Способ получения основных сложных эфиров 1,4- дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 16.04.73 (21) 1911372/04 (23) Приоритет — (32) 18.04.72 (31) P 2218644.3, (33) ФРГ (43) Опубликовано 15.06.76. Бюллетень Ме 22 (45) Дата опубликования описания 06.09.76 (51) М.Кл.- С 07 D 211/82

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.82 2.01 (088.8) по делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретен,ия

Иностранцы

Фридрих Боссерт, Хорст Мейер и Вульф фатер (ФРГ) Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ОСНОВНЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

1,4-ДИГИДРОПИРИДИ НКАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ.

1-т

B.ÑÑ н в т;

Изобретен не относится к способу получения новых основных .сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбонозой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтлческой промышленности.

Известен способ получвныя сложных эфлров 1,4-дигидролиридина взаимодействием

Р-дикарбонильных соединений,с внаминами и альдегидами.

Применение в .качестве р-дикарбонильного соединения эфира ацилуоосусной,кислоты общей формулы R ÑOÑÍ СООХУ, где Y содержит, основную группу, например пириди IbHblH радикал, поз волило получить новые основные сложные эфиры 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты, обладающие ценными фармакологическими сзоистзами.

Согласно изобретению предлагается способ получения основных сложных эфироз 1,4дигидролиридинкарбоновой кислоты общей формулы 1 где -R означает водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода;

R, и R< — алкил с 1 — 2 атомами углерода;

К вЂ” фенильный радикал, который может иметь один или два заместителя из группы нехитро, галоген, циано, азидо, трпфторметил, алкокал, ацетиламино или радикал 50„алооил (n = 0 — 2), причем названные алкильные и алкоксирадикалы имеют каждый 1 — 2 атома углерода или,пирим идил, фурил или тенил, которые могут быть замещены нитро, галогеном или мет<хкси, или незамещенный пиридил, хинолил, нафтил, спирил или фенилэтил;

R, — алкоксирадикал с 1 — 4 атомами углерода, который может быть прерван в цечи атомом кислорода, или радикал Π— X — Y;

Х вЂ” алкиленозый радикал с 1 — 4 атомами углерода;

Y — пиридильный радикал или радикал

I где 1<" и R" алкильнь;й радикал с 1 — 4 ато25 мами углерода, или R и R" вместе с атомом азота образуют 5-, 6- или 7-членный цикл, который может содержать еще другой гетероатом, та кой,как кислород, или Х-алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода в à".— ки,льном pàäèêÿëå, или их солей, заключаих5!8!27 щийся в том, что эфир ацилуксусной кислоты общей формулы II

R! — СΠ— СН вЂ” CO0 — Х вЂ” Y, где Rl, Х, Y имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с енамином оощей формулы III

NH-В

f !! - C= CH С О -3 где R, К, Р4 имеют указанные Выше значения, и г альдегидом общей формулы IV

R:- — СНО, где Rg ичеет указанное вь?И?с значение. в случае необходимости в среде ?шепт.?ого органического растворителя при 20 — 150 С с последующ?им выделе:гнем целевого проду:. та в свободном виде пл:и в виде соли известными приемами.

Если в качестве исходных компонентоз применять 2-нитробензальдегид, метиловый эфир аминэкротоновой кислоты и (P-пиридил) -метиловый эф:rp Яцеточксуг?!ОЙ кислоты, То реакция протекает по следуюшей схеме:

СН ООС !з С

Прих!еры,.?я îcHîBíî замещенных эфпрОВ Яцилу!.сугно!! Кислоты Общеrl форму,?ЬI II: (c.-пири 7пл) -мети,7озый эфир яцетоуг сусиof кислоты, (Р-ппрпдпл) -метплозый эфир "jöåòoуксусной кислоты, (у-ппр.?д!!л) - .;!етплозь?:"1 эфир яцеток I.су нОЙ кис IDTbr, (P-Х-морфолин)эти 70Вый эфир 2II2To Cåc j cHÎÉ кпглОты, (p-Хъ!о!7фолип) -пзопроппловып эфир яцетоуксу"пой кислоты, (f1-N -ппперпд ш)-этиловый эфир

