Способ получения 1,4-дигидропиридинов или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

< >5)2708

Союз Советских

Сациалистмчесамх

Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 23.07.74 (21) 1926944/2050564/23-4 (23) Приоритет 31.05.73 (32) 10.06.72 (31) P 2228363.2 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30.04,76. Бюллетень М 16 (45) Дата опубликования описания 02.02.77 (51) М.Кл С 07 D 295/12

Ьсударственный комитет

Совета Министров СССР ао делам изобретений и открытии (53) УДК 547.823.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Фридрих Боссерт, Хорст Мейер и Вульф Фатер (ФРГ) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ

ИЛ И ИХ СОЛ Ей 15

А-(СК-В },В

H в,ос - cow:

В - - ЛR

l0 где

ВООК

С00й

Изобретение относится,к области получения новых производных 1,4-дигидропиридинов, которые могут найти применение B фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 1,4-дпгидропиридинов общей формулы 1 а где R — водород или алкил с 1 — 3 С;

R — алкил с 1 — 4 С;

R" — водород, галоид, низший алкил, низшая алкокси-, нитро-, ациламино-, алкиламино- или аминогруппа, взаимодействием бензальдегида, который может быть замещен остатком эфира жирной кислоты, с аммиаком. Однако в литературе отсутствуют сведения о получении 1,4-дигпдропиридинов общей формулы 1

R — водород, неразветвленный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатпческий радикал;

R; и R< — одинаковы пли различны и означают водород, неразветвленный или разветвленный алкпльный радикаl;

R2 и Кз — одинаковы пли различны и означают неразветвленныи нлп разветвленный углеводородный радикал, или неразветвленный или разветвленный, или циклический алкокси-,или алкенокси- радикал, который,может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами и/или в цепи прерван одним или двумя атомами кислорода.

А — кислород; сера или NH;

512708

 — радикал CCOR", где R" означает неразветвленный или ра"ветвленный алкильньш радикал, или радика.з

R ///

Х Rr //

R4 СО СН СО R II где Я и К4 имеют указанные выше значения, и енаминов формулы III

NH — Р

R,— С=СН вЂ” COR (П 35 где R, R> и R имеют указанные выше значения, с альдегидами формулы IV

A- (СНВ ),В

СНО

1Ч

45 где R, R, А, В и и имеют указанные выше значения.

Предлагаемый способ проводят в присутствии или без воды и (или) инертных органических растворителей, при температурах 20—

150 С.

В качестве примеров енамино-$-кетокарбонильных соединений можно назвать:

2-амино-Л-2-пентенон-4, 3 - амино-Л-3-гептенон-5, метило вый эфир Р-аминокротоновой кислоты, этиловый эфир р-ам инокротоновой кислоты, изолропиловый эфир Р-аминокротоновой кислоты, бутиловый эфир $-аминокро- 50 тоновой кислоты, а- или Р-метоксиэтиловый эфир Р-аминокротоновой кислоты, р-пропоксиэтиловый эфир р-аминокротоновой кислоты, трет-бутиловый эфир р-аминокротоновой кислоты, циклогексиловый эфир Р-аминокротогде R" и R"" — водород или неразветвленная алкильная группа, или R" и R"" вместе с атомом азота образуют гетероциклическое 10 кольцо, которое может быть прервано еще одним гетероатомом, та ким как О, S, или группой NH или N — алкил;

R> — водород, гидроксил или алгкил;

К вЂ” водород, или один или два одина- 15 ,ковых или различных заместителя, взятого из .группы алкил, àlêîêñè-, нитро, ациламино, алкпламино, амино, нитрол или галоген;

zz — 1 — 4, 20 обладающих высокой биологической активностью.

Согласно изобретению 1,4-дигидропиридипы общей формулы 1 получают взаимодействием дикарбонильных соединений формулы II новой кислоты, этиловый эфир р-амино-Рэтила,криловой кислоты.

В фор,муле II:

R> предпочтительно означает водород или неразветвленный пли разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода от

1 до 4, в частности алкильный радикал с одним до двух атомов углерода;

R4 — неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода до 4, насыщенный или ненасыщенный, не разветвленный или разветвленный алкоксирадикал с числом атомов углерода до 8, который в цепи может быть прерван одной или двумя гидроксильными группами, предпочти-. тельно одной гидроксильной группой и (или) одним или двумя атомами кислорода, предпочтительно одним атомом кислорода,,В фо,рмуле III:

R предпочтительно означает водород или пер азветвленный или разветвленный алкильный или алкенильный радикал с числом атомов углерода до 4, в частности до 3 атомов углерода;

