Способ получения сложных эфиров 1,4- дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей

 

«т

-тт 51635l

1 ъ, ЙЗОБРЕТЕИИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 13.06.74 (21) 1911372/2032539/

23-4 (51) М. Кл.- "C07D 211/82 (23) Приоритет 16.04.73 (32) 18.04.72 (31) P 22 18644.3 (33) ФPГ

Оп .бликовано 30.05.76. Бюллетень № 20

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.822.07 (088.8) Дата опубликования описания 03.05.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Фридрих Боссерт, Хорст Мейер и Вульф Фатер (ФРГ) Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

1,4-ДИГИДРОПИРИДИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЪ|

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

R OC COO-Х-Y! !

В Х R

10 где R означает водород нли неразветвленный, илп разветвленный, насыщенный пли ненасыщенный алпфатпческий радикал;

C00R

В00

Н где R — водород или алкил с 1 — 3 С;

R — алкил с 1 — 4 С;

R" — водород, галоид, низший алкил, низ- 20 шая алкокси-, нитро-, ациламино-, алкиламино- или аминогруппа, взаимодействием бензальдегида, который может быть замещен остатком эфира жирной кислоты, с аммиаком. 2д

Однако отсутствуют сведения о получении сложных эфиров 1,4-дигидропирпдинкарбоновой кислоты общей формулы 1 радикал

Изобретение относится к области получения новых производных 1,4-дигидропиридпнов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Из патентной литературы известен способ получения сложных эфиров 1,4-дигидропирпдинкарбоновой кислоты общей формулы А

R и R4, которые могут быть одинаковыми плп разлпчнымп, означают водород или неразветвленный, пли разветвленный алкильный радикал;

X — неразветвленный нли разветвленный алкиленовый радикал;

Y — cz-, f3- нлп у- пиридпльный радикал, пли где R и R" означают водород или алкильный радикал, плп вместе с атомом азота образуют

5 — 7-членное кольцо, которое может содержать

516351

R Н

R еIце другие гетероатомы, танис Ka I Kl!c!Io17o;I, сера или НХ-, или Х-алкильная группа;

R - — арильный радикал, который может быть замещен одним — тремя заместителями из группы нитро, циан, азидо, алкил, алкоксп, ацилокси, карбалкокси, амино, ациламино, алкиламино, диалкиламино, S0„— алкпл (n=

=0 — 2), фенил, трифтормеп1л и/илп галоген, или бензильный, стирильный, а также циклоалки.7ь!!ый 1!ли циклоа.7KEHHльный радиl.а. 1, ил и н а ф т11л 1>и ы Й, х и н О л и л ьн ы й, H 3 o:(H l!0.7 Hл ьный, пиридильный, пири.,!идильный, тснильный, фурильный или пиррильный радикал, который может быть замещен алкилом, алкокси, нитро или галогеном;

Rз — неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, неразветвленный или разветвленный, насыщенный или иена ыщенный, или циклический алкоксирадпкал, который может быть замещен одной илп двумя п1дрокспльнымп группами и, или в цепи прерван одним или двумя атомами кислорода, или радикал 0 — Х вЂ” Y, где Х и 1" имеют указанные выше для Х и Y значения, обладающих высокой биологической активность««

Согласно изобретению 1,4-дпгидропиридины формулы 1 получают, если пропзводныс 1,4-дпгидронирпдина оощей формулы II где R, R, R -, R и R" имеют указанные выше значения и

2 означает водород или катион щсло ного или щелочноземельного металла подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы III НаI — Х вЂ” Y, III где Х и Y имеют указанные выше значения, а

На1 означает хлор или ором, в виде свободHbIX KIICc7OT (Z — Н) и 7H B BHQe H1PлОчНь1х 1 IH земельнощелочных металлов их солей (Z— катион металла) в среде инертных органических растворителей при температурах от 20 до 150 С.