Я "cTovr

Примеры для енам ннов общей формулы III; метяловый эфир Р-ампнокротоновой кислоты, этиловый эфир 13-амиП,кислоты, изопропиловый эфир р-аминокротоноBoH,ê1èñëîòû, этиловый эфир Р-аминокротопэвой кислоты, р-метоксиэтпловый эфир 13-ам:1нокротоновой кислоты, метиловый эфир f1-Nметиламинокротоновой кислоты, этплозыlf эфир P-N - метиламинокротоновой кислоты, пзопропиловый эфир P-X-метилампнокротопо15 ВОЙ кислоты, этплОВыЙ эфпр 8-Х-этплампнокротоповой кислоты, мети 10Bblll эфир (-Х-изопроппламинокротоновой кислоты, р-метокспэтпловый эфир р-Х-метплампнокротоновой кислоты, 1-ачпнобутен-1-оп-3,2-ампнопе?!тен-220 оп-4,2-метилам;шо?Пентен-2-он-4.

Б качестзе примеров 2льдегпдов оощей формулы IX мож?!о назвать бензальдегид

2,3- или 4-метокгпбе.!зальдегяд, 3,4-дпоксиметилоензальдегпд, 3- пли 4-хлор (бром) фторбензальдегид, 2,4- пли 2,б-дихлорбепзальдегпд, 2,4-дпметилбензальдегпд, 2-, 3- плп 4-нпгробензальдегид, 2,4- пли 2,б-дпнптробензальдегид, 2-пп гро-б-бромбензальдегпд, 2-нптро-4хлорбензальдегпд, 2-нптро4-метоксиое??зальдегид, 2-, 3- или 4-трпфторметплбензальдегпд, 4-ацетаминобензальдегид, 2-, 3- илп 4-цпанбензальдегид, 2- нптро - 4- цианбензальдегид, З-хлор-4-цианоензальдегид, 2-, 3- пли 4-метплмеркаптобензальдегпд, 2-метилмеркапто-5-нитробензальдегпд. 2-, 3- или 4-метплсульфп?шлбензальдегид, 2-, 3- плп 4-четплсульфо:шлбензяльдегид, HoprlH!Ib!É 2.7bgel rf7, OHсакор rjlный альдегпд, 2-, 3- !1,7rr 4-ппрпдпнальдегпд, фуряп 2-альдегпд, тпэфен-2-альдегпд, 2-, 340 пл,j 4-азидобензальдегпд, ппрпмпдпн-4-альдег:!д, 1- плп 2-пафтальдегид, хпполп -2-альдегид, пзояшо 7ИН-1-альдегпд.

В качестве растворителей могут быть применены все инертные органячегх7!е раствэрптели, из которых предпочтительн0 Iðèмсняют

CrlrrPTbf, ТЯКИЕ, 2«B i 2HOЛ, МЕТ2110.7, lfBOiHIPOI7ÿr. î 7, простые эфиры,:!апр имер диокгян. диэтиловый эфир,,пли ледяную уел cHуlo сис7OTV, ДИЗIЕТ 17фОРМЯМ!!Д, Д!!МЕТ11ЛСУ7ьфОКС?17, 50 и?цет01? и т !э;1. 1 пл и и1! ", иди н.

Реакцию «foæ:lo проводить прп 20 — 150 С, предпочтительно прп температуре к?пения растворителя. Реакцию можно проводить как, ?од нормальным, так и под повышенным давле:-и!ем. Обык!?о работают под нормаль?!ым д а в лени ем.

При проведении предлагаемого спосooа реагенты,прlfменяют приблязителbíо в молярПЫХ jHOËII×eCTB2 . А1!Ин И.7И C",O СОЛЬ ЦСЛЕСO-образно приме??яlот с пзб6!тко\! 1 — 2 молеЙ.

В H2jrccT!BB новых а <тпв1?ых пяч2.7 мож7?О. в частност:r, назвать следуюп;пе соедпнеш!я:

3-(у-диметиламино) - пропплозый эфир-5метиловый эфир 2,б - дпметил-4- (2 -нитрофе65 Ilf;I) - 1,4-дпгидропирпдпн - 3,5 - дикарбоновой

