Способ получения производных пиразола

 

Союз Советских (ll) 519l32

Соцмалистмчеснмх

Республмн

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6l) До<»олиительный к патенту(22} ЗаЯвлено 19.10.72(21) 1839053/23-4 (51) N. Кл..

С 07I 9 231/16 (23} Приоритет - (32) 22.10.71

Гасударственный намнтет

Саввтв Мннистрав СССР аа ленам изаарвтвннй н атнрмтий (31) 1 5404/7 1 (33) Швейцария (43) Опубликовано25.06 76 Бюллетень gIJ 23 (45) Дата опубликования, описания 20.08.76 (53) УДК

547.772. 1 (088. 8) Иностранцы

Ханс Брудерер, Рольф Рихле и Рудольф Рюегг (Швейцарич) (723 Авторы изобретения

И»»остранная фирма

"ф. 1оффманн Ля Рош и Ко Al (Швейцария) (71) Заявитель (54) ° СПОСОБ ПОЛУЧ1":ННЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛЛ дом;

К -О ф ми -t й-с -9

l 4

И м, 3 g ИН, 20 и

Изобретен и е отн осится к способу полу,чения новых соединений производных пиразола формулы ) 1(„, 3 где R - низший алкил, незамешенный или замешенный галоидом,. окси- или ни=-ьшей алкоксигруппой, низшим алкоксикарбонилом, карбоксигруппой или низшим алкенилол», Д - атом водорода, низший алкил, га». лоид или низшая алкоксигруппа;

R — один иэ остатков

P. где — окси-., низ»пия ялканоилокси-, I

3 низп»ая алкоксикарбонилокси-, или низн»а»1

<алкоксигруппа, причем алкоксигруйтта мо-! жет быть замешена галоидом или низшей

1алкоксигруппой, фенилкарбонилокси-, фенил>, низший алкилкарбонилокси-, фенил-низший

> ал кенилкарбонилокси-, пиридил-н изши и ал.килкарбонилокси- или пиридилкярбонилок< и" группой, причем фенильные и 1»1»р»1д1»лы»ы< остатки могут быть заме1цены низшим алкилом, низшей ялкоксигрупцс1й или гял<л»p — низ»пий HJ11

11(- атом водорода или низший анкил, Ю или 12 и R вместе с атол»ол» углерода, 4 с которым они Г:вязаны, образуют 5-, 6или 7-членное ачидиклическое кольцо, или их солей.

Эти соединения обдала»Г1т физиЬлогичесKH актив!1ь1л1и свой< твал»и. (.1»Г)<.oF) Г><.:нГ)в<1»» на из»1< "1цых Г:илгез<х Г мил<;к<:имое и их, Р Е <1К Ц 1111 Х ..з

Г1редлягяемый споссб зякпючаегся в гол., что произвгд?1»?е .?иразоля формулы почтите:?ы10 в Открытом сосуде, Пр?1 использовании соед?щеция <1>орл<уп?> ll, где где К и Р имеют указанные значения. 1 — однц из.осгатков

NH

l(Ф

-Сей "0

Ы>? М

МН„>Щ гле h — низцгий алкил, ь! б

NH

09

1 >с подвергают взаимс>действию с гидроксипямином в среде инертного растворителя

О при температуре от 0 С до температуры кипения раствори геля, образующиеся производные пирвзол-5-карбоксямидоксима формулы цо

КОН иц КНА где (и Д иллеют укаэанные значения, i. вылепя>от или подвергают взаимодействию с ялкилирующим или вцелирующим агентом, низшим апкиловым эфиром хлормурввьиной кислоты или с карбонильным соединением формулы

