Д - атом водорода, алкил, оксиалкил

3 с числом углеродных атомов 1-10, Одно из значений Х или Y - оксоради« кал, а другое значение X или т - етом водорода или алкил с числом углеродных атомов 1-4, причем, когда Х-оксорадикал, ядро содержит двойную связь между угл родными атомами в положении 6 и 7, акогда

Y - оксорадикал, двойная связь между углеродными атомами в положении 5 и 6, е также их солей, заключаюшийся в том, зз, ооХ

3 что триазоловое производное общей фор« мулы П К П вейн= я. и где Р и Р имеют указанные выше значения, конденсируют с ненасьпценным сложным эфиром формулы Ш R COOR .где Я ° имеет. приведенное выше значе

8 иие;

3 - алкил с числом углеродных ато мов 1-4;

Я - атом водорода или алкил с ослом углеродных атомов 1-4.:

Целевые продукт-ьиделяют B свободнща состоянии или в виде соли обычным спо-, собом, Характерными триаз олопиримидиновымий,б производными, которые могут быть получены по предлагаемому способу, являются}. производные 5-оксо-4,5-дйгидро- 8—

-а рнаэоло { 1,5-е()-пиримнцинов}}

2-а мино-6-метил-4-rr--rrp omar- . «ч0

2-ацетамидо-6 метил-4.-н-пропил;

6-метил-4-н-пропил-2-и пропиламино-;

2-а мино-6-метил-4-и-бутил-;

2-а мино-6-метил-4-аллил-;

2 амино-7-метил-4«н-пропил-; бб

2-диметиламино-6 метил-4-н-пропил-;

2 ди-и-пропиламино-6-метил 4-н-пропил;

2-изопропиламино-6-метил 4-í-пропп;

2-и-хлорбензамидо-6-метил-4-н-пр опил-;

2чэтоксикарбониламино«6--метил 4-н- 40 пропил-;

2-етоксикарбонила мино-6-метил-4-ипропил-;

2-амино-4,6-ди-н-пропил

2- N,}} -диацетиламино-6-метил4-н- 4б пропил;

2- }М -этоксикарбонил-.й-oc-фенилэтила« мино-6-метил 4-н-пр опил-;

2-амин о-6-метил 4-втор-бутил;

2-амико-6-метил-4-хлорпентил-; 60

2-амико-6-и-бутил-4-н-пр опил-; производны е, 7-оксо-4, 7-дигидрî- 8 —.триазоло- { 1,5- cx= )- пиримидина:

2-н-про пила мино-6-метил-4-и-пропйл - }-;

2-амин о-4, 6-ди-н-пр опил-; бб соединения, показывающие особенно высокую активность:

2-амина -6-метил-5-оксо-4-и-пр опил4,5-дигидро- G -триазоло- (1,5-oc)-пири мидин 60

2-н-пр опиламино-б-метил-5-оксо-4-нпропил-4,5-дигидро- Я -триазоло (1,5-оС) пиримидин;, .

2-этоксикарбонила мино-6-метил-5-оксо-4«н-пропил-4,5-дигидро- Я -триазоrlo- (1,5- Ос )-пиримидин;

2-амино-6-метил-5-оксо-4-н -пропил4,5-дигидро- 8 -триазоло- (1,5- at ) -пи римини;

2-бензиламино- 6-метил-5-оксо-4-нпропил-4,5-дигидро- 5 -триазоло-(1,5-оа) пир имидин

2-амино-4,6-ди-н- пропил-5-оксо-4,5дигидро- 5 -триазоло- (1,5- oc)- пирими цинк

Когда вышеуказанную конденсацию осуществляют в щелочных усповиях, например в присутствии алкоголята щелочного металла, такого как этилат натрия, получаемый продукт представляет собой триазолопири- мидиновое производное общей формулы I, в которой Х «оксорадикал. Конденсацию в щелочных условиях удобнее всего проводить ia присутствии растворителя, такого как этанол. Процесс может быть. ускорен,, или завершен при нагревании до температуры от 50 до 150 С. о

Получаемый. продукт представляет собой триазолопиримидиновое производное общей формулы 1, у коз орой Y - оксорадикал, если конденсацию проводить в присутствии кислого растворителя, например уксусной кислоты. Процесс может быть ускорен или завершен путем нагревания, например, до температуры от 50 до 150 С.

