Способ получения сложных эфиров 1,4- дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (>>) 513623.

К ПАTEHT3 (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07i) 21)i82 (22) Заявлено 13.06.74(23) 1911372 (2032542/2 3-4 (23) Приоритет 16. О4. 73 (32) 18. 04. 72

Государствеииый комитет

Соаата Мииистроо СССР ао аелам иеооретеиий и открытии (31) Р 2218644. 3 (33) ФРГ (43} Опубликовано 05.05.76.Бюллетень № 17 (53) УДК

547. 822.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 19.05.76

Иностранцы

Фридрих Боссерт, Хорст Мейер и Вульф Фатер (ФРГ) P l .) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Байер АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛО НЫХ ЭФИРОВ

1, 4-ДИГИДРО ПИР ИД ИНК АР БО НОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-дигидропиридинов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в фар,мадевтической промышленности, Известен способ получения сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты обшей формулы в, М

coom" где R — водород или неразветвленный или разветвленный насышенный или ненасышенный алифатический радикал;

20 1 4 и R — одннаковые или различные, водород илп неразветвленный или развет вленный алкил;

Х вЂ” нер азветвленны и или разветвленный б )алкиле,н; где Я - водород или С -С вЂ” алкил: и

С -С вЂ” алкил; R — - водород, галоид, низ1 4 ший алкил, низшая алкокси-, нитро-, адил(амино-, алкиламино-,ли аминогруппа, при взаимодействии бензальдегида, который может быть замешен на остаток эфира жирной кислоты, с аммиаком.

Предлагаемый способ получения сложных эфиров 1, 4-дигидропиридинкарбоновой кислоты обшей формулы

513621

Э

»

- - -».я- или - пириднл, нлн р,д„, г

gJ ал -)(, в котором р

5 6

Ф род или алкил илн вместе с атомом азота образуют 5-7 - членное кольцо, которое может содержать другие гетеро&томы, такие, как кислород, сера илифК -группа или - алкнл;

Я, - арил, который может быть эамещен иа один-три заместителя, выбранные из группы, содержащей нитро-, циано-, аэидогруппу, алкил, алкокси-, ацилокси-, ф1рбалкокси-, амико-, ациламино-, алкнл-амино-, диалкиламиногру,40а - алкнл (% 2), феннл, трифторметил и/или гю лоид, или бензил, стирил, а также цнклоалкил илн циклоалкеннл, или нафтил, хннолил, изохинопил, пирндил, пиримнднл, тен.".и, фурил или пиррил, который может быть замещен на алкил, алкокси-, нитрогруппу или гавид» з

R - иеразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, нераэветвленный или разветвленный насыщенный или не. насыщенный или циклический алкоксил, к

« торый может быть замешен на одну нли две гидроксильные группы и/или в цепи прерван одним нли двумя атомами кислорода, или радикал О-Х-У, где Х и У - ках указано выше, или их солей, обладающих вы-. сокой биологической активностью, состоит в том, что эфиры ацнлжирной кислоты общей формулыД

Р -СО-СН "СОО"Х-У

2 где 9 X н У имеют укаэанные выше значения,,обрабатывают аминами общей формулы И

Н М- R где Р - как указано выше, нлн

pà солямн и на образовавшиеся енамины об дай формуль 1Ч

МЯ-Я

В -В=CN- CQQ-Х-Т

X де Р, „1»«

Р, Я, X и У имеют вышеуказанные ачения, действуют производными илидена общ»ей формулы V в -

СО-Я г 1 обычно оэнач&ет водород или нераз ветвленный или разветвленный С -С вЂ”, 1 4 предпочтительно С -С - алкнл X2 и ветвленныйжли разветвленный С -С1

Х 4

° ф - нли / -аирндил или paJI934» Ó -* -» ф

Д6 дихал -Ъ 6

-У й, где Р и 3(- водород или

5 6

Ió нераэветвленный или разветвленный С -С1 4 -алкнл или вместе с атомом азота образуют

7 - членное кольцо, которое может содержать другие l.åòåðo&òoìû, такие как хис31 пород, сера или ЮЯ -группа или Jf С -Салкил» .)