i ле 1,> и 1 иллеют указанные зняче??ия, 4 или ег О яцетoJIpM и выделяют целевой

»родукr или полученные рвцемвты рясщеп.>1?<ют ??в оптические антиподы, или переводят пролукт в соль. (оединения формулы 1Е подвергают взаимодействию с гилроксилвмином в таких инертных растворителях, кяк в низшем алканоле, предпочтительно метаноле ипи этвно-, 6О ле, в диметилформямиде, хлорированном уг-. леводороде, предпочтительно хлористом ме- т лене или хлороформе, в эфире, например диоксяне или диэтиловом э<1>ире, в углеводороде, квк бе»зол, или диметилсульфокси-, 16 и». Прелпочтительна температура реякпии о л<ежлч 0 С H те;:<пературой кипения реакци<>нной <: меси; 1?релг>очтитeлbнr темпервтурО. ный инте >вял 40-1>0 C. Давление не явля«тся крит» ?е< ким; ре;>кцию проводят пред- л?>1? нитрил в качестве исход»ого ллятериялв, рьакцию осуществляют предпочтитегп1.но в безвоги?ых условиях, поскольку в присутствии воды вследствие побочных реакций образуются,нежелятепыгые копцчсствя соответствующего амида, Переработку реакционной смеси осуществляют путем удаления растворителя и перекри таллцзации остатка, Соединения форл?улы 1<1 обрвбатывяют нiiзшим апкцлирующим агентом и в зависимости от последнего получают соединения структурной формупь? Г, где 1 — низший

3 алкоксиостаток, который B соответствующем случае может быть замешен гялоидом или низшим ялкоксиоствткол>. Е спи, например, в качестве апкилирующего срелствя применять йодистый метил, получают соединение формулы l, где -метоксигруп3

tIB Г>ри проведении реакции алкилирования прелвяр?<тельно соединение формулы ИГ перс водят в соль щелочного ипи шелочноземепьцого металла. Дпя этого соединение формупы1Ц PQcr??op?I or B низшем ялканопе, предпочтительно метаноле ипи этвцопе, после чего в смесь добявля>с>т алкогопят щелочногс> или п?ело?ноземельцого металла, предпочтительно метилят или этилат натрия.

Соле >брязовяцие можно осушествпять и в диметилформвмиде, добавляя гилрид и<елоч— нзгo или щелочноземепьного ллетаплв.

Г1опученцую сс>ль подвергают взаимодействию с ялкипиру?ошим агентом в инерт»ом орган ическом растворителе, предпочтитель??о таком, который 6»?л использован лпя со-<, леобрязовянця. Применяют обычные ялкилирующие агент»1, кяк например галогециды, за искпюче»ием фтс>ридов, алкипсульфонипоксисоединец ия, предпочтительно мезилоксипроизводные, илц ярипсупь<1>онилоксисоелин<= ния, предпочтительно тозилоксиироизволные.

Ревкцшо проволят преимущественно при темО иерятуре от 0 C до температуры кипения

I реакцион»ой смеси, предпочтительно при температуре дефлегл<яции, При использовании с=обых влкилирующих средств, паприМЕР НИЗШЕГО ВЛКОКСИ-НИЗШЕГО ВЛКИЛГВЛОГЕнида, как метоксиметилхлорид, реакцию рекоме»дуется проводить при температуре нио о же 0 С, предпочтитепьнo >т -30 до -50 С.

Давление не является критическим; реакцию можно проводить в о.крытом сосуде.

Ацилироввцие соединения формулы 111 осу ществляют функциональными производными карбоновых кислот, соответствующих указан ным для 1< в соединении фОрмуль1 вцилылым остатком, цапгпмер низшей япкан карбоцовой кислоты, к<>к уксусная, »1

=) ) <)132

«1!хи?1 к я))<)с»1О1>о!1, Y. >K Оеff f3 ?! <>ß. j3 ка 3 <. <. Ã1><) ) ре !к! !ис цt <:и<)< Об)!!ОГО фу и к циоц я?!ьнг>ГО прои >1>слнс г о кг!рбог<ог>О!! Кислоты при яцилировяции соединений формуль! И! применяют, например, «цгилрил (кяк яцетангилрид, ангидрид хлоруксусной кислоты и т. и.), галогеняцгилрид кислоты (как хлористый яцетил, г идрохлорид хлористого изоникотицоиля, хлористый изоникотиноил и т. и.), имидазолид (как имидазолиды пиколиновой, метоксиуксусной, никотиновой кислот) или другие применимые в качестве яцилируюШих агентов производные.