Когда конденсацию осуществляют в практически нейтральных условиях, например при прямой конденсации реагентов в среде инертного растворителя, то получаемый про дукт представляет собой смесь, состоящук из триазолопирилщциновых производных,. у которых и Х и У - оксорадикалы.

Следует отметить также, что в том случае, когда в триазольном производном, применяемом в вышеописанных конденса1 циях, Р -алкиламино-, фенилалкиламинэили (галоидфенил)- аминорадйкал, и эта группа отлична от группы NHR, конденса

2. ция приводит к смеси, состоящей из двух

2 продуктов, в которых значения:Я и радикала, образующего часть замешенной ами1 ногруппы А, являются, обратимыми и разделение таких смесей необходимо.

Примерами подходящих солей, полученных присоединением оснований, являются соли щелочных металлов или же соли щелочноземельных металлов, например натриевые, калиевые или кальциевые соли.

5l 1001

Пример 1. 3-Бенэнламин-5-н-пропиламин- (1,2,4)- триазол (12,5 г) и метил-ос,р-метокси- ос, -метилакрилат

{7,5 r) растворяют в безводном этаноле (30 мл), содержашем этилат натрия, полуйенный из дисперсии гидрида натрия в масле (2,75 r, 50 вес. %); раствор кипятят в течение 48 час. Затем этанол отгоняют в вакууме, добавляют воду. (25 мл) и доводят рН до 4 с помошью.2 и соляной кис,лоты. Суспензию экстрагируют хлороформом (Зх 50 мл), экстракт промывают водой (25 мл) сушат и выпаривают до получения масла, которое хроматографируют на колонке с нейтральным глиноземом (Волм, сорт И), 300 г).. После удаления масла с помо, щью 10% этилацетата в гексане (4х200мл) ! твердое вешество элюируют 30%-ным этилацетатов в гексане (6х200мл),затем пере . кристаллиэовывают из смеси эфира и гексана и получают смесь 2-бензиламин-6-метйл5-оксо-4-н-пропил-4,5-дигидро- Я -триаэолр- (1,5- ос )-пиримидина (65%) и 4-бен зил-б-метил-5-оксо-. -н-пр опиламин-4, 5пигидро- 6 -триаэоло- (1,5- ос,}пиримидина (35%) с т.пл. 82-84 С.

Исходный 3-бензиламин-5-н-пр опиламин- .

1,2,4-триазол получают следующим образом; М -и-пропил- 8 -этилиэотиомочевину (45,4 r) растворяют в воде (109 мл), содержашей едкий натрий (8 r}, и к этому раствору при перемешивании добавляют раствор бензилизоцианата (30 r) в этаноле (100 мл). Через 4 час, перемешивание прекрашают и суспензию оставляют стоять в течение 16 час. Нижний слой отделяют, розбавляют эфиром (250 мл), раствор промывают водой (2 х 50 мл) и сушат сульфатом магния, После выпаривания получают в виде масла 1-бензил-4-этил 4-н-пропил4-изодитиобиурет (40 г), который оставляют стоять с этилиодидом (45 г) в этано ле (500 мл) при комнатной температуре

:в течение 4 дней. Растворитель выпаривают и полученное масло взбалтывают с 4N раст» вором карбоната натрия (50 мл) в гексане (300 мл). Гексановый раствор отделяют, промывают водой (50 мл) и сушат над сульфатом магния..После отгонки гексана получают l-бензил-2,4-диэтил-5-н-пропил2,4-диизодитиобиурет в виде масла, который применяют в следуюшей стадии без очистки.

lO вором бикарбоната натрия (100 мл), за тем водой (30 мл) и сушат над". сульфатом магния. Остаток после выпаривания хлороформа затирают с гексаном (50м 1

l5, и фильтруют. После кристаллизации из смеси .этилацетата и гексана получают смесь 2бензиламин-6-метил-7-оксо-4-н-пр опил-4, 7 дигидро- 6 -триаэоло- (1,5 — оо )-пиримидина (65%) и 4-бензил-6-метил-7-оксо-2-н+ -пропиламин-4, 7-дигидро- 5 I -триазоло(1,5. oc..) пиримидина (35%) с т.пл. 8485 С.