Примером основнозамещенных эфиров 3=кетокарбоновой кислоты могут служить (4

-пирианл)-, (Я-пнриднл)- илн (g -ïèðèäèë)- метиловый эфир ацетоуксусной кислоты, (ф- У-морфолино)-этиловый, (Ю -морфолнно),-иэопропиловый, (Я - Ю -пиперидино) -этиловый, (,ф - М «пнпернднно)-иэопропиловый, (P -И -тиоморфолнно}-этиловый, ф -М-тноморфолино) -изопропиловый, (Й - g-пирролиI дино)-этиловый н (Д вЂ” К, > -метилпнпераэино)-этиловый эфиры ацетоуксусной кислоты, (А-пирндил)-,метиловый и (P -У -морфолино)-этиловый эфиры пропионнлухсусной кис лоты, (3-пирндил)-.метиловый эфир бутнрнлуксусной кислоты, (J" -пнрндил)-метило.вый gay изобутирилуксусной кислоты, (P -днэтиламнно)-этиловый и (/ -диметнламино.)-пропиловый эфиры ацетоуксусной кис® лоты.

3 обычно означает водород или неразветвленный илн разветвленный С -С - &n1 4

1 4

® С -С вЂ” алкил.

В качестве аминов можно использовать аммиак, метил-, пропил-, нэопропнл-, бутнл-, нэобутил- и аллил&мин, Иэ основнозамешенных эфиров енамянокарбоновой кислоты можно наэва- гь (,5 -V-морф@лино)-этиловый и (j -пирнднл)-метиловый эфиры Р -аминокротоновой кислоты, (-пнридил)-метиловый эфир Р -Р «метиламинокротоновой кислоты, (Ю . _#_ метнлпиперазино) -иэопропиловый эфир ф -Ю -этиламинохротоновой кислоть н ()Ч -тноморфолино)-пропнловый эфир М -аллиламннокротоновой кислоты.

3 4 где R Р и P - ках указано выше, в 36 среде инертных органических растворителей о прн 20-150 С с последующим выделением целевог продукта в свободном виде нля г.ар&ведением его в соль известными прне> &Ми. OO

° » обычно означает феннл, который эа2 мешен на одну илн две нитрогруппы, предпочтительно на одну BHtpo- циано- нлн аэндогруппу, один или два трифторметила, предпочтительно на один трифторметип, Cn -апхил (Ф («О или 2), алкил которого содержнч

51 3621 1- .4 С, один-два алкила, 1-3 алкокснла, одну-две ацетоксигруппы, одну-две амино-, ацетиламино-, алкиламино- или диалкилами,ногруппы, в которых алкил . ;одержит 1-4 С, хлор, бром или фенил, причем общее число заместителей ие превышает трех, или пиридил, пиримидил, нафтил, хинолил, изохинолил, тенил, пиррил или фурил, который может быть замешен на алкил или алкоксил с 1-4 С, предпочтительно с 1-2 С, нитрогруппу или галоид, предпочтительно хлор или бром, или бензил, стирил, а также цнклоалкил или циклоалкенил с 5-6 C.

Я чаше всего цредставаяет собой н

l разветвленный или разветвленный углеводородный радикал с 1-4 С, неразветвленный или разветвленный насыщенный или ненасышенный или циклический алкоксил с

1-6.С, который может быть замешен на одну гидроксильную группу и/или в цепи прерван одним атомом кислороде, или радикал Π— Х вЂ” У, где X и У - как указано выше.

4 может быть водородом нли неразветвленным или разветвленным С -С

1 4

- алкилом, предпочтительно С -C -алкилом, 2

20

Примером эфиров илиден-f-«åòî«aðÑîновой кислоты могут служить метиловый 30 эфир бензилиденацетоуксусной кислоты, 1 метиловый эфир 2 -нитробензилиденацето, уксусной кислоты, 2 -нитробензилиденаце-! аилацетон, бензилиденацетилацетон,метиловый,; пропаргиловый, аллиловый, ф -метоксиэтило- @

1вый, jt -этоксиэтиловый и изопропиловый эфи"ры 3 -нитробензилиденацетоуксусной кислоты, 3 - и 4 -нитробензилиденацетилацетон, р