5181 27 кислоты, 3 - (N - метилппперазин) - этиловый эфир-5-бутиловый эфир, 2,б-дпметил-4- (2 -метилсульф инилфенил) -1,4 - дигидропирндин-3,5д?икарбановой кислоты, 3- (а-пиридил) -метиловый эфир-5-х?етилавь?й эфир 2,б-диэтил-4-(2 тр?ифторметилфенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты, 3- (у-М-морфолин) -пропиловый эфир-5-изопропиловый эфир 2-метил6-этил-4- (3 -хлорфенил) - 1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоповой кислоты, 3- (P-пиридил) -метиловый эф ир-5-этиловый эфир 2,6-изопропил-4(3 - нитрофенил) - 1-4 - дпгидропиридин - 3,5д?ик арбоновой кислоты, 3-(у-.пиридил) — метллавый эфир - 5 - метиловый эфир 1,2.6-триметил-4-(2,4 - динитрофенил) - 1,4-дигидро?7IIpr?:rI?H-3,5 - дикарооновой i?o ?oT?»|, . i - (3?1ир?ид??л) - метиловый эфир 1-метил-2,б-диэтил-4- (2,4 - дитрифтормет?илфе?? пл) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой к?ислоты, 3- (у-!

U - метилпиперазин) - пропиловый эфир-5?мет?иловый эфир 2,6-диметил - 4 — (2 -циа?ио?фен??л) — 1,4 - дигидроп??ридин - 3,5-дикарбо,новой кислоты, 3 — (cc - пиридил) — метиловый эфир-5-этиловый эфир 2,б-диметил-4- (5 -нитрос.-?пиридил) - 1,4 - дигидропиридин - 3.5-дикарбоновой кислоты, 3- (р-N-морфолин) — этиловый эфир -5 - этиловый эфлр 2,б-диэтил--".-(4 трифторметилфенил) - 1,4 — дигидропиридин3,5-чикарбоновой кислоты.

П р и м ер 1. 3-(а-П?иридил) - метилозый5-метиловый эфир 2,6-диметил-4- (2 -н»итрофенил) - 1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты.

Раствор 7,5 г о-???лтробензальдегида, 9,7 г а -?и??ридилметилового эфира ацетоуксусной кислоты, 6 г метилового эфира I -аминокротоновой .кислоты в 40 мл спирта .н|агревают до кипения в течение нескольких часов и отсасывают. Получают желтые кристаллы с т. пл. 196 С (из спирта). Выход 65,ь.

П р,и м е,р 2. 3- (а-Пиридил) - метиловый5-изо прониловь? и эфир 2,б-ди?метил-4- (2 -.нитрафенил)-1,4 — дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты.

7,5 г о-нитробензальдегида, 9,7 г а-пиридилметилового эфира ацетоуксусной кислоты и 7,2 г изопропилового эфира р-аминокротоновой, кислоты .в 40 юг спирта нагревают при кипении в течение 10 — 15 час. После охлаждения ?выпавц?ие кристаллы отсасывают,,промывают опиртом, эфироM è получают кристаллы цвета охры с т.,пл. 175 С. Выход 70%. Пример 3. 3-(а-Пиридил) - гме?тиловь?й5 - меток?сиэтило?вый эфир 2,6-диметил-4- (2 питрофенил) - 1, 4 - дигидрапириднн — 3,5ди?карбоновой кислоты.

Нагревают в течение нескольких часов раствор 7,5 г 2- нитробензальдегида, 9,7 г а-пиридилметилового эфира ацетоуксусной кислоты и 8 г Р-мето? сиэтилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 40 мл спирта.

Получают желтые, кристаллы с т. пл. 123 С.

Выход 55%.

Пример 4. 3 — (а-Пиридил) -,метиловый эфир-5.метиловый эфир 2,6-диметил-4- (2 -трифторметил-4 -нитрофенил) - 1,4-дигидропиридин-3,5-дика рбоновой,? èñëo Tû.

Нагревают в течение нескольких часов раствор 11 г 2-тр:? фторметил-4-нптробензальдегида, 9,7 г а-пиридилметилово"o эфира ацетоуксусной кислоты и 6 г метилавого эфира

8-аминокротоновой кислоты в 40 мл спирта.

Получают желтые кристаллы - т. ru. 155 С.

Выход 55% .

П р?» м е р 5. 3-(P-Морфолпн) - этиловый эфир-5-метиловый эфир 2,6 - диметил-4- (3 фтор-4 -метоксифечил) — 1,4 - д?? гидропир?? д?? н3,5-дикарбоновой кислоты.