Применяемые, согласно изооретению, монокарбоновые кислоты 1,4-дигидропирпдина форм ул ы 11, где

R предпочтительно означает водород или неразветвленный, или разветвленный алкпльный, или алкенильный радикал с числом атомов углерода до 4, в особенности алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 3.

lR предпочтительно означает водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до

4, в особенности алкильный радикал с 1 2 атомами углерода;

R предпочтительно означает фенильный радикал, который замещен одной или двумя ни5

20 уг

3!)

-1О

-15

4 трогруппами, в особенности одной нитрогруппой, циангруппой или азидогруппой, одной или двумя трифторметильными группами, в особенности одной трифторметильной группой, S0„— алкильной группой, где и=-0 или 2, и алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода — 2 алкильными группами, 1 — 3 аллоксигруппами, 1 — 2 ацетоксигруппами, 1 — 2 аминогруппами, 1 — 2 ацетиламиногруппами, 1 в 2 алкил- или диалкиламиногруппами, причем каждая группа имеет от 1 до 4 С-атомов, в особенности 1 — 2С-атома в случае алкильных и алкоксигрупп, или хлором или бромом или фенилом, при!ем общее число заместителей состав.1яет не более 3; или ппрпдильный, пиримидильный, нафтильный, хиполильный, изохинолильный, тенильный, пиррпльный или фурильный радикал, который может быть замешен алкильной или алкоксигруппой, с числом атомов углерода от

l до 4, в особенности с 1 — 2 С-атомов, или нитрогруппой, или галогеном, в особенности хлором или бромом;

II;lI1 бензильный, стирильный, а также циклоалкильный или циклоалкенильный радикал с

5 — -6 атомами углерода;

1(— предпочтительно неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал с числом атомов углерода до 4, неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщен;1ый или циклический алкоксирадикал с числом атомов углерода до 6, который может быть замещен одной Ндроксильной группой и/илп в цепи прерван одним аToмом кислоро,!а, H.7» радикал 0 — Х вЂ” Y, где Х и Y имеют указанные для Х и Y значения, а

R — предпочтительно водород или неразветвле1шый или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4, в осоOeã1НОСтИ а!КИ:IЬНЫй радИКаЛ С 1 — 2 атОМаМИ углерода; Z означает водород или катион щелочного или земельнощелочного металла еще неизвестны; могут быть получены гидролизом диэфиров 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в щелочной среде.

B качестве примеров можно назвать

Монокарбоновые кислоты 1,4-дигидропиридина: этиловый эфир 2,б-димет:1л-4- (2 -нитрофенил) -1,4-дип1дропиридин-З-карбоновая кислота

5-карбоновой кислоты, метиловый эфир 2,6-диметил-4- (3 -трифтормети.7фенил) -1,4 - дигидропиридин-3 - карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты; изопропиловый эфир 2,б-диметил-4- (3 -хлорфенил) -1,4-дигидропиридин-З-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты; метиловый эфир 1,2,б-триметил-4- (2 -нитрофенил) -1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота 5-карбоновой KHс IDTbl; фурфуриловьш эфир 1,2,6-триметил-4- (3 -нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин - 3-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты; пропаргиловый эфир 1,2,6-триметил-4- (2 516351

5 хлорфенил) - 1,4-дигпдропиридин-З-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 1-метил-2,б-диэтил-4- (2 -трифторметилфенил) -1,4 - дигидропиридин - 3-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты; метиловый эфир 1,2,6-триметил-4- (1-нафтил) -1,4-дигидропиридин-З-карбоновая кислота

5-карбоновой кислоты; бутиловый эфир 1,2,6-триэтил-4- (4 -метилмеркаптофенил) -1,4 — дигидропиридин-3-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты; метиловый эфир 1,2,6-триметил-4- (а-пиридил) -1,4-дигидропиридин-З-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 1,2,б-триметил-4- (4 -хинолил) -1,4-дигидропиридин-З-карбоновая кислота

5-карбоновой кислоты.

