Способ получения сложных эфиров 1,4- дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей

 

ОП ИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

00 516352

Союз Саветскик

Социалистических, Республик. (61) Дополнительный и патенту (51) М. Кл."-С 07D 211/82 (22) Заявлено 13.06.74 (21) 1911372/2032541/

/23-4 (23) Приоритет 16.04.73 (32) 18.04.72 (31) P 2218644.3 (33) ФРГ

Опубликовано 30,05.76, Бюллетень № 20

Государственный комитет

Совета Министров СССР па делам изобретений и открытий (53) УДК 547.822.07 (088.8) Дата опубликования описания 20.12.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Фридрих Боссерт, Хорст Мейер и Вульф Фатер (ФРГ) Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

1,4-ДИГИДРОПИРИДИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к области получения новых производных 1,4-дигидропиридинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения сложных эфи- 5 ров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты общей формулы А

) зО,Р— y,— — q

1 р4 N Р 1!

R R

Х

R ) в"-О) 10 .н

ВООС вЂ”, COORi где R — водород или алкил с 1 — 3 С;

R — алкил с 1 — 4 С;

R" — водород, галоид, низший алкил, низцая алкокси-, нитро-, ациламино-, алкиламино- или аминогруппа, взаимодействием бензальдсгида, который может быть замещен остатком эфира жирной кислоты с аммиаком.

Однако отсутствуют сведения о получении сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбонорой кислоты общей формулы 1 где R означает водород или неразветвленный или разветвленный, насыщенный илп ненасыщенный алифатический радикал;

R и R", которые могут быть одинаковыми

15 или различными, означают водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал;

Х вЂ” неразветвленный пл:i разветвленный алкиленовый радиал, 20 Y — у-, а- или р-ппрндильный радикал, или ,R радикал И, Rf где К и Г означают водород илп алкиль25 ный радикал, или вместе с атомом азота образуют 5 — -7-членное кольцо, которое может содержать еще другие гетероатомы, такис как

516352

15

25

H2N — R, NH — R

Р4 - = С-Н вЂ” СΠ— Rç

IV кислород, сера или NH- или N-алкильная группа;

R — арильный радикал, который может быть замещен одним — тремя заместителями из группы нитро, циан, азидо, алкил, алкокси, ацилокси, карбалкокси, амино, ациламино, алкиламино, диалкиламино, $0 — алкил (n=

=0 — 2), фенил, трифтормепил и/или галоген; или бензильный, стирильный, а также циклоалкильный или циклоалкенильный радикал; или нафтильный, хинолильный, изохинолильный, пиридильный, пиримидильный, тиенильный, фурильный или пиррильный радикал, который может быть замещен алкилом, алкокси, нитро или галогеном;

R — неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный или циклический алкоксирадикал, который может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами и/или в цепи прерван одним или двумя атомами кислорода; или обладающих высокой биологической активностью.

Согласно предлагаемому изобретению 1,4дигидропиридины формулы 1 получают, если

Р-дикарбонильные соединения формулы II

R4 — СΠ— СН вЂ” СΠ— R 11 где R u R имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с аминами формулы 111 или их солями, где R имеет указанное выше значение, и на образовавшиеся при этом енамины фор мулы IV где R, R и R4 имеют указанные выше значения, действуют производными илидена формулы V

R — СН= С вЂ” СΠ— R V !

СОΠ— Х вЂ” Y где R, R, Х и Y имеют указанные выше значения, в среде инертных органических растворителей при температурах 20 †1 С.

В формуле II

R — предпочтительно неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал с числом атомов углерода до 4, неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный или циклический алкоксирадикал с числом атомов углерода до 6, который может быть замещен одной гидроксильной группой и/или в цепи п рерва н одним атомом кислорода, 30

4 или радикал Π— Х вЂ” Y, где Х и Y имеют указанные для Х и Y значения;

R4 — предпочтительно водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4, в особенности алкильный радикал с 1 — 2 атомами углерода.

Как примеры могут быть названы: р-дикарбонильные соединения, этиловый эфир формилуксусной кислоты, метил овый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир ацетуксусной кислоты, пропиловый эфир ацетуксусной кислоты, изопропиловый эфир ацетуксусной кислоты, бутиловый эфир ацетуксусной кислоты, а- или р-метоксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, а- или р-пропоксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, а- или Роксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, аллиловый эфир ацетуксусной кислоты, пропаргиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир пропионилуксусной кислоты, метиловый эфир бутирилуксусной кислоты, этиловый эфир изобутирилуксусной кислоты, фурфуриловый эфир ацетуксусной кислоты, тетрагидрофурфуриловый эфир ацетоновой кислоты, пентадион- (2,4), гептадион - (3,5), нонадион- (4,6), 2,6-диметилгептадион- (3,5) .

В формуле 111

R предпочтительно означает водород или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкенильный радикал с числом атомов углерода до 4, в особенности акрильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 3.

В качестве примеров можно назвать:

Амины — аммиак, метиламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламин, изобутиламин, аллиламин.