Нагревают в течение нескольких часов раствор 7,7 г 3-фтор-4-ыетокс??бензальдег??да, 11 г Р-морфолиноэтилового эфира ацетоукл сной кислоты и 6 г метилового эфира

Р-аминокротоновой кислоты в 40 мл спирта, упаривают в вакуъме. Остаток растворяют в эфире и осаждают эфирным хлористым водородо :. Из желтого хлоргидрата основа ННе получают з виде белых кристаллов с т.,пл. 105 С (оензол: петролейный эфир) .

Выход 75% (хлоргидрат).

Пример 6. 3-(o .-Пиридил) - ъ?ет.?лловь?й эфир-5-метиловый эфир 2,6-дпметил-4- (4,6 .диметоксп-5-?пирим?идил) — 1,4 - дпгидропир"?дин-3,5-дикарбоновой кислоты.

Рьствор 5 г 4, 6 - диметоксипиримидпн-5альдегида, 5,9 г o:-пиридилметилового эфира ацетоуксусной кислоты и 3,6 г метилового эфира Р-амичокротоновой кислоты в 30 мл спирта на.-ревают до кипения,в течение 8 час и через хлоргидрат (светло-желтые кристаллы) получают основание в,виде белых кристаллов с т. пл. 57 — 58 С. Выход 84? .

П р и м ер 7. 3-(а-Пиридпл) - .метиловый эфир-5-метиловый эфир 2,6 - диметил - 4- (4 4р ацетаминофенил) - 1.4-дигидропиридин — 3,5ди?карбоновой кислоты.

8,2 г 4 - ацетаминобензальдегида, 9,7 г а-:пиридилметилового эфира ацетоуксусной кислоты и б г метилового эфира Р-аминокро45 тоновой, кислоты в 40 мл спирта нагревают до кипения,в течение 4 — 6 час, упаривают и после добавления эфира и охлаждения получают желтые кристаллы с т. ?пл. 199 С. Выход 75%.

5р Пример 8. 3- (у-N - Метилпиперазин)пропиловый эфир - 5 — метиловый эфир 2,6-диметил-4- (2 -нитрофе?лил) -1,4 - дигидропиридпн3,5-дикарбоновой кислоты.

Нагревают,в течение нескольких часов рас55 твор 7,5 г о-.нитробензальдегида, 12 г у-N - .,?етилпиперазин-и;пропилового эфира ацетоуксу сной кислоты (т. кип. 140 С, 1 мм рт.:ст.) и б г метилового эфира р-аминокротоновой

?кислоты в 40 мл спирта упаривают, раство5Р ряют в эфире, осаждают эфирным хлористым водородом ?и перекристалл??завь? вают из спирта. Получают светло-желтые кристаллы с т. пл. 240 С. Выход 75%.

Пр им е р 9. 3-(P-N-Морфилин)-этиловый

55 эфир-5-этиловый эфир 2,6 - диметил-4-фенил518127

1,4-днгидропиридин - 3,5 — дикароонозой к ислоты.

Нагрезают з течение нескольких часов раствор 5 мл бенэальде.-ида, 11 г Р-Х-.лорфолиноэтилозого эфира ацето IIOI ñIIoiI:;HñëoTû и б г метилозого эфира Р-аминокротоновой кислоты юз 40 мл спирта, упаризают, растворяют з эфире, осаждают хлоргидрат. Получают желтые кристаллы. Выход 80 !ю. Основание получают з виде белых кристаллов с т. пл. 112 С (бензол: петролейный эфир).

П р и м ер 10. 3-(а-Пиридпл)-метиловый эфир-5-яетилозый эфир 2,6-диметил-4-фенил1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты.

5 мл бенза1ьдегида. 9,7 г а-пириди,1метилозо-.о эфира .ацетоу1ксусной кис.1оты:I 6 г метилозого эфира 1 -àì:íoêðoòoíoBoé кислоты в 40 мл спирта нагревают до кипения в течение неакольких часов, упаривают, осаждают,в,виде хлоргидрата. Получают светложелтые кристаллы. Выход 85ю ю.

Пример 11. 3-(у-N -Метилли перазин)и-пропп IQBblH эфир-5-метиловый эфир 2,б-диметил-4-феннл-1,4 - дигидропиридин - 3,5-дикарбонозой кислоты.

