Способ получения сложных эфиров 1,4- дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей
Союз Советских
Сациалмстическкх
Республик (») 5!5452 (б)) Дополнительный к цатепту(22) Заявлено 13.06.74 (21) 1911372/2032538/23-4 (23) Приоритет 16,04.73 (32) !8.04,72 (51) М. Кл. С 07 D 211/82
Государственный комнтет
Совета Мнннстров СССР оо делам нзеоретеннй н открытнй (З 1) Р 22 18644.3
{ЗЗ) ФРГ (43) Опубликовано 25.05.76. Бюллетень № !9 (45) Дата опубликования описания 24.07.71 (53) УДК 547.822.07 (088.8) (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Фридрих Боссерт, Xoper MeAep и Вульф Фатер (ФРГ) Иностранная фирма
"Байер АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 1.4 — ДИГИЦРОПИРИДИНКАРБОНОВОИ
КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ г
3 ОС СОΠ— Х-Y
- 1ф 1!
l0 н
R 00С В 00С
Изобретение относится к получению новых производных 1,4 - дигидропиридинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения сложных эфиров 1,4дигидропиридинкарбоновой; кислоты общей формулы где R — водород или алкил с 1-3 атомами С;
Я1.— алкил с 1-4 атомами С;
R — водород, > апоид, низший алкил, низшая 2О алкокси нитро-, аципамино-алкиламиноили аминогруппа, взаимодействием бенэапьдегида, который может быть замешен оста ком эфира жирной кислоты, с аммиаком. 25
Оцнако отсутствуют сведения о получении сложных эфиров 1,4 - дигидропиридинкарбоновой кислоты общей формулы где R означает водород или неразветвленный или разветвленный, насыщенный алифатическии радикал, R) и Н4, которые могут быть одинаковыми или различными, означают водороц или неразветвленный или разветвленный алкилькый радикал, Х - неразветвленный или разветвленный алкипеновый радикал, У - а, 11,- или у - пиридильный радикал, или радикал Ч, где R u R означают водород или
I ll алкильный радикал, или вместе с атомом азота образуют 5-7 - членное кольцо, которое может содержать еще другие гетсроатомы,.такие как кислород, ссра впи М11- или N - злкипьная группа, 515452 йз — арильный радикал, который может быть замещек одним — тремя заместителями из группы нитро, циан, азидо, алкил, алкокси, ацилокси, карбалкокси, амико, ациламино, алкиламино, диалкиламино, $0п - алкил (О О- 2), фенил, трифторметил и/или галоген, или бензильный, стирильный, а также лоалкильный или циклоалкенильный радикал, нафтильньй, хинолильный, изохинолильньтй, пиридильный, пиримидильный, тенильный, фуриль-! ный или пиррильный, радикал, который может,0 быть замещен алкилом, алкокси, нитро или галогеНОМ;
R — неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный или циклический алкоксирадикал, который может быть замешен одной или двумя гидроксильными группами и/или в цепи прерван одним или двумя атомами кислорода, или радикал О - Х - У, где X и У имеют указанные для Х и У значения, :0 обладающих высокой биологической активностью, 1,4 - Дигидропиридины формулы T получают, если P - дикарбонильные соединения формулы
R4 СО СН2 СО Вз 11 р5 где Вз и R4 имеют указанные значения, и енамины формулы
NH-R
Ч -С = СН-СОО-Х - Y
П1
30 где R, RI,,,Хи У имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидами фОРМУлы Вз — СНО !V где R> имеет указанные значения, 35 в среде инертных органических растворителей при 20 ISO C, R3 — предпочтительно неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал с чись лом атомов углерода до 4, неразветв,енный 40 илп разветвленный, насьпцснный или ненасыщенный или циклический алкоксиоадикал с числом атомов углерода до б, который может быть замешен одной гидрок сильной группой и/или в цепи прерван Одним атомом кислОро- 45 да, или радикал О-Х вЂ” У, где Х и У имеют указанные для Х и У значения.
В„. предпочтительно водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4, в особе нности алкильный радикал с 1-2 атомами углерода.