Пример 3. 3,5-ди-(н пропиламин)1,2,4-триазол- (5г) растворяют з этаноле

<30 мл), содержашем этилат натрии, полученный иэ дисперсии гндрида натрия и масла (1,44 г 50 вес.%), и добавляют метил

- P -метокси- оса»етилакрилат (3,9 r).

Смесь кипятят в течение 24 час, затем до бавляют еще 1,5 r эфира и кипячение продол« жают еше в течение 14 час. Этанол отгоняют в вакууме, добавляю воду (30 мл) и хлороформ (100 мл}, рН водной фазы доводят до 5 с помошыо 2N оляной кислоты.

Хлороформный слой отделяют, водный слой экстрагируют дважды хлороформом (50 мл).

Соединенные хлороформные вытяжки промывают водой (25 мл) и сушат над сульфатом магния. Выделенное после отгонки раствори46 теля вещества хроматографируют на колонке с нейтральным глиноземом((Волм, сорт f(.

20,0 г). После удаления низкополярного масла с помошью 20% этилацетата в:гексане (фракции 4х200 мл), элюируют твердое ве:шество с помошью 30% этилацетата в гексане (фракции 5 х 200 мл), перекристалли.зовывают из циклогексана и получают 6-метил-5-оксо-4- н пропил-2-н-пропиламин-4,5дигидро- 8 -триазоло-(1,5.-oc ) пиримидин с т. пл. 127-128 С.

Исходный 3, 5-ди-(н-пропиламин)- триаэол получают. следую чим образом.

К этому диизодитиобиурету (23,5 r) добавляют гидрат гидразина (20 мл, 64%) в этаноле (75 мл) и раствор кипятят в течение 16 час. После выпаривания получакт маслянистый остаток, который перемешивают с эфиром и фильтруют. Г1олученное твердое вешество иерекристаллизовывают из этилацетата и получают 3-бензиламин-5- и-пра пиламин-1,2,4-триазол с т.пл. 164"Ñ.

Пример 2. 3-бенэиламин-5-н-пропиламин-1,2,4-триазол (12,5 г)и метил- р-метокси-. ос -метилакрилат (10 г ) раство ряют в ледяной уксусной кислоте (25 мл).

Раствор кипятят в течение 50 час, охлаждают, раэбавлякт водой (100 мл) и экстра:гируют хлороформом (3 х 80 мл). Хлоро формный раствор промывают 5%-ным растГидробромид 5 -этил- и — н-пропилизомочевины (192 г) обрабатывают раствором едкого натрия (33 r) в воде (380 мл), а затем раствором н-пропилизотиоцианата (82 r) в этаноле (380 мл), Смесь перемешивают в течение 4 ч-."", затем два слоя разделяют, верхний слой разбавляют эфиром

511001

ONe

ООМе

7 (200 мл) и сушат над супьфатол магния.

После отгонки растворителя получают 1,5-дии-пропил-2-этил- изодитиобиурет в виде

-.,ь масла который используют в следуюшей стадии без очистки.1 5

Раствор нзодитиобиурета (188 г) и этилиодида, (230 г) в этанопе (2000 мп) оставляют нв 6 дней при комнатной телжервтуре, за ем рвстворитепь отгоняют в вакууме.

Полученное масло взбалтывают с гексаном,К} (500 мп), к раствором карбоната натрии (100 г) в воде (500 мл) в течение 30мин.

Гексановый слой отделяют, промывают водой (50 мл) и сушат над сульфатом магния

После отгонки гексана получают 1,5-ди-í- id

-пропил-2,4-диэтил-2,4-диизодитиобиурет в виде л аспа, который используют в сйедующей среде без очистки.