Нагревают с обратным холодильником з течение нескольких часов раствор 5 мл бензальдегида, 12 г у-N - метилпиперазин-и-.пропилозого эфира ацетоуксусной кислоты и 6 г метилового эфира р-BMHH0KpoTQHolBQH кислоты в 40 мл спирта, получают желтые кристаллы з виде хлоргидрата (после соответствуюгцей обработки). Выход 90%.

Пример 12. 3-(а-Пиридил)-метиловый эфир-5-метилозый эфир 2,6-диметнл — 4 - (2 хлорфенил)-1,4-дигидропиридин — 3,5 - дикарбоновой ктислоты.

7 г 2-хлорбензальдегида, 9,7 г а-пиридилметилозого эфира ацетоуксусчой кчслоты и б г метнлозого эфира р-аминокротоновой кислоты в 40 мл спирта .нагревают до к"-пения в течение 4 — 6 час, упаривают, растворяют в эфире. Хлорпидрат осаждают эфирным хлористым .водородом. Получают желтые кристаллы. Выход 85%. .Пример 13. 3- (у-N - Метилпиперазин)— метиловый эфир-5-метиловый эфир 2,6-диметил-4-(2 -хлорфенил) - 1А - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты.

7 г 2-хлорбензальдегида, 12 г у-N -метсилдиперазинметилозого эфира ацетоуксусной кислоты,и б г метилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 60 мл спирта нагревают до .киаения в течение 10 — 15 час, упаривают, растворяют в эфире .и осаждают хлоргидрат.

Получают желтые кристаллы. Выход 75%.

П р,и м ер 14. 3-(а-Пиридил) — метиловый эфир-5-,метиловый эфир 2,6-диметил — 4 — (2 трифторметилфенил) -1,4-дигидропиридин - 3,5дикарбоновой кислоты.

Раствор 8,7 г 2 - трифторметилбензальдегида, 6 г метилового эфира р-.àMHíoêðoòoHOвой кислоты и 9,7 г а-пиридилметилозого эфира ацетоуксусной кислоты в 40 мл спирта нагревают B течение нескольких часовав, упаривают, pacrBopaIoT в эфире, после чего продукт реакции осаждают з виде хлоргидрата.

Получают желтые кристаллы. Выход 75%.

П р.и м е р 15. 3 — (у-Х - Метилпиперазин)и-пропиловый эфир-5- метиловый эфир 2,6-ди,метил -4- (2 - трифторметилфенил) - 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.

8,7 г 2-трифтормети1бензальдегида, 12 г

7- N - метилпиперазин-и-прони loBoI o эфира . ацетоуксуоной кислоты H 6 г метилового эфира р-амино рОтОИОВОи кислоты B 40 мл спирта нагревают до кипения з течение 10 — 15

15 час, упаривают и осаждают в,виде хлор-.идрата. Получают желтые кристаллы. Выход 75 "ю.

П р и мер 16. 3-(р-Х-Морфолин) - этиловый эфир-5-метиловый эф "Ið 2,6-димстил-420 (3 -нитрофенил) -1,4 - дигидропиридин - 3,5дикарбоновой кислоты.

Раствор 7,5 г З-нитробспзальдегида, 11 г

P N-,морфолиноэтилового эфира ацетоу ксусной кислоты и 6 г метилового эфира Р-аминокротоновой кислоты,в 40 мл спирта нагревают до кипения з течение 10 — 15 час, упаривают и осаждают хлоргидрат. Получают светложелтые кристаллы. Выход 90ю ю.

П р им е р 17. 3-(у-N -Метилпиперазин)30 и-пропиловый эфир-5-метиловый эфир 2,б-диметил-4-(3 -нитрофенил) - 1,4 — дигидропиридин-3,5-дикарбоиовой кислоты.

Нагревают 6 час раствор 7,5 г 3-нитробензальдегида, 12 г -N -метилпиперазин-и35 пропилово"o эфира ацетоуксусной кислоты и

6 г метилозого эфира Р-аминокротоновой кислоты в 40 мл спирта, упаривают остаток, растворяют з эфире и осаждают в виде хлоргидрата. Получают желтые кристаллы. Вы40 ход 65ю(.