Можно еще привести следующие P - дикарбонильные соединения (в качестве примеров): этиловый эфир формилуксусной кислоты, метиловый, 55 этиловый, пропиловый, изопропиловый, бупгловый, а - или P - метоксиэтиловый, а - или Pпропоксиэтиловый а-или P - оксиэтиловый, альп»ловый и пропаргиловый эфиры ацетоуксусной кислоты, этиловый эфир пропионилуксусной кислоты, b0 метиловый эфир бутирилуксусной кислоты, этиловый эфир изобутирилуксусной кислоты, ф>рфурилиловый эфир ацетоуксусной кислоты, тетрагидрофурфуриловый эфир ацетоновой кислоты, пентадион - (2,4), гептадион - (3,5), нонадион - (4,6), 2,6 - димеп л - гептадион - (3,5). В формуле jfl R предпочтительно означает водород или неразветвленнь|й или разветвленный алкильный или алкенильный радикал с числом атомов углерода до 4, в особенности алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 3, R, предпочтительно означает водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4, в особенности алкильный радикал с 1-2 атомами углерода, Х вЂ” предпочтительно неразветвленный или разветвленный алкиленовый радикал с числом атомов углерода от 1 до 4; У - предпочтительно а-, P- или у - пиридиловый радикал или радикал и „, где R и R1 — водород или неразветвлейный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4 или вместе с атомом азота образуют 5-, 6- или 7членное кольцо, которое может содержать еше другой гетероатом, такой как О, S, или NH - или или и - алкильную группу (1-4 атома углерода) .
В качестве примеров для замешенных эфиров энаминокарбоновой кислоты можно назвать P - N-морфолин - этиловый эфир P - аминокротоновой кислоты, у - пиридил - метиловый эфир P - аминокротоновой кислоты, а- пиридил - метиловый эфир
М - метиламинокротоновой кислоты, Й, N метилпиперазин - изопропиловый эфир P - Я этиламинокротоновой кислоты, N - тиоморфолин-пропиловый эфир P - аллиламинокротоновой кислоты.
Альдегиды; бензальдегид. 2-, 3- или 4 - метоксибензальдегид, 2 - изопропоксибензальдегид., 3 - бутоксибензальдегид, 3,4 - диоксиметиленбензальдегиц, 3,4,5 - триметоксибензальдегид, 2-, 3или 4 - хлор (бром) фторб(нзальдеп д. 2,4 - или 2,6дихлорбензальдеп д, 2,4 - диметилбензальдегид. о
3,5 - диизопропил - 4-метоксибензальдегид, 2-, 3или 4-питробензальдегид, 2,4- или 2,6 - динитробензальцегид, 2 - нитро - 6 - бромбензальдегид, 2-IIHTpo- 3- метокси - 6- хлорбензальдегид, 2- нитро
- 4- хлорбензальдегид. 2 - нитро - 4 - метоксибензальлегид, ?-, 3- или 4- трифтормегплбензальдегыд, 2-, 3- или 4 - диметнламинобензальдегид,4-дибу-; иламинобензальдегид, 4 - ацетаминобензальдеп д, 2-, 3- или 4- цианбензальдегид, 2 - нутро - 4-цианбенэальдсгид, 3 - хлор - 4- шган - бензальдегид, 2-, 3- или 4 - метилмеркаптобензальдегид, 2 . метилмеркапто-5 - ипробензальдегид, 2 - бутилмеркантобензальдегид, 2-, 3- или 4 - метилсульфинилбензальдегид, 2-, 3- или 4 - метилмульфонилбензальдегид,, этиловый эфир бензальдсглд - " - карбоновой кислоты, изопропиловый эфир бензальдегид - 3 - кзрбоновой кислоэы, бутпловый эфир бензальдегид - 4 - карбоновой кислоты, этиловый эфир 3 - HHlpобеH3,льлегид - 4515452
-карбоновой кислоты, альдегид корицы, апьдегид оксикорицы, формилциклогекан, 2 - формилцик. логексен - 3, 1 - формилциклогексин - 1, 3, -формилциклопентен - 3, а-, Р- или у- пиридинальдегид, 6 - метилпиридин - 2 - альдегид, фуран - 2-.альдегид, тиофен - 2 - альдегид, пиррол - 2-альдегид, 2-, 3- или 4 - азидобензальдегид, пиримидин - 4- альдегид,5- нитро- 6 метил- пиридин - 2-альдегид, 1- или 2 - нафтальдегид, 5 - бром - 1-нафтальдегид, хинолин - 2 - альдегид, 7 - метокси-хинолин - 4 альдегид. изохинолин - 1 - альдегип, В качестве разбавителей могут быть применены вода и все инертные органические растворители, иэ которых предпочтительно применяют спирты, такие как этанол, метанол, изопропанол, простые эфиры, такие KRK диоксан, дизтиловьй эфир, или ледяную уксусную кислоту, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин.