Этот диизодитиобиурет (150 г) в эта. ноле (500 мп) обрабатывают гидрвтом гидразина (60 г) и раствор кипятят в те» чение 16 час. Раствор выпаривают, остав шуюся маслянистую суспензию перемешивают с эфиром (200 мл) и фильтруют. Пастообразный остаток кипятят с этилацетатом

Д (lO0 мл), жидкость декантируют и полученный осадок перекристаплизовыввют из этвнопа с получениел 3,5-ди(н-пропиламин)-1,2,4-тривзолв с т. пл..190-200 С.

Пример 4. 3,5-ди-(н-пропиламин)1,2,4-тривзоп (10 г) н метил- О -метокси- сс -метилакрилвт (6 г) растворяют в ледяной уксусной кислоте (20 мл) и смесь кипятят в течение 50 чвс. Через .

24 час добавляют еще 6 г эфира. Раствор разбавляют водой (100 мл) и суспензию ,экстрагируют хлороформом (3 х 80 мл),; хпороформные экстракты промывают 5/-ныл. раствором бикарбоната натрия (2 х 50 мл) затем водой (26 мп) и сушат над сульфатом магния. Хлороформ отгоняют и остаток перемешивают с циклогексаном (30 мп).

Суспензию фильтруют и осадок перекристаллизовывают из этипацетата с получением

6 -метил-7-оксо-4-н-пропил-2-н-пропил45 амин-4,7-дигидро- 8 - тривзоло-(1,5- oG) иримидина с т.пп. 152-154оС.

Пример 5. По способу описанному в первой части прил ерв 3 3 5-диэ э О (этиламин)-1,2,4-триазоп- (5 г) и метил P -метокси- ос -метилакрипат (6,3 г) нагревают в этанопе, содержащем этилат натрия полученныл из гидрида натрия (1,62 г 50%-ная масляная дисперсия) . 2-Этиламин-4-eтил-6-л еткл-5-оксо4;5-дигидро- 8 -триазоло (1,5 - са )-пиримидин с т. пп. 144-145оС вьц2еляют хроматографией и перекристаллнзовывают из цикпогексана.

3,5-ди-(этилемин)-1,2,4-триазол с т. пл.

160-161 С получают по способу, описан ному во второй части примера 3, используя гидробромид Я -етил- N -етилизотиомочевины и этилизотиоцианат вместо со. ответствующих н-пропилпроизводных.

Пример 6. 3,5-ди-(этиламин)-1, 2,4-триазоп (5г) и метил- p eToKcH

: метилакрилат (6,3 г) кипятят в ледяной уксусной кислоте в течение 50 час. Добавляют воду (100 мл) и суспензию экстрагируют хлороформом (3 х 100 мл). Хлороформный раствор промывают: насьпценным раствором бикарбонвта натрия (2 х 50), а затем водой (50 мл) и сушат. Хлороформ отгоняют, остаток кипятят с петролейным эфиром (50 мл, т. кип. 40-60 С)и суспензию фильтруют. Осадок дважды перекриствплизовывают из этилвцетата с получением

2-етиламин-4-э тип-б-метил-7-оксо-4,7дигидро- 8 -триазоло- (1,5- oG )- пири мидина с т. пл. 153-154 С.

Пример 7. Используя общую методику, описанную в предыдущих примерах, и конденсируя триазоловые производные общей формулы.где Я и Я имеют приведенные выше

2 значении, с. ненасыщенным сложным эфиром общей формулы

2 6 где Я и .Я имеют приведенные выше значения, получают следующие прощкты б

Э у которых,Я приобретает значение Х ипи

У, но не оксо. Соединения сведены в таб лицу.

51З 001

Таблица о р н-Pv

КН оксо сн со.ин сн,со яисн,<

ИН оксо

Ме оксо

Ме оксо оксо йН2 оксо аллил

Ме.,кн, оксо,NtAe оксо оксо н-Р н-Pv

NH-Pv

КН-Su н

Н оксо н- Р!