Пример 18. 3-(P-Х-Морфолин) - этиловый эфир-5-метиловый эфир 2,6-диметил-4(4 - меркаптофенил) - 1,4 - дигидропирндин3,5-дикарбоновой кислоты.

45 Раствор 7,6 г 4-меркаптобензальдегида, 10,8 г р-N-морфолиноэтилового эфира ацетоуксусной кислоты и 6 г метилового эфира

Р-аминокротоновой кислоты в 40 мл спирта нагревают в течение нескольких часов, упаривают, растворяют в эфире и хлоргидрат осаждают эфирным хлористым водородом.

Получают светло-желтые кристаллы. Выход 85ю/в

Пример 19. 3-(P-N-Морфолин) " изопропиловый эфир-5-метлловый эфир 2,6-диметил-4-(а-пиридил) — 1,4 - дигидропиридин-3,5дикарбоно вой,кислоты.

Раствор 10,5 мл а-пиридинальдегида, 23 г ,8-N -,морфолиноизопропилового эфира ацето6О уксусной .кислоты .и 13 г метилового эфира р-аиинокротонозой кислоты в 80 мл спирта нагревают до киления в течение нескольких часов, упаривают, растворяют в эфире и осаждают эфирным хлористым водородом По55 лучают желтые кристаллы. Выход 90%.

518127

Пример 20. 3-(0-Пиридил) - метиловый эфир-5-метиловый эфир .2,6-диметил - 4 - (2 бром-5 -фурил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.

8,8 г 5-бромфурфурола, 9,7 г а-пиридилметплового эфира ацетоуксусной кислоты и 6 г метилового эфира Р-аминокротоновой кислоты в 40 11л спирта нагревают до кипения в течение 10 — 15 час. После обработки и осаждения получают хлоргидрат в виде светло-желтых кристаллов. Выход 70% .

П р,и м е р 21. 3- (а-Пиридил) -метиловый эфир - 5 - метиловый эфир 2,6 — диметил-4- (2 ннтро-5-тиенил)-1,4-дигидропиридин-3,о-дикарбоновой кислоты.

7,9 г 5-н;1тротиенилальдеп;да, 9,7 г с,-лиридилмстилОВОГО эфира яцeToytIcyoftoif кислоты и 6 г метилово."о эфира $-ампнокротоновой кислоты в 40 лл спирта нагревают до

KHHelt!ta в течение 10 час. Хлорпидрат получают в виде желтых кристаллов. Вы«од 75%.

Пример 22. 3-((-N-Морфолин) - эт1иовый эфир-5-метиловый эфир 2,6-димет?1л-4(4 - нитрофенил) — 1,4 - дигидроппридин - 3,5дикарбоновой кислоты.

Раствор 15 г 4-нитробензальдегидя, 11 г

p-N-морфолиноэтилового эфира ацетоуксусной кислоты и б г метилозо"o эфира Р-ампнокротоноBoй кислоты в 40 177 cл11рта с обратным холодильником нагревают в течение нескольких часОВ. Пол« -IBloT СВетло жслтые кристаллы в виде хлоргидрата. Выход 75%.

П р м е р 23. 3- (у-Х -Метилпнперазин)пропилîBый эфир-5-мет:"иоBblй эфир 2,б-диметил-4-стирил-1,4 - дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты.

6,6 г коричного альдегпдя, 6 г мет11лового эфи1за Р-Ямино кротоновой KHc.loTbl II 12 г ,7-Х -метилпнперазинолропилозого эф 1ра ацетоуксусцой 1кпслоты в 40 17 г,сп11рта нагревают до кипения в течен?ие 10 — 15 час и после

УПЯРИ ВЯННЯ «ЛОРГИДРЯТ О 2?KI ZIOT !:3 эфИР 10ro раствора. Получают оранжевые кристаллы. Вы«од 0"", .

Пример 24. 3-(?-Х -Мет11IHff!ze:,язнн)пропиловый эфир-5-мет1иозый эфир 2,б-диметнл - 4 - (p-фенилэтил) -1,4-д;fãiff poïff ðèälf !-3,5дика р боновой „.èñëîòû.

Раствор 6,7 г гидрогкор11чного альдегпда, 12 г у-«77 -мет:1лпиперазннолропплового эфира ацетоуксусной кислоты и 6 г метилозого эфира р-аминокротоновой кислоты в 40 л7.7 этанола нагревают до,кипения в те-:CH.ze 5 — 6 час и после упаривянпя -Ipo укт реакции осаждают з виде «лорпирата. Получают желтые криста1лы. Вы«од 55%.