-пропоксиэтиловый к н-пропиловый эфиры

4 -нитро-6 -хлорбензилиденацетоуксусной Ю кислоты, метиловый эфир 2 -цианобензилиденацетоуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -цианобензилидеиацетоуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -цианобензилиденпропионнлуксусной кислоты, метиловый эфир 3 -циано- 45 бензилиденацетоуксусной кислоты, 3 -нитро-4 -хлорбензилиденацетилацетон, трет-бутиловый и метиловый эфиры 3-HHTpG-4 -хлорбензилиденацетоуксусной кислоты, метиловый эфир 2 -нитро-4 -метоксибензилиденацетоук- 50 сусной кислоты, этиловый эфир 2 -пиано-4-метилбензилиденацетоуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -азидобензилиденацетоуксусной кислоты, 3 -азидобензилиденацетилацетон, метиловый и изопропиловый эфиры 55

2 -метилмеркаптобензилидена..етоуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -сульфинилметилбензилиденацетоуксусной кислоты, аллиловый эфир 2 -сульфонилметилацетоуксусной кисло ты, этиловый эфир 4-сульфонилметилацето- 60 уксусной кислоты, метиловый н этиловый эфиры (1 -нафтилнден)-ацетоуксусной кис,лоты, этиловый эфир (2 -нафтилиден)-ацето;уксусной кислоты, метиловый эфир (2 -этокси-1 -нафтилиден)-ацетоуксусной кислоты, этиловый эфир (2 -метокси-1 -нафтилиден)-ацетоуксусной кислоты, метилсвый эфир

5 -бром- (1 -нафтилиден)-ацетоуксусной кислоты, этиловый эфир (2 -хинолил)-метилиденацетоуксусной кислоты, метиловый эфир (3 -хинолил)-метилиденацетоуксусной кислоты, этиловый эфир (4 -хинолил)-метилиденацетоуксусной кислоты, этиловый эфир (8 -хинолил)-метилиденацетоуксусной кислоты, метнловый эфир (1 -нзохинолил)-метилиденацетоуксусной кислоты, метиловый эфир (3-изохинолил)-метили денацетоуксусной кислоты, метнловый, этиловий, аллиловый и циклогексиловый эфиры -пиридилметилиденацетоуксусной кислоты, -мето,ксиэтилов., и эфир/ -пиридилметилиденацетоЪ уксусной кислоты, метилогый эфир f -пиридилметнлиденацетоуксусной кислоты, эти;„> вый эфир 6-метил- 4-пиридилметилиаенацетоухсусной кислоты, этиловый эфир 4, 6 -диметокси-(5 -пиримидил)-метилиденацетоуксусной кислоты, этиловый эфир (2 -тенил)-метилнденацетоуксусной кислоты, аллиловый эфир (2 -фурил)-метилиденацетоук сусной кислоты, метиловый эфир (2 -пиррил)-метилиденацетоуксусной кислоты, этиловый эфир 3 -нитробензилиденпропионилуксусной кислоты, метиловый эфир A -пириаилметил(èäåHnðînèàHèëóêñóñíîéêûñnoòû, + -. пиридил,метилиденацетилаиетон, этиловый эфир 2 -, 3 - HJlH 4 -метокСибензилнденацетоуксусной кислоты, 2 -, 3 - или 4 -метоксибензилиденацетилацетон, еллиловый эфир 2 -метоксибензилиденацетоуксусной кислоты, пропаргиловый эфир 2 -метоксибензилиденацетоуксусной кислоты, Ф -метоксиэтнловый эфир

2 -метоксибензилиденацетоуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -изопропоксибензилиденацетоуксусной кислоты, метил овый эфир Э -бутокснбензилиаенацетоуксусной кислоты, аллиловый эфир Э вЂ”, 4 — или 5 -триметоксибензилиденацетоуксусной кислоты, метиловый эфир 2 -метилбензилнденпропионилуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -, 3или 4 -метилбензилиденацетоуксусной кислоты, Я -метоксиэтиловый эфир 2 -метилбензилиденацетоуксусной кислоты, Я -пропоксиэтиловый эфир 2 -метилбензилиаенацетоуксусной кислоты, 2 -метилбензилиаенацетилацетон, этиловый эфир Э . 4 -диметокси-5 -бромбензнлиденацетоуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -, 3 - нли 4 -хлор (бром,фтор)-бензнлиденацетоуксусной кислоты, метиловый эфир 2 -фторбензилиденаца