В качестве разбавителей могут быть применены вода и все инертные органические растворители, из которых предпочтительно применяют спирты, такие как этанол, метанол, изопропанол, простые эфиры, такие как диоксан, диэтиловый эфир, илп ледяную уксусную кислоту, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин.

Реакцию можно проводить при температурах, лежащих в широких пределах. Обычно работают при температурах приблизительно от

20 до 150 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Реакцию можно проводить как под норма IbHым, так и под повышенным давлением. Обычно работают под нормальным давлением.

При проведении предлагаемого способа реагенты применяют приблизительно в молярных количествах. Лмин или его соль целесообразно применяют с избытком 1 — 2 моль.

Пример 1. 3- (P-Диэтиламин) -этиловый эфир 5-метиловый эфир 1,2,6-триметил-4- (3 нитрофенил) -1,4 - дигидропиридин — 3,5-дикарбоновой кислоты.

11 г метилового эфира 1,2,6-триметил-4- (3 нитрофенил) - 1,4-дигидропиридин-3 - карбоновая кислота "-карбоновой кислоты (т. пл.

166 С) и 7 смз диэтил-(2-хлорэтил) -амина в

200 см изопропилового спирта нагревают в течение ночи, отсасывают и продукт реакции получают в качестве хлоргидрата в виде кристаллов; т. пл. 178 — 180 С (светло-бежевото цвета). Выход 65%.

П р и мер 2. 3-(у-Диметиламино)-пропиловый эфир 5-этиловый эфир 1,2,6-триметил-4(3 -нитрофенил) - 1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты.

18 г этилового эфира 1,2,6-трпметил-4-(3 нитрофенил) -1,4 - дигидропиридин - 3-карбоновой кислоты (т. пл. 167 С) в 180 см этанола нагревают до кипения. В этот раствор сначала подают раствор 1,15 г натрия в 50 см этанола и затем 7,5 г у-диметиламинопропилхлорида (при помощи капельной воронки), после чего раствор поддерживают кипящим в течение нескольких часов. После упаривания поглощают в простом эфире, после чего простой эфир упаривают и полученный желтый продукт реакции б (выход 95%) перекрпсталлпзовывают пз лигроина. Получают белые кристаллы; т. пл.

103 С.

Лналогпчно получают следующие соединения:

3- (у-диметиламино) -проппловый эфир 5-метиловый эфир 2,6-дпметпл-4- (2 -нитрофенил)1,4-дпгидроппридпн-3,5-дикарбоновой кислоты;

3- (NI,Õ -метилпиперазпн) -этиловый эфир 5бутиловый эфир 2,6-диметил-4- (2 -метилсульфинилфенил)-1,4 - дигидропиридпн-3,5 - дпкарбоновой кислоты;

3- (o:-пирпдил) -метиловый эфир 5-метиловый эфир 2,6-диэтил-4- (2 -трифторметилфенпл) -1,4дитидропирпдпн-3,5-дикарбоновой кислоты;

3- (у-N-морфолпн) -пропиловый эфир-5-изопропиловый эфир 2-метил-б-этпл-4- (3 -хлорфенпл) -1,4-дпгпдропирпдин-3,5-карбоновой кислоты;

3- ($-пиридил) -метпловый эфир 5-этиловый эфир 2,6-пзопропил-4- (3 -нптрофенпл) -1,4-днгидропнридин-3,5-дикарооновой кислоты;

3- (у-пиридил) -метиловый эфир 5-метиловый эфир 1,2,6-триметпл-4- (2,4 -динитрофенил) -1,4дпгпдропирпдпн-3,5-дикарбоновой кислоты; ди- (р-пиридил) -метиловый эфир 1-метил-2,6диэтпл-4- (2,4 -дитрпфторметплфеннл) — 1,4-дигидроп ир иди н-3,5-дп кар боновой кислоты;

