Способ получения вос-тоциновой кислоты
Оп ИСАНИНА
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
Союз Советских
Социалистических
Республик (») 514812 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 06.08.74 (21) 2050942/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 25.05.76.Бюллетень № т 9 (45) Дата опубликования описания 09.09.76 (51} М. Кл. С 07 С 103/
Государственный комитет
Совета 1иииистраа СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.964.4.07 (088. 8) (72) Авторы изобретения
С Я 1 " икс-а It Q С Папсу В11, Латвийскии филиал Всесоюзногэ орден» 1оьдэвого 1 .расногэ Зпаь ени научноисследовательского института химических реактивэВ и эсэбэ чистых х31мических 13е:цес-:-, "И РЕ,К " (71) Заявитель (54) CHOCOE ПОЛУЧЕНИЯ ВОС. 1ОБИНОВО. .:; «И(-ЛО-П,.
Изобретение D; носится к способу иолучеяля N -трег-бутоксикарбэтплл-тэциновэй (Вос гоциновой) кислоть, испэльзуемой ь синтезе горь.. она экситэгцлна. применяемого в медицине, DeTBpIII арии и живэтнэвэдстве,.б
СВОО DgHBiI тэцинэВая кислота таккке явля ется биологически активным соединением.
Известен способ по:.1учения Вос-тоцинэ.ВЭИ Ки . iэтаi ОСН ьшаа1Э ниИСИ tIB ЛЛЕМ 1 ЛЬЗэм
I3B HlIP. в KBHPc". ь е Ллсх од tIDI" D сь1рья бе нзи. (э )Q вэ.-о эфира соответствующего гексапептида вос- 5 . эе11зилц1лсте13 нил-С-б ензил-тирози ч.изолейцил глутаминил-аспаоагинил эбен». зилцистеина. Отшепление бензильных зашит ных групп эт гексапептида осуществляется 15 металлическим натр1лем В жидком аммиаке и замьпкание дисульфидного цикла с образа;» ванием Вос тоцинэвой кислоты проводят дийодзтанэм в мета1лоле, Продукт очищают методом гельфильтрации на gepk 20
LH20 и Выделяют путем лиэфилизации.
Выход В эс-тэци НDP Dé KHc RIOT 1 80%.
Однако известный способ характеризует ся низким Выходом целевого продукта, что связано с образованием побочных продуктов 25
В стадии DYI!.åHëåH:.H зашитнтях групп и цик» л11зации при применении металлическогэ натрия В жидком -;ь<ь паке, B также сложHOCTBID HjDЭВедtBH1-,F процесса, CBH3BHHDII C
Осуществлением синтеза в .кидкэм аммиаке с 1:спользэвэгпем металлического натрия при T-Bì- е-"ратуре от -60 дэ О С и длиГельнэй очисткой как целеВОI-э) TBK и Ilpo ь;ежутэч1 IK прэдук1 эв синтеза, Цель изэбрете1п1я — повышение выхода, упрощение технэлэгическ =гэ процесса и расширение сырьевой базы.
Поставленная цель достигается тем, что в известном спэсобе получения вос»
-тоциновой кислоты снятием S защитных групп с соответственно защищенногэ гексапептида вос- 5 бензилцистеинилтирозил-изолейцил-глутачинил-аспараги нил-,3 -бензилцистеина и заклыканиеы дисульфиднэгэ цикла, в качестве S BH1nTHb!x групп используют 5 -бензамидэмет1лльные группы, Отщепление S за»HTHbix групп и замыкание дисульфидного цикла проводят одновременно йодо« л в сре
514812
Подписное цнии и 3
Тираж 5 75
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 де органических растворителей, например метанола, при температуре 1030оС.
По предлагаемому способу для защиты обеих тиольных групп цистеина примекяются S бензамидометильные группы.
В качестве исходного сырья используют вос» «S -Йензамидэметил цистеинил тиро зил-изолейцил-глутами нил-аспарагинил— Я -бензамидометилцистеин. Отщепление р -бензамидометильных групп протекает легко и с высоким выходом ЙодоМ в метаноле, и одновременно с отщеплением про» исходит замыкание дисульфидногэ цикла с образованием вос тоциновсй кислоты.