Енаминокетосоединения формулы IV: метиловый эфир р-аминокротоновой кислоты, этиловый эфир р-аминокротоновой кислоты, изопропиловый эфир р-аминокротоновой кислоты, этиловый эфир р-аминокротоновой кислоты, Р-метоксиэтиловый эфир р-аминокротоновой кислоты, циклогексиловый эфир

Р-аминокротоновой кислоты, метиловый эфир (э-И-метиламинокротоновой кислоты, этиловый эфир р-N-метиламинокротоновой кислоты, цзопропиловый эфир р-N-метиламинокротоновой кислоты, этиловый эфир р-N-этиламинокротоновой кислоты, метиловый эфир P-N-изопропиламинокротоновой кислоты, р-метоксиэтиловый эфир р-N-метиламинокротоновой кислоты, 1-аминобутен (1) -он- (3), 2-аминопентен (2) -он- (4), 2-метиламинопентен-(2) -он (4).

В формуле V

R предпочтительно означает водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4, в особенности алкильный радикал с 1—

2 атомами углерода;

R предпочтительно означает фенильный радикал, который замещен одной или двумя нитрогруппами, в особенности одной нитрогруппой, циангруппой или азидогруппой, одной или двумя трифторметильными группами, 516352

15

20 в особенности одной трифторметильной группой, $0 — алкильной группой, где n=0 или

2, и алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода 1 — 2 алкильными группами, 1 — 3 алкоксигруппами, 1 — 2 ацетоксигруппами, 1—

2 аминогруппами, 1 — 2 ацетиламиногруппами, 1 — 2 алкил- или диалкиламиногруппами, причем каждая группа имеет от 1 до 4 С атомов, в особенности 1 — 2 С атома в случае алкильных и алкоксигрупп, или хлором или бромом или фенилом, причем общее число заместителей составляет не более 3; или пиридильпый, пиримидильный, нафтильный, хинолильный, изохинолильный, тенильный, пиррильный или фурильный радикал, который может быть замещен алкильной или алкоксигруппой с числом атомов углерода от 1 до 4, в особенности с 1 — 2 С атомов, или нитрогруппой или галогеном, в особенности хлором или бромом: или бензильный, стирильный, а также циклоалкильный или циклоалкенильный радикал с 5 — 6 атомами углерода, Х вЂ” предпочтительно неразветвленный или разветвленный алкиленовый радикал с числом атомов углерода от 1 до 4.

Y предпочтительно а-, P- или у-пиридилоЯ/ вый радикал, или радикал N, где R и R"

XRn означают водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4 или где R и R" вместе с атомом азота образуют 5-, 6- или 7,членное кольцо, которое может содержать еще другой гетероатом, такой как О, $ или

NH- или «N-алкильную группу (1 — 4 С атомов).

В качестве примеров для илиден-P-кетосоединений можно назвать еще: (а-пиридил) -метиловый эфир бензилиденацетуксусной кислоты; (P-N-морфолин) -этиловый эфир 2 -нитробензилиденацетуксусной кислоты; (у-N,N -метилпиперазин) - пропиловый эфир

2-трифторметилбензилиденацетуксусной кислоты; (P-диэтиламино) - этиловый эфир 2 -цианбензилиденацетуксусной кислоты; (P-пиридил) -метиловый эфир а-пиридилметилиденпропионилуксусной кислоты; (ф-N-тиоморфолин) -этиловый эфир 3 -хлорбензилиденацетуксусной кислоты; (у пиридил) -метиловый эфир 2 -сульфонилметилбензилиден ацетуксусной кислоты; (а-пиридил) -метиловый эфир 1 -нафтили.денацетуксусной кислоты; (а-пиридил) -метиловый эфир 8-хинолилметилиденацетуксусной кислоты.

В качестве разбавителей могут быть применены вода и все инертные органические растворители, из которых предпочтительно применяют спирты, такие как этанол, метанол, изопропанол, простые эфиры, такие как диоксан, диэтиловый эфир, или ледяная уксусная кис25

Зо

65 лота, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин.

Реакцию можно проводить при температурах, лежащих в широких пределах, обычно

20 — 150, предпочтительно прп температуре кипения растворителя. Давление — нормальное или повышенное, лучше нормальное.

При проведении предлагаемого способа реагенты применяют приблизительно в молярных количествах. Амин или его соль целесообразно применяют с избытком 1 — 2 моль, Пример. Раствор 16,3 г (а-пиридил) -метилового эфира 2-нитробензилиденацетуксусной кислоты и 5,8 r метплового эфира р-аминокротоновой кислоты в 100 мл этанола и получают 3- (а-пиридил) -метиловый эфир 5-метилового эфира 2,6-диметил-4- (2 - нитро-фенил) -1,4-дигидропиридин — 3,5 — дикарбоновой кислоты с точкой плавления 196 С (этанол).

Выход 67% от теории.