1 тоуксус ной кислоты, 3 -хлорбензилиаенаце51 3621,В

3" (p/ .-Пириаил)-метиловый эфир-5 мети ,ловый эфир 2,6-аиэтил-4-(2 - трифторме/ тилфенил ) - 1 > 4-дигиаропиридин- 3, 5-дик ар бо новой кислоты

3-)/ -V-МоРфопипо)-поопипоиый эфио,-5-изопрот иловый эфир 2-метил-б«этил-4-(3 -хлорфенил) -1, 4-дигидропиридин-3, 5-дикарбоновой кислоты

3-(p -Пиридил)-метиловый эфир-5-этиловый эфир 2,6-изопропил-4-(3 -нитрофенил)-1,4-дигидроциридин-3,5-дикарбоновой кислоты

3-Ц -HapalIan) ìåòèëoâûé эфир-5-метиловый эфир 1,2,6-триметил)-4-(2, 4 -динитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3, 5-дикарбоновой кислоты

Ди-(p -пиридил)-метицовый эфир 1-метил-2,6-диэтил-4-(2 4 -аитрифторметилфе-! нил)-1 4-дигидропиридин-3, 5-дикарбоновой кислоты ! ЯФ 3-(P -Тиоморфолино)-этиловый эфир-5- тиловый эфир 1,2,6-триэтил-4-(3 -нитро-6 -хлорфенил)-1,4-дигидропиридин-3, 5-аикарбоновой кислоты

) Дв- (ф — У-пирропидино) -этиловый эфир ® -1-иэопропил-2,6-диэтил-4-(3 -фторфенил)-1,4-дигйдропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты о (2 -(* ))ийииип) ииипоиый s>pJ

5-этиловый эфир 1-бутил-2,6-диметил-4й t

;6/й -(3 4 5 -триметоксифенил)-1 4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты

3-(-3f jf --Метилпипераэино)-пропиловый эфир-5-метиловый эфир 2 6-диметил-4-(2-цианофенил) -1,4-дигидропиридин-3, 5ЗФ -дик арбоновой кислоты

3-(4 -flapasum)-метиловый эфир-5-трет-бутиловый эфир 2,6-диэтил-4-(4 -карбэтоксифенил)-1;4-дигидропиридин-3, 5-дик арбоновой кислоты

Ю 3-(Д-Пиридйл)-метиловый эфир-5-этиловый эфир 2,6-диметил-4-(5 нитро-ю(»-пиридил) -1,4-дигидропиридин-3, 5-дикарбоновой кислоты

3-(.,В -У -Морфолино) -этиловый эфир-545 воду со льдом, декантируют, обрабатывают остаток простым эфиром, промывают, сушат, удаляют растворитель, перекристаллизовывают остаток иэ простого эфира и петролеййого эфира и получают желтые кристаллы,, Ю о т. пл. 131 С. Выход 27%.

Аналогично получают:

3-(f Диметиламино) -пропиловый эфир-5-метиловый эфир 2,6-аиметил-4-(2 -нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,,5-дикарбо- ) N новой кислоты. (1

3"(3f,))) -Метилпиперазино)-этиловый эфир-5-бутиловый эфир 2,6-диметил-4-(2 метнлсульфинилфенил)-1,4-дигидропириднн3,5-дикарбоновой кислоты.

) А9-х-q

У

ФВ где Q - воаород или неразветвленных

7 (тилацетон, этиловый эфир 3 -хпорбенэнпи,денпропионилуксусной кислоты, этиловый эфир 3 -иторбенэилиаенацетоуксусной кислоты, аллиловый эфир 2 -хлорбензилиаенацетоуксусной кислоты, метиловый эфир 3"=.

«трифторметилбенэнлиденацетоуксусной кис,лоты, этиловый эфир 2 -карбэтоксибенэилиденацетоуксусной кислоты, метиловый эфир

3 -карбоксиметилбензилиденацетоуксусной кислоты, аллиловый эфир 4 -карбоксиметилбензилиденацетоуксусной кислоты.

Реакцию можно проводить в спиртах, та, ких, как этанол, метанол, изопропанол, lip = стых эфирах, таких, как диоксан, диэтиловый эфир, ледяной уксусной кислоте, диме тилформамиде, диметилсульфоксиае, ацетонитриле или циридине, предпочтительно при температуре, кипения растворителя.