R, предпочтительно означает водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом углерода от 1 до 4, в частности алкильный радикал с одним до двух атомов углерода;

R неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода до 4, насыщенный или ненасыщенный, неразветвлечный или разветвленный алкокспрадикал с числом атомов углерода до 8, Icoторый в пепи может быть прерван одной пли двумя гидрокспльнымп груп нами, предпочтительно одной гидроксильной группой и (или) одним или двумя атомами, кислорода, предпочтительно одним атомом кислорода, В формуле IV:

А предпочтительно означает кислород, серу или NH;

В радикал COOR", где R" — алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4, в частности с одним илп двумя атомами углерода, или радикал;

R fll г . R llll где R" и R"" †водор или алкил с числом атома углерода от 1 до 4 или же вместе с атомом азота R" и R"" образуют гетероциклнчесKое кольцо, которое может быть прервано еще одним гетероатомом. таким, как, например, О, S, ХН или N-алкил с числом атомов углерода от 1 до 4; и предпочтительно означает 1, 4;

R водород, алкил или алкенпл с числом атомов углерода до 4;

R водород или один или два одинаковых

512708

60 или различных заместителя, взятого из группы алкил, алкокси, нитро, ациламино, нитрил, диалкиламино, амино или галоген (фтор, бром или хлор), причем алкильные или алкоксирадикалы содержат 1 — 4 атомов углерода.

В качестве примеров для бензальдегидов можно назвать: этиловый эфир 2-, 3- или 4формилфеноксиуксусной кислоты, метиловый эфир 3-метокси-4-формилфеноксиуксусной кислоты, метиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфе«оксиуксусной,кислоты, этиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфенокси-и-масляной кислоты, бутиловый эфир 2-нитро-4-формилфеноксиуксусной кислоты, 2- (y-диэтиламино-и-пропокси) - бензальдегид, 4- (y-дипропилами«o+îксипропокси) -бензальдегид, метиловый эфир

3-формилфеноксипропионовой кислоты, 2- (метиламинопропиламино) - бензальдегид, изопропиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфеноксиуксусной кислоты, пропиловый эфир 3-формилфеноксиуксусной кислоты, трет.бутиловый эфир 4-формилфеноксиуксусной кислоты, аллиловый эфир 2-метокси-4-формилфенохсиуксусной кислоты, аллиловый эфир 2-формил-6метоксифеноксиуксусной,кислоты, изопропиловый эфир 2-формил-6-изопропилфеноксиуксусной кислоты, аллиловый эфир 3-нитро-4формилфеноксиуксусной кислоты, метиловый эфир 2-формил-4-хлорфеноксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2-формил-4,6-дихлорфеноксиуксусной,кислоты, аллиловый эфир

2-формил-4-нитрофеноксиуксусной кислоты, аллиловый эфир 2-формил-4-бромфеноксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2-формил-4-аминофеноксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2-формил-4-ацетаминофеноксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2-, 3- или

4-формилфгнокси - к - пропионовой кислоты, метиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфеноксиизомасляной кислоты, этиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфеноксиизомасляной кислоты, пропиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфеноксиизомасляной кислоты, этиловый эфир 3метокси-4-формилфеноксиизомасляной кислоты, метиловый эфир 3-формил-6-нитрофеноксиизомасля«ой кислоты.

В качестве разбавителя применяют воду и все инертные органические растворители.

Предпочтительно применяют спирты этанол, метанол, изопропанол,,простые эфиры— диоксан, диэтиловый эфир или ледяная уксусная кислота,,диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин.

Температуры реакций могут колебаться в широком диапазоне. Обычно работают при температуре в пределах приблизительно от

20 до 150 С, предпочтитель«о .при температуре кипения растворителя.

Реакции можно проводить как под нормальным, так и под повышенным давлением. Обычно работают под нормальным давлением.

Зо

При проведении предлагаемого способа реагенты применяют,примерно в молярном количестве.

Пример 1. Метилизопропиловый эфир

2,6 диметил - 4 - (2 -этоксикарбонилметоксифенил) - 1,4 - дигидропиридин - 3,5-карбоновой кислоты.

10,4 Г этилового эфира 2-формилфеноксиухсус«ой кислоты, 6 г метилового эфира

Р-аминокротоновой кислоты и 8 с.я изопропилового эфира ацетоуксусной кислоты в

30 сл,пиридина в течение 7 час нагревают до .100 С, подают в ледяную воду, декантпруют водную фазу и поглощают простым эфиром. Затем раствор из простого эфира промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остается масло в 80%-ном выходе; ир 1,5408.