П ри м е р 25. 3-(-Х - 11ет:Iлп . е?азин)пропилозь1й эфир-5-мет::1лозый =-фпр 2,б-диметяГЛ-4- (3 -МЕТСа:СНАЕНПЛ) - 1 4 - дПГ 1дэолнз?1дин-3,5-дикарбонoBOff кисл зт1-..

PBcTBoD 6,8 г 3-м-то1;;нб.нзяльдс дя, 5,<:

l метилового эфира, >-аминок,отсп=лой ки-..лoты и 12 г;-Х - метилп 1перазинолрол:1лозо-о эфир Я Яцето? cyc!IOI z:cëoòbl в 40 . л 3ТаНО. 1а нагревают до кпнения в течение 10 — 15 час

С0

Г?5 нпе 12 час. аснар IBafoT в вакууме, и после лобяB: è дпэтплОВОГО эф.ipял:ол 1 чя10т «1?нсталлы с т. пл. 138 С. Вы«од 81 „ теор;1л.

Пример 30. Д;i-(13-М-морфол:I: o)-: зоIIDOлИл0Вы17 3tBIip 1.2.6-ТО!Iх!етнл-4-фе-fHI-1,4д 1Г 117?0 1 .Dz .ли н-о,5-лнкарбo! IDBoz .. кислоты.

На-.DCBa;OT ".- тсченп1е 12 ча ?,3 г бензаль;,"=Гида, 14,5 г — мор11 0.11 но:.золролплового эфlгпа Я;:т-. Kcccíoé кислоть1 1i 17,5 г 2-мссзфолнли7золрогн1лозо"0 эфира Х-hicT!IIBxilIH кротоновой кl!c;IDTbl в 100 лл смес I ç эта.:ола и ледяной у. сусной кислоты (4: 1), уляpiiB;ioт B -.,яку, ., е лссу.;.":. Остаток яс-.ВорНи упаривают, и после добавления эфира продукт реакции осаждают B виде хлоргидрата.

Получают, светло-желтые, кристаллы. Выход 450fz.

Пример 26. 3- (у-Х -Метилпипераз11н)пропилоBblé эфир-5-метиловый эфир 2,6-лиметил - 4-(4 - хинол и) — 1,4 — дпгидропир:и и13,5-дикарбоновой кислоты.

Раствор 7,9 г хинолнл-4-альдегида, 12 г у - М - метилпиперазннопропилового эфира ацетоуксусной !Kèñëîòû и 5,8 г метилового эфира р-амннокротоновой кислоты в 40 17,7 этанола с обратным холодильником нагревают в течение 8 час, упаривают, растворяют в

311?ире и осаждают эфирным «лорпсть1м водородом. Получи;от желтые кр?1стяллы. Bb:. од 65%.

П р,и м е р 27. 3- (-Х -Метилпплерязин)Ipo;I!fловый эфир-5-метнловый эфир 2,6-д11метил - 4- (0!-нафтил) - 1,4 — днгпдропирндин-3,5дикарбоновой кислоты.

8 г сс-нафтальдегида, 12 г -М -мет:ипиперазпнопролилового эфира ацетоуксусной к11Слоты и 5.8 г метилового эфира р-амп:1окротоновой кислоты в 40 17.7 спирта нагревают до кипения в течение HecKoльки«часов, улар.:вяют, растворяют в эфире, лосле чего ироду«т рея кции осаждBþò в з,1де «лорг;1драта. Получают светло-желтые крпстялль1. Вы30 «,д 60%

Пример 28. Д11- ((-N-.ìopôîë:tH) -пзопроппловый эфир 2,6 - дпмет;и-4- (3 -цпанофен и) - 1,4 - I!f1 zfTDOHIIp!13!IH - 3.5 — дпкарбоновой кислоты.

После десятичасового кипячен11я раствор-1

6,5 г 3-цианобензальдеп1да ?1 11,5 г 2-морфолпноизо?пропилового эфира ацетоуксусной кислоты, и 11,4 г 2-морфол11нопзопролнлового эфира р-Ямпно! ротонОВОй кислоты в 100 .17..2

4О этяноIà удаляют растзоритель в вакууме.