Обычно реагенты берут в молярных кс личествах. а амин или его соль с избытком в 1-2 моль.

Пример 1. 3-(,p/ Цириаил)-метиловый эфир -5«метиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(3 -нитрофенил) -1. 4-дигидропириаин-3,5-аякарбоновой кислоты.

13 г метилового эфира 3 -нитрофенил1 бензилиденэцетоуксусной кислоты (т, пл. о

105 С), 9,7 r (-пиридил)-метилового эфира ацетоуксусной кислоты и 4 г хпор1 гидрата метиламина в 40 мл пиридина нагревают до 90 С в течение 2-3 час, вылио

t . вают в воду, смешивают с простым эфиром, промывают, сушат, осаждают эфирным рас- твором соляной кислоты и получают желтые кристаллы. Выход 767.

Пример 2. 3-(f ф,ф-Метилпиперазино))-н-пропиловый эфир-5-метиловый эфир 1„2„6-триметил-4-(3 -нитрофенил)-1, 4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты °

12,5 г метилового эфира Э-нитрофенилбензилиденацетоуксусной кислоты, 12 r

Ъй (f -й,,/)/-метилпиперазино)-н-пропилового эфира ацетоуксусной кислоты, 4 r хлоргидфата метиламина в 40 мл пиридина нагре вают s течение 5 час до 90 С, выливают в о,!

-этиловый эфир 2,6-диэтил-4-(4 -трифторметилфенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты

Формула изобретения

Способ получения сложных эфиров 1,4-дигидропирндинкарбоновой кислоты общей формулы 1

iQ -СЯ С-Я-р< !

Со-яз

5 или разветвленный насыщенный или ненвсы-, 1шенный алифатический радикач;

1 4

H g — одинаковые или различные, ;водород или неразветвленный или разветвленный алкил;

X - неразветвленный или разветвленный алкилен;

" —.а6 -„P - или -пириднл, ил. ради Б 5 6

В

:кал-)g > g в котором К и Я, -водород или алкил или вместе с атомом азота образуют 5-7 — членное кольцо, которое ,может содержать еше другие гетероатомы, такие, как кислород, сера или КЯ -группа

У «алкилв

Р— арил, который может бъггь замешен

2 на один-три заместителя, выбранные из группиг, содержащей нитро-, циано-, азидогруппу, алкил, алкокси-, ацилокси-, кврбалкокси-, амино-, ациламино-, влкиламино-, дивлкиламиногруппу, 40ю -влкил !JL =0-2), фенил, трифторметил и/или галоид, \ или бензил, стирил, а также цикловлкил или циклоалкенил, или нафтил, хинолил, иэохинолил, пиридил, пиримидил, тенил, фурил илн пиррил, который может быть замешен нв алкил, алкоксил, нитрогруппу илн гвлоид;

$P - нераэветвленный или разветвленный углеводородный радикал, нераэветвленный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный или цикличесчий влкоксил, который ,может быть замешен на одну или две гидроксильные группы и/или в цепи прерван

13621 10

1одним или двумя втомвмя кислорода, l или радикал 0--Х-У. где Х и У имеют ук,эанные выше знвчения, илц их солей, о rin и ч в ю ш и и с я тем, что эфиры вцил,жирной кнслогы обшей формулы 1Г !

)Я вЂ” CO — ГЯ вЂ” C00 -Х -Ъ

3, -,где Я, Х н У имеют указанные выше зна 1 чения, подвергают вэвимодеф вию с вминвмн об;щей формулы 01 ,Н„У -р, — ". 6: ! гд4 Р-как указана выше, или с его солью

N ! и на образовавшиеся енамины обшей формулы Ф

ЦН-.Р (( P - C =. Сн — 600-Х-" где р, / 1, g u У имеют указанные выше

1 значения, действуют производными нлидеча обшей фор1мулы Y

2 3

Р н имеют укаэанные выше знвчення, в среде ннеотных органических раствори @,телей при 20-150 C с последующим выделением целевого продуктв в свободном виде или переведением era в соль известными приемами.

Составитель С. Дашкевич редактор Т. карганова Техреду, Левицкая Корректор Н Золотовс" вя

Явкаэ 286/9 Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

1 1 3035. г. Москва, Ж-35, Рвушсквя нвб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101