Условия реакции зависят от производного карбоновой кислоты, применяемого в качестве ацилируюшего агента, реакцию можно провод.;ть при кокагатной температуре, ниже или выше ее. Реакцию предпочтительно осуц!ествлять в инертном орФ гацическом растворителе: углевоЛороде, KBK бензолв или толуоле, хлорировацных углеводородах, как хлористом метилене, эфирах, кяк тетрягидрофуряце, или лиме тилформамиде, пиридине и т, и. аимодейст- ие соелинений формулы jlt с низшим алкиловым сложным эфиром хлормуравьиной кислоты предпочтительно осуществляют в инертном органическом растворителе, кяк эфире, предпочтительно дисксане или тетрагидрофуряпе, хлорированном углеводороде, как хлороформе или хлористом метилене, 13г!и в пиридине. Темперао о тура 0 — 40 С, предпочтительно от 0 С до комнатной.

Взаимолействие соелиц ец и и формулы И( с соединениями формулы1Ч или их ацеталями можно осушествлять в инертном органическом растворителе или без него. При применении растворителя с температурой кипения ниже температуры реакции peaK?ппо проводят в замкнутой системе, например автоклаве или тугоплавкой трубке. Есл температура кипения растворителя бли я от температуры реакции, то реакцию м жно осуществлять с обратным холодильником, если она выше температуры реакции — то вполне достаточен нагрев до этой температуры. К инертным органическим растворителям относятся, например, эфиры, как IIIIизопропиловый эфир или тетрагидрофуран, спирты, как метанол или этанол, углеводо- . роды, как бецзол или толуол, галоилигованные углеводороды, KQK х> Ороформ или дихлорэтилен и высокополярные растворители, как

) диметилформамид, Реакцию можно проводить при цормяльНОМ ИЛИ ПОВЫШЕННОМ ДЯВЛЕНИИ.

Предпочтительный температурный интервал для реакции взя13модействи>! соединений формч?>61 )П с < оег!!3)3е!3ия. !и формулы Ю или!

jj о их гигет<У1!1? !и 50- ); )0 (., (ic<>б<> пр< !<н ) 3 rut> тельной являегся те? !Пер<)ту)>0-1 )О С.

МОжно пОлучить оптй 1е<:ки 0)1!!Орогг!1! !е, соединения структурц<>й ф >рмулы ) путем расщепления соответству>сши х ряцемятои, которое про!.вводят взаим<>действием рань матов с соотвегствуюшей Оптически активной кислотой, раздел(иием >беях получен, ных лиастереоизомерцых <.<>JI >изо-I меров можно разделить ця отдельные рянематьf соответствуюпшми методами рязделення, ряцематы - ня их оптически однородные компоненты.

Соединения структурной формулы I пре!1 ставляют собой основные или же !«сти ?но амфотерные BeIIjecTBa, Hx соли можно получить из соответствующих оснований об!Ие 25, :. известными способами путем вз«имодействии с соответствующими неоргяциче<-.кими или срГа?31!ческями кислотами, кяк солинг>Я, бро-! мистоводородная, серная, уксусная, яцт«р ная; малеиновяя, метац-, бецзол- или >3,— ! ! -толуол-сульфоновяя кислота и другие.

;>33:

Некоторые из исходць?х соединений фрмулы Ц, гле 17 — циянг руггпа, также г новые.