Обеспечивается значительный положитель-15 ный эффект » выход целевого продукта пэ сравнению с известным увеличивается на
30»35% и достигается упрощение проведения процесса.
Пример 1. К раствору 0,26 I (1,03 ммоль) иода в 109 мл метанола э прикапывают при температуре 10 С в течение 2 час раствор 0,48 г (0,41 ммоль) вэс Я -бензамидометилцистеикил
?5
-тирозил изэлейцил глутаминил-аспарагинил- Я бензамидэметилцистеика в 200 мл метанола, после чего смесь перемешивают еще 3 час. После охлаждения смеси дэ
0 С прибавля|от 1 к. раствор тиосернистоо
ЗО
ro натрия дэ слаоэжелви окраски упаривают в вакууме при температуре
30 С до начала кристаллизации и продукт э эсаждают водой. Осадок фильтруют, промывают водой и дважды перекристаллизэвыва35 ют из смеси метанэла и эфира.
По>тучают 0,23 г (60%) востсциновой кислоты; т. пл. 195198 С.
Ld) 66,7 (с 0,1, этиловый спирт), Щ
СодеР«ание основного вещества 99,7%.
Найдено, %; С 46,82; Н 6,57; ч 12,3 8.
С. Н И О. 8„ 3Н О
Вычислено, %: С 46,97; Н 6,53; 4,3
N 12,52.
Пример 2, К раствору 0,26 г
1,03 ммоль) йода в 100 мл метанола о прикапывают при температуре 30 С в течение 1,5 час раствор 0,48 г (0,4 1 50 ммоль) вэс- $ бекзамидэметилцистеикил-тирозил-изолейцил-глутаминил-аспарагикил$ - >ензамидометилцистеина в 20 мл диметилформамида. Затем раствор перемеэ шивают при 30 С 1,5 час. После обработ ки смеси по примеру 1 получают 0,25 г (65,2%) вос-тоциновой кислоты; т. пл, 196 198 С. (Й) 67 (с 0,1, этиловый спирт), 20 о
Содержание основного вещества 99,9%.
Найденэ, %: С 46,83; Н 6,54;
М 12,40.
35 52 8 12 2 2
Вычислено, %: С 46,97; Н 6,53;
12,52.
Пример 3, К раствору 0,26 r (1,03 ммоль) иода в 100 мл метанэ» о ла прикапывают при температуре 20-24 С в течение 1,5 час раствор 0,48 г (0,41 ммоль) вос- $ -бензимидэметилцистеинил»
-тир эз ил-из о лей ци л-глут ам ини л-ас па р агикил- Я -бензамидэметилцистеина в смеси
10 мл диметилфэрмамида и 40 мл метанола. Затем раствор перемешивают при температуре 20 24 С 2,5 час. После обработки смеси пэ примеру 1, дэлу-лют
0,24 г (63%) вос-тоциновой кислэты; т. лл. 1 96-198эС.
20, э
РЯ) -66,5 (с 0,1, этиловый спирт) .
1>
Содержание оскэвнэгэ вещества 99,5%.
Найдено, %: С 46,85; Н 6,50;.
Й 12,39.
Вычислено, оо . С 46,97; Н 6 53
12,52.
Таким образом, предлагаемый спэсэб эбеспечивает высокий выход (60-65%) и чистоту целевогэ продукта.
Формула изобретения
Способ получения вэс-тэциновэй кислоты снятием .> за ш>ткых групп с сээтеетcтвeкнэ зашишеккэгэ Гексапептида вос- Я -бекзилцистеинил-тирэзил-изэлейцкл-глутам инил-аспараги нил- Я -бекзилцистеина и замыканием дисульфиднэгэ цикла с пэследуюшим выделением целево гэ продукта известным спэсэбом, э т л ич а к> шийся тем, чтэ, с целью повышения выхода целевэгD продукта, упрощения технологического процесса и расширения сырьевой базы, в качестве H за шитных групп используют э -бензамидометильные группы, этщеплекие Я за щитных групп и замыкание дисульфидного цикла проводят эдковременнэ йодом в э среде метанола при температуре 10-30 С.