Остаток растворяют в ацетоне — диэтплозом эфире и оса?кдают «лоргитрат эфирным «;10ристым Водородом. Т. пл. 156= С, Bb!«Og 78 :?.

Пример 29. Дп-(а-ппр .1д1!.I)-метпловый

45 эфир 2,6-днметпл-4- (-1 -эт..1лс . Ibc,о-:I "I Iôåíz",ë)1,4 - "zI".:öðoïHpèäiè - 3,5-д1;ктзбоновой К!!слоты.

10 г 4-этплсульфон:ибе:1зальдег:1да, 10 г сс-пнрндилметилового эфира апетоуксус .1ой ьл1с:1о bl .и 10 г с.-пир?1д:1лмет?пового эфира 3-а.i1.1по кротоновоЙ кпс ".QTbt в 80 .17.7 3T l:to 1 H кипятят с ооратгным «олодпльннком в течс518127

К г

20

R> — CO — СН2 — COO — Х вЂ” Y, 35

Формул а изобретения

Кз — CHO, 45

Составитель В. Ковтун

Текред Е. Подурушина

Редактор T. Девятко

Корректор В. Гутман

Заказ 837/1070 Изд. № 1537 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» ют в ацетоне — диэтиловом эфире и осаждают хлоргидрат эфирныM хлористым водородом, Т.,пл. 159 С. Выход 66% теор:ии.

Пример 31. 3+Диэтиламиноэтиловый эфир-5-;метиловый эфир 1,2,6-триметил-4- (3 нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин — 3,5-дикарбоновой кислоты.

15,1 г З-нитробензальдегида, 13,0 г метилового эфира N-метиламинокротоновой кислоты и 20,1 г р-диэтиламианоэтилового эфира ацетоуксусной кислоты в течение 12 час,кипятят с обратным холодильником в смеси из

150 мл этанола .и 20 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в ацетоне и с помощью эфирного хлористого водорода получают хлоргидрат, Т. пл. 178 — 180 С. Выход 58% теории.

Пример 32. 3-7-Диметиламинопропиловый эфир-5-этиловый эфир 1,2,6-триметил4-(3 -нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты.

15,1 г З-нитробензальдегида, 14,5 г этилового эфира N-метиламинокротоновой кислоты и 1 8,7 г Р-диметиламинспропилового эфира ацетоукоусной кислоты в течение 12 час кипятят с обратньам холодильником в смеси из

150 мл этанола и 20 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток растворяют ia эфире и после перекристаллизации из лигроина получают вещество с т. пл. 103 С. Выход 68/о теории.

Способ получения основных сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты общей Формулы I

R.0С СОО X— - У где R означает водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода;

R, и R4 — алкил с 1 — 2 атомами углерода;

Яз — фенильный радикал, который может иметь один или два заместителя из группы нитро, галоген, циано, азидо, трифторметил, алскокси, ацетиламино или радикал SO„-алкил (и = 0 — 2),,причем названные алкильные и алкоксиради калы имеют каждый 1 — 2 атома углерода или пиримидил, фурил или тенил, которые могут быть замещены нитро, галогеном или метокси, или незамещенный пиридил.

10 хинолил, нафтил, стирил,или фенилэтлл;

R3 — алкок сирадикал с 1 — 4 атомами углерода,,который может быть прерван в цепи атомом, кислорода, или радикал Π— Х вЂ” Y;

Х вЂ” алкиленовый радикал с 1 — 4 атомами углерода;

Y — пиридильный радикал или радикал

2"де R и R" алкильный радикал с 1 — 4атомами углерода, или R и R" вместе с атомом азота образуют 5-, 6- или 7-членный

25 цикл, .который может содержать еще другой гетероатом, такой как кислород, или N-алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода в алиильном радикале, или их солей, о тл ич а ю шийся тем, что эфир ацилу4осусной кислоты общей формулы II где R,, Х и Y имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с енамином общей формулы Ш

NH-И

Р -C — Сн СО 33з

40 где R, R2 и R4 имеют указан ные выше значения, и с альдегидом общей формулы IV где Rz имеет указанное выше значение, в случае необходимости в среде инертного органического растворителя;при 20 — 150 С с последующим выделением целевого продукта

50 в свободном виде или в:виде соли известными приемами.