I I р и м е р 1, 11,7 г Гилроксилямингилрохлорида ) астворяют в Я0 мл ябсол>>г.)5

:ного метанолл, затем лобяи!як>т !)>асгвор, метилата натрия, получе?пгый из 3,6 г ц<г>"рия B 70 мл абсолютного ?,!етя!3о>1«, при комнатной температуре, смесь 18 миц раз, мешивают, выпавший хлористый !гятг)и!3 от:. фильтровывают. Полученный раствор гипро)ксиламина по каплям лобавллк>т в течение

О 4 чяс при температуре p створа 40 С в 20 г 1,3-лиметил-4-ни гро-5-циацопирязола

4Ф;, в 120 мл абсолютного ?!етяно>!а, размешивая, после чего еше 2 часа вылерживак)т о при .ъ0 С. По отгонке растворигеля полученный остаток доводят ло кипения с 200м>! абсолютного тетрагидрофураца, неряствоРИВШИйСЯ ПРОЛУ т ОтДЕЛЯЮт ПУТЕМ ОтСЯОЫФ" вация растворителя, растворигель отгон!Иот, После повторного растворения в эти!Оле получают 1,3-лиметил--4-питропирязол-5 -кярбоксямидоксим в виде желтоватых крис. о тяллов, т. Пл. 18<>-1Р (С. Пилрохл<)р!!л из

Д этацола эфира: белые кр!гст<>г!г!?1, т, пл. .о выше 213 С (разложение).

Аналсгич13О из 1-про!!Ил- 3-? !етц1.— j-f<31Tрс 5-цианопиря<>ела получают 3-метил- 3М -нитро-1-пропп«пир«зол-.">-к )рбокс<)? !!1;1о!<5191 сим в виде желтоватых кристаллов. После перекристаллизации из изопропипового эЬира о ! гексана т, пл. 110-111 С.

Используемый в качестве исходного соедин ения 1-пропил-3-метил-4-нитро-5-циаиопиразол можно получить следующим обра эом. К 50 r 1-пропил-3-метил-2-пиразолин-5-она добавляют 100 мл фосфороксихпорида, выдерживая затем в тугоплавкой о трубке 12 час- при 130 С. Избыточный фосфороксихлорид отгоняют в вакууме во- tl доструйиого насоса, остаток растворяют в хлористом метилене, органическую фазу один раз промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния, растворитель упарива- l5 ют. Полученный 1-пропил-3-метил-5-хлоро пиразол кипит при 72-73 /14 мм рт. ст.;

его сразу же подвергают дальнейшему взаимодействию, /

Ц раствор 38 г 1-пропил-3-метил-5-хлорпираэола B 100 мл концентрировано ной серной кислоты при 0 С по каплям добавляют 76,8 мл дымящейся азотной. кислоты таким образом, чтобы температуо ра не поднималась выше 0 С. После это- щ го 4 часа размешивают при этой температуре, выливают на 500 г льда, продукт реакции растворяют в хлористом метилеие, высушивают над сульфатом магния, р;ктворитель отгоняют. Образуется 47,1 г желтого масла 1-пропил-3-метил-4-нитро-5-хлорпиразола, однородного согласно тон кослойной хроматограмме (силикагелевая пластина; элюэнт: топуол/этилацетат 6:1; проявление УФ-светом). 35

Смесь иэ 19,75 r 1-пропил-3-метил-4--нитро-5-хлорпиразопа, 1 25 мл диметилформамида, 19,75 r цианистого калия и

0,7 r йодистого калия 4 часа размешивао

:от при 120 С...астворитель отгоняют в .р вакууме водоструйй9го насоса, к остатку добавляют воду и взбалтывают с хлористы,л: метипеном. Органическую фазу один раэ промывают насыщенным раствором поварен ной соли, высушивают над сульфатом маг-,д ния, растворитель отгоняют, Полученный

1-пропил-3-метил-4-нитро-5-цианопираэол о. кипит при 110-112 С/0,04 мм рт. ст.

Аналогично из 1-метил-4-нитро-5-циа- @ нопиразола получают 1 — метип-4-нитропира-, зол-5-карбоксамидоксим; перекристалпиэа- ция из этанола дает желтые кристаллы, о т. пл. 146 С.