Аналогично получают следующие соединения:

3 - (т-диметиламино)-пропиловый эфир 5метиловый эфир 2,6-диметил - 4-(2 -нитрофенил) — 1,4 — дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты;

3 — (Х,N -метилпиперазин)-этиловый эфир

5-бутиловый "-фир 2,6-диметил - 4- (2 -метилсульфинилфенил) - 1,4-дигидропиридин - 3,5дикарбоновой кислоты;

3 - (а-пиридил) -метиловый эфир 5-метиловый эфир 2,6-диэтил - 4- (2 -трифторметилфенил) - 1,4-дигидропирндин 3,5-дикарбоновой кислоты;

3 - (у-N-морфолин)-пропиловый эфир 5-изопропиловый эфир 2-метил - 6-этил-4-(3 -хлорфенил) - 1,4-дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты;

3 - (P-пиридил)-метиловый эфир-5-этиловый эфир 2,6-изопропил - 4-(3 -нитрофенил) - 1,4дигидропиридин-3,5 — дикарбоновой кислоты;

3 — (у-пиридил) -метиловый эфир-5-метиловый эфир 1,2,6-триметил - 4-(2,4 -динитрофенил) — 1,4-дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты; ди - (р-пиридил)-метиловый эфир 1-метил2,6-диэтил - 4- (2,4 - дитрифторметилфенил)—

1,4-дпгидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты;

3 - ((-тиоморфолин)-этиловый эфир - 5-этиловый эфир 1,2,6-триэтил 4- (3 -нитро-6 -хлорфенил) - 1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты; ди - (P-N-пирролидин)-этиловый эфир 1-изопропил-2,6 - диэтил - 4-(3 -фторфенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дпкарбоновой кислоты;

3 - (2 -(а-пиридил)-этиловый эфир) - 5-этиловый эфир 1-бутил - 2,6-диметил 4-(3,4,5 триметоксифенил) -1,4 — дигидропиридин - 3,5дикарбоновой кислоты;

3 - (у-N,N -метплпиперазин) - пропиловый эфир 5-метиловый эфир 2,6-диметил - 4-(2 -цианофенил) -1,4 дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты;

516352 г

350 100 — Х-г

Р4 1 Р(/

25

НзМ вЂ” R, HN — R !

R" — С= СН вЂ” СΠ— R, IV

Я СН = С вЂ” СΠ— R, I

СОΠ— Х вЂ” Y

Составитель С. Дашкевич

Редактор Л, Герасимова Техред А. Камышникова Корректор Л, Котова

Заказ 2068/9 Изд. № 1533 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 475

Типография, пр. Сапунова, 2

3 - (а-пиридил)-метиловый эфир - 1,5-третбутиловый эфир 2,6-диэтил - 4-(4 -карбэтоксифенил) — 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты;

3 - (а-пиридил) -метиловый эфир 5-этиловый эфир 2,6 - диметил - 4-(5 -нитро-я-пиридил)1,4 - дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты;

3 - (II-N-морфолин) -этиловый эфир 5-этиловый эфир 2,6-диэтил - 4-(4 - трифторметилфенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кисл оты.

Формула изобретения

Способ получения сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты общей фор,мулы 1 где R означает водород или неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал;

R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, означают водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал;

Х вЂ” неразветвленный или разветвленный алкиленовый радикал;

Y — а-, P- или у-пиридильный радикал, или ,К радикал N, где Г и R" означают водород

Rlf ,или алкильный радикал, или вместе с атомом азота образуют 5 — 7-членное кольцо, которое может содержать еще другие гетероатомы, такие как кислород, сера или NH- или N — алкильная группа;

R — рильный радикал, который может быть замещен одним — тремя заместителями из группы, нитро, циан, азидо, алкил, алкокси, ацилокси, карбалкокси, амино, ациламино, алкиламино, диалкиламино, SO„-алкил (n=

=Π— 2), фенил, трифторметил и/или галоген; или бензильный, стирильный, а также циклоалкильный или циклоалкенильный радикал; или нафтильный, хинолильный, изохинолильный, пир идильный, пир имидильный, те5 пильный, фурильный или пиррильный радикал, который может быть замещен алкилом, алкокси, нитро или галогеном;

R — неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, неразветвленный или

10 разветвленный, насыщенный или ненасыщенный или циклический алкоксирадикал, который может быть замещен 1 или 2 гидроксильпыми группами и/или в цепи прерван одним или двумя атомами кислорода;

15 или радикал Π— Х вЂ” Y, где Х и Y имеют указанные выше для Х и Y значения, или их солей, отличающийся тем, что

Р-дикарбонильные соединения формулы II

R" — СΠ— СН2 — CO — R, 11 где R и R4 имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с аминами форJvlyJIbI I II или их солями, где R имеет указанное выше значение, и на образовавшиеся при этом енемины фор30 мулы IV

35 где R, R и R имеют указанные выше значения, действуют с производными илидена формулы V где R R2 Х и Y имеют указанные выше значения, 45 в среде инертных органических растворителей при температурах от 20 до 150 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведении его в соль известными приемами,