Обычно работают при 20 - 150 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Д
Реакцию можно проводить под нормальным повышенным давлением. Обычно работают под нормальным давлением, При проведении предлагаемого способа реагенФ гь» применяют приблизительно в глолярных количествах. Амин или его соль целесообразно применяют с избытком 1- 2 молей, Пример . Раствор из 7,5 г 2 - гп»тробе»»зальдегида, 7,2 г изопропилового эфира ацетоуксусной кислоты и 9,6 г (а- пиридил) - метилового эфира Р- ам»»нокротоновой» кислоты в 120 мл этанола нагревают в течение 12 час и получают 3 - (п-пиридил) - метиловый эфир 5 - изопропилового
J .-.фира 2,6 - диметил - 4 - (2 - нитрофенил) - 1,,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты с ,т.пл. 175 С. Выход 62% от теоретического.
Аналогично могут быть получены следующие соединения:
3 - (7 - диметиламино) - пропиловый эфир - 5-метиловый эфир 2,6 - диметил - 4 - (2 - H»»грофенил) - 1,4 - дпгидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты;
3 - (N,N - метилпиперазин) - этиловый эф»р - 5-, бутиловый эфир 2 6 - диметил - 4 - (2 - 4
- метилсУльфинилфенил) 4 диг»»дропиридин
-3,5 - дикарбоновой кислоты, 3 - (n - пирилил)-метиловый эфир - 5 - метиловый эфир 2,6 - диэтпл- 4 - (2 - трифторметилфенил) - 1,4- пигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кисло ы; 50
3 - (у - N - морфолин) - пропиловый эфир - -изопропиловый эфир 2 - метил - 6 - этил - - (3 -хлорфенил) - 1,4 - дигидропир»»»п»н - 3,5 - 1»икарбоновой кислоты;
3 - (p - пиридил) - метиловыи эфир-5 - 55
-этиловый эфир 2,6 - иэопропил - 4 - (3 - kBITp0$0нил) - 1,4 - д»»»идропир»»дин - 3,5 - дикарбоновой кислоты;
3 - »э - пиридил) - метиловый эфир - 5 ме»иловый эфир 1,2,6 - »римсти:t - 4 - (2,4 - „:в
-инитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин - 3,5
-дикарбонов ой кислоты; ди - (p ° пиридил) - метиловый эфир 1 - метил-2,6 - диэтил - 4 - (2,4 - дитрифторметилфенил)— 1,4 - дип»дроп»»р»»д»»1» - 3,5 - дикарбонсвой кислоты;
3 - (P - тиоформолин) - этиловьй эфир - 5-эт»»повьй эфир 1,2.6 - трнэтил - 4- (3 - нитро - 6/-хлорфенил) - 1,4 - д»»гидропиридин- 3,5. дикарбоиовой кислоты; ди - (p - N - пирролпдин) - этиловый эфир 1-изопропил - 2,6 - диэтил - 4- (3 - фторфенил) - 1,4- дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты;
3 - (2 - (а - пирииил) - этиловьй эфир) - 5-этиловый эфир 1 - бу — »ил - 2,6 - диметил - 4-(3,4 5 - триметокс »фе". . ) - 1.,4 - дигидропирпдин- 3,5 - пикарбоновой кислоты;
3 - (.у - N,N - метилпипераэин) - пропиловый эфир - 5 - мет»»3»овый эфир 2,6 - диметил - 4 - (2 -щ»анофенил) - 1,4 - пи»з:дропиридин - 3,5 - д»»карбоновой кислоты;
3 - (й- ш»ридил) - метиловьй эфир - 1,5 - (трст- бутиловый эфир 2.6 - Л»»э»3»л - 4 - (44 - карбзтоксифенил) - 1,4 - дигидроп»»р»»лин - 3,5 - л»»карбоНОВОЙ КИСЛОTbi;
3 - (й - !!Hp»» »л» - х»еттп»овы»1 эфир - 5
-этиловый эфир 2,6 - В,»етз»л - 4 - (5 - нитро - о. .
-пиридил) - 1,4 д»»гид1101Hnk»;g»H - 3.5 - 1»икарбо»»0Вай КИСЛОтм:
3 .- (!3 - и - морфолин) - эп»ловьй эфир - 5-aT .»!!oak!! эфир 2,6 - д»»эт»»л - 4 - (4 - трифторметилфенил) - 1.,4 - гп»гидропир»»д»»1» - 3.5 - дикар0oHoaoI» кислоты.
Формула . ç 0 6 ð c T c II I» ÿ
Способ пог, »е»»ия сложных э»лироь 1,4 - дигидРО»11»Р1»д»»нкаР00110»301» KI»cHOTbi 00»»leÉ фОРь» Ibl
H- И
Е-,ОС,(. 0O-Х-Y
f и I" Г1
Х-. где R — водород иг»и 1»ераэветвленньп1 или разветвле iibiH, иас»»шеи .Ый HJ 11 HCHBCbl!T»QHHblH. . ифэ,ческий ра,,»»кал;
F 1 11 R4, кОтооые мОI у г Онть Одинаковыми или
1 èçëè÷íüIìII, 0 !:ача10т ВОДОРОД или неРазветв1»ен«ы и и»»H р а э в е т в л е н:-1 ь »й» аэ» к»» л ь»1 ы й;. 11 IH K a: I;
Х - нераэветвлеи ныл» и.11» разве твле»»ный алкиленовый радикал;
У - а-,, HiHI y - ппридильньп» радикал, или и радикал 4 : ;. где R u R Означа10т водород или алкильньп»
I 1 I радикал, H и вм" сте C »том051 330»;i 001х»э1 101 5-7-ч.»ениОе Y« Ilböo, IIÎToROc МОжет "Одержа Гь ен»е др) 1 ие гетероатомы, та»-.ие, как кисл010Л, сера или NH- или
М вЂ” алкильная групп.;;
515452
ИН- R
3 ч -с = сн-с00-х- /
Составитель С. Дашкевич
Редактор Н. Джарагепи Техред Н. АндРейчУк Корректор И. Гокснч
Тираж 576 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Costa Министров СССР по делам изобретений н открьпий
113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5
Заказ 920/67
Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4
R> — арильный радикал, который может быть замещен одним - тремя заместителями из группы нитро; циан, азидо, алкил, алкокси, ацилокси, карбалкокси, амино, ациламино, алкиламино, диалкиламино, $0 - алкил (n-0-2), фенин, трифторметил и/или галоген, или бензильный, стирильньй, а также циклоалкильный или циклоалкенильный радикал, или нафтнльный, хинолильный, иэохинолильный, пиридильный, пирамидильный, тенильный, фурильный или пиррильный радикал, который может быть замещен алкилом, алкокси, митро или галогеном;
R3 — неразветвленнь и или разветвленный углеводородный радикал, неразветвленный или разветвленный, насьпценный или ненасыщенный или циклический алкоксирадикал, который может быть замещен 1 или 2 гидроксильными группами и/или в", цепи прерван одним или двумя атомами кислорода,: или радикал 0 - Х ° g, где Х и (имеют указанные значения, 8 или их солей, отличающийся тем, чтоP-1
-дикарбонильные соединения формулы
Я,-СО-С11, -СО- R, и где Яз и R4 имеют указанные значения; и енамины формулы где Я Я, Хи g имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидами формулы
Я, СНО де R имеет указанные значения, в среде инертных органических растворителей при 20 150 g с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль известными приемами.