Используемый в качестве исходного со- 55 единения 1-метил-4-нитро-5-цианопиразол ,можно получить Следующим образом. 24 г

1-метил-2-пиразолин-5-она 16 час выдерживают в лесте с 72 мл фосфороксихлоридс в тугоЬывкой трубке при 130-140 С. По 69

32 охлаждении избыточный фосфороксихлорид отгоняют, остаток выпивают на воду, продукт; реакции взбалтывают с хлористым MBTHEtt» ном, расгворитель высушивают над сульфа, том магния и отгоняют, Полученный 1о

-метил-5-хлорпиразоп кипит при 65 С/51, мм рт. ст.

В раствор 25 r 1-метил-5-хлорпиразола в 89,5 мп концентрированной серной кислоо ты при 10 С по каплям добавляют всего

70 мл дымящейся азотной кислоты, после чего 4 часа размешивают при комнатной температуре. После этого выливают на ледяную воду, взбалтывают с хлористым метиленом, органическую фазу высушивают над.супьфатом натрия, растворитель отгоняют. Полученный остаток кристаллизуется из эфира/гексана в виде желтых кристаллов (1-метил-4-нитро-5-хлорпиразол), о т. пл. 69 С.

Смесь иэ 38,3 r 1-метил-4-нитро-5-хлорпираэола, 17 г цианистого калия, 1,7 г йодистого калия и 300 мл диметилформамида 4 часа размешивают при 120130 С, затем охла?кдают, растворлтель отгоняют, в остаток добавляют воду, взбалтывают с хлористым метиленом. После высушивания над с" пьфатом натрия растворитель отгоняют, к полученному остатку добавляют этилацетат. Выпавшие белые

1 кристаллы перерастворяют из этилацетата.

Образуется 1-метил-4-нитро--5-цианопирао зол с т. пл, 102 С.

Аналогично из l-(2-оксиэтип)-3-метил-4-нитро-5-циапогиразола получают 1-(2-оксиэтил)-3-метил-4-нитропираэол-5-карбоксамидоксим в виде желтоватых кристало лов с т. пл. 150-151 С после перекристаплиэяции из иэ. пропиловОГО спирт&, Используемый в качестве исходного соединения 1-(2-оксиэтил)-3-метил-4-нитро-5-цианопиразол можно получить следующим образом.

60 г 5-метил-4-нитроиэоксазола растворяют в 1500 мл толуола, затем добавляют 35,6 г 2-оксиэтилгидраэина и размешивают в течение ночи при комнатной температуре. После отгонки растворителя смесь растворяют в тепле в этаноле. Выпавший

1-оксиэтил-3-метил-4-нитро-5-аминопиразол выкристаллизовывается из ацетонитрила в виде светло-желтых кристаллов с т. пл. о.

157-158 С.

34,0 r 1-оксиэтиг:.-3-метил-4-нитро-5-аминопираэола растворяют в смеси 50 мл концентрированной соляной кислоты, 250 мл ледяной уксусной кислоты и 15Q мп воды, затем при раэмешивании по каплям добаво ляют при 15 С раствор 11,95 r нитрита натрия в 80 мл воды. По скончании добавления раствор диаэониевой сопи продолжают

519132.

10 размешивать четверть часа. Смесь и:i .,6 r меди, 3 0 г сульфата меди, 11 г хлористого натрия, 30 мп концентрированной соляной кислоты и 20 мп воды 2 часа выдер, живают при температуре дефле| мации, После охлаждения указанный раствор диязони4 евой соли, размешивая, при комнатной температуре по каплям добавляют в этот раствор, после чего всю смесь 1 час размео . шивяют при 60 С и затем в течение ночи при комнаткой температуре, Путем добавления раствора соды poñòâoð доводят до щелочной рсакции, взбалтывают с этипацетатом, органическую фазу промывают раствором поваренной соли. высушивают над сульфатом магния, растворитель отгоняют.

Полученное тс.мно-красное масло кристаллизуется при отстаивании. Путем перераст.ворения иэ этилацетата