П р и и е р 2. Метилизопропиловый эфир

2,6-диметил-4- (2 — этоксикарбонилметокси-3 метоксифенил) - 1,4 - дигидропиридин - 3,5карбоновой кислоты.

После 20 час нагревания раствора из 12 г этилового эфира 2-формил-6-метоксифенокспуксусной кислоты, 5,8 г метилового эфира

P аминокротоновой кислоты и 7,2 г изопропилового эфира ацетуксусноп кислоты в 40 слР этанола отсасывают с обратным холодильником и упарпвают в вакууме, Получают яркожелтое масло с 90%-ным выходом (и4р

1,532).

Такое же соединение получают путем нагревания раствора пз 12 г этилового эфира 2 - формил-6-метоксифенокси кс .с«ой кислоты, 7,2 изопропилового эфира р-аминокротоновой кислоты и 5,8 г мет«лового эфира ацетуксус«ой кислоты в 40 в.я этанола с обратным холодильником в течение 20 час.

Аналогично могут быть получены следующие соединения.

Диметиловый эфир 2,6-диметнл-4- (3 -нитро-4 - (y-изопропилампно - р-оксипроп-1-оксп(фенил) — 1,4 дигпдропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты; метилпропиловый эфир 2,6-диэтил-4-(3,5 диметокси 4 - (y - трет-бутиламино-Р-оксипроп-1-окси) - фенил) - 1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты; дпфурфуриловый эфир 1-бутич - 2,6-димеTH;I-4(3 -нитро-6-(P-диэтиламиноэтил - 1 - меpкапто) - фенил) - 1.4 - дигидропиридпн - 3,5дикарбоновой кислоты; дипропаргиловый эфир 1,2,6 - триметил-4(2 -бром-5 — (y -,пропилами«обут - 1 - окси)фенил)-1,4 - дигидропирпдпн - 3.5 - дпкарбоновой, к«слоты:

2,6-диметил-4-(3 -метил-4 - (втор - бутоксикарбонилм=токси) - ф.нил) - 3,5 - диацето1,4-дпгпдропирпд«н; этилметиловый эфир 1,2 - диметил-6-этил4- (3 -(3 -хлор-6 - (P - изопропиламино-а-оксиэт1-окси)-фенил)-1,4-дпгидроппридин — 3,5 - дикарбоновой кислоты;

512708 дибутиловый эфир 2,6-диметил-4- (3 -изопропокси-4 -(у-этиламино+оксипроп — 1-окси)фенил)-1,4 - дигидропиридин - 3,5 дикарбоновой;кислоты.

R ftf R и1/ где R" и R"" — водород или неразветвленная или разветвленная алкильная группа, или R" и R"" вместе с атомом азота образуют гетероциклическое,кольцо, которое

10 может быть прервано еще одним гетероатомом, таким, как О, S, или группой ХН или

iN-àлкил;

R — водород, гидроксил или алкил;

R5 — водород или один или два одинако-!

5 вых или различных заместителя, взятого из группы алкил, алкокси, нитро, ациламино, алкиламино, аминонитрил или галоген;

n — 1 — 4, 20 или их солей, отличающийся тем, что дикарбонильные соединения формулы II

Форм ула изобретения

Способ получения 1,4 - дигидропиридинов общей формулы I

-(СН-Я 1„11

СОВ, 1

R, кос

84 М

Н где R — водород, неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал;

Ri и.R4 — одинаковы или различны и ознаR4 — СО СН â€” CO — Rç

25 где R3 и R имеют указанные выше значения,,подвергают взаимодействию с енаминами формулы Ш чают водород, неразветвленныи или разветвленный алкильный ра,дикал;

NR — R !

R С вЂ” СН СОВ2

R2 и Кз — одинаковы или различны и означают неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, или неразветвленный или разветвленный, или циклический алкокси- или алкеноксирадикал, который может быть замещен одной или двумя гидроксильными грулпами и/или iB цепи прерван одним или двумя атомами кислорода; где R, Rt и R2 имеют указанные выше значения, и с альдегидами формулы IV

СНО

Rs где Яз, R, А, В и и имеют указанные выше значения, с последующим выделением целевого продукта:в свободном виде или переводом его в соль. где R" означает неразветвленный или разветвленный алкильный радикал или радикал

Составитель С, Дашкевич

Техред 3. Тараненко

Корректор Н. Аук

Редактор Л. Герасимова

Заказ 1066/1649 Изд. ¹ 1789

ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений

Москва, 7К-35, Раушская

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

А — кислород, сера или NH;

 — радикал COOR";

Ti раж 575 Подписное

Совета Министров СССР и открытий наб., д. 4/5