Ме оксо

МН иэо Рг

CL o)CONY и-Рг оксо

122 н-Pi" оксо

173 оксо

Н н-P оксо н-Р! оксо

Ме

Et оксо оксо

Н сн са,N

Ме оксо оксо

Н-Ви оксо изо-Р v оксо втор„-Ви оксо

Ме оксо

B.0c& Ní осанн циклоиентил

164-165

165-167

119-121

230-232

140 142

208-210

161-162

128-" ЗО

86-88

84-86

104-106

186-187

112-11З

206-208

250-252

78-79

76-77

15 Э-160

1Ь6-107

170-174

108-109

162-166

51 1 0

Продолжение табл.

Т, пл. С о.

82-83

206-207

99-101

Н-Войн оксо оксо н Рр оксо

110 оксо

Ме оксо нРи

Н оксо

Н мейн оксо оксо

Н соон оксо со. ин, оксо н-р С СН ОН оксо

,ll 1

И СООЯ йн

AMOCO w.рьс н{сн,1 иссо, се -(о oaсн ->

EtOCO М

Ci.@ -Сй NHФормула изобретения

1. Способ получения производных Ятри- 3б . азоло(1,5- o(,)пиримидинов общей форму-.

R и

45 где М -..свободная группа или замещенная одной или двумя ацильными группами общей формулы .Я СО -или Я C8 -.„в которой Я - низший алкил, оксиалкил, фенил. или галоидфенил, аминогруппа, алкиламино- 30 группа с числом углеродных. атомов 1-10, фенилалкиламино- или галоидфенилалкиламиногруппа, содержащая до 15 атомов углерода„ или их ацильные производные, в которых, ацильный радикал имеет приведенные вьпие 55 значения, диалкиламиногруппа, содержащая до 12 атомов углерода, карбоксильная, оксиметильная или карбамоильная рруппа, незамещенная или замещенная алкильным радикалом с числом углеродных атомов 1-6; 60

109-110

162-162

154-156

223-224 242-243

143-145

A - алкил, !с числом углеродных атомов

110,циклоалкил с числом углеродных атомов

36,алкенил с числом углеродных атомов до 4;

Э -.атом водорода, алкил, оксиалкил с числом углеродных атомоВ. 1-10; одно из значений,Х или Y -оксорадикал, а другое значение Х или, Y -атом водорода, или алкил с числом углеродных атомов

1-4 причем; когда Х-оксорадикал,ядро. соде эжит двойную связь между углероднььми атомами в положении 6 и 7, а когда

Y -оксорадикал, двойную связь между ут леродными атомами в положении 5 и 6, о т ц и ч а ю шийся тем, что триазоло вое производное .общей формулы 11

2 где R и R имеют указанные вьпие значения, конденсируют с ненасьиценнымсложным эфиром формулы 11E.

Râ .0R

3 где Я - имеет приведенное вьпие зна511001

Составитель Г. Коннова

Редактор Л. Новожилова Техред Т. Зимина Корректор Н. Ковалева

Заказ 751/353 Тираж 576 Подписное

БНИИПЦ Государственного комитета Совета Министров СССР йо делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж35, Раушская наб., д. 4/5.Филиал Г!ПП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4:

13 ченне, Н - алкил с числом углеродных атомов 1-4;

3 - атом водорода или алкил с числом углеродных атомов 1-4, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли обычными приемами.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что конденсацию осуществляют Q в присутствии алкоголята щелочного металла.

3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что реагенты подвергают конденсации друг с другом в присутствии кис р лого растворителя, например уксусной. кислоты.

4. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а ю» шийся тем, что процесс проводят при температуре от 50 до 150 С.

Приоритет по признакам:

13.09.68 Iso пп. 1»4 формулм изобретения, кроме признаков:

Й -..аминогруппа, замешенная ациль,ной группой формулы 3 Cß-; R- -. Оксиметильная rpyaga;

R - циклоалкильный радикал, имеющий

3-6 атомов углерода.

01.05.69 при A — аминогруппа, заме4 ,щенная ацильной (группой формулы Я С И