3- (P-тиоморфолин) -этиловый эфир 5-этплоЗ0 вый эфир 1,2,6-триэтил-4- (3 -нитро-б -хлорфеппл1-1,4 - дпгндропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты; дп-(p-N-пирролидин)-этиловый эфир 1-изопропил-2,6-диэтил-4-(3 - фторфенпл) - 1,4-дпЗ гидропнрпдин-3,5-днкарбоновой кислоты;

3-(2 -(а-пиридпл)-этиловый эфир)-5-этиловый эфир 1-бутил-2,6-днметил-4- (3,4,5 -триметоксифенил)-1,4 - дигидропирпдпн - 3,5- дикарбоновой кислоты;

40 3- (у-N,N -метилпиперазин) -пропиловый эфир

5-метиловый эфир 2,6-диметил-4- (2 -цианофенпл)-1,4 - дигидроппрпдин-3,5 - дикарбоновой кислоты;

3- (а-пиридил) метиловый эфир 1,5-трет.-бу45 тиловый эфир 2,6-диэтил-4- (4 -карбэтоксифенпл)-1,4 - дигидропирпдин - 3,5 - дпкарбоновой кислоты;

3- (а-пиридпл) -метиловый эфир 5-этиловый эфир 2,6-диметил-4- (5 -нитро-а-пиридил) -1,4 0 дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты;

3- (P-N-морфолпн) -этиловый эфир 5-этиловый эфир 2,6-дпэтил-4- (4 -трифторметилфенил)-1,4 — дпгпдропирпдпн — 3,5-дикарбоновой кислоты.

Формула изобретения

Способ получения сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты общей формулы 1

516351! дикал

Р в"

R Н

К О COOZ

Составитель С. Дашкевич

Тек ред А. Камыш ни кова

Редактор Л. Герасимова

Корректор О. Тюрина

Заказ 768/1 Изд. № 342 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, ?К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 тде R означает водород или неразветвлснный, или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал;

R и R4, которые могут быть одинаковыми или различнымп, означают водород или перазBåòâëåHный илп разветвленный алкпльный радикал;

Х вЂ” неразветвленный или разветвленный алкиленовый радикал;

Y — сс-, P- илп з?-пиридильный радикал; или рагде R и R" означают водород или алкпльный радикал, пли вместе с атомом азота образуют 5 — 7-членное кольцо, которое italo?KeT содержать еще другие гетероатомы, такие как кислород, сера или МН- или Х-алк tëüíàÿ группа;

К вЂ” арильный радикал, который может быть замещен одним — тремя заместителями из группы нитро, циан, азидо, алкпл, алкокси, ацилокси, карбалкоксп, амино, ациламино, алкиламино, диалкиламино, $0 — алкил (и=

=0 — 2), фенил, трифторметил и(или) галоген, или бензильный, стирильный, а также циклоалкильный или циклоалкенильный радикал, или нафтпльный, хинолильный, пзохинолпльный, пиридильный, пиримидильный, тенильный, фурильный или ппррпльный радикал, который мо?кет быть замещен алкилом, алкокси, нитро или галогеном; а

К вЂ” неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный илп циклический алкоксирадикал, который может быть замещен 1 или 2 гидроксильными группамп и/илп в цепи прерван одним илп двумя атомами кислорода, или радикал Π— Х вЂ” Y, где Х и Г имеют указанные выше для Х и Y значения, илп их солей, отличающийся тем, что

10 производные 1,4-дигидропиридпна общей формулы II

20 где R, R, К2, R3 и R4 имеют указанные выше значения и Z означает водород или катион щелочного или щелочноземельного металла подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы

Hal — Х вЂ” Y, III где Х и Y имеют указанные выше значения, а

Наl означает хлор или бром, в виде свободных кислот (Z — Н) или в виде щелочных или зе30 мельнощелочных металлов их солей (Z — кат IOH металла) в среде инертных органических растворителей при температуре от 20 до 150 С, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль

35 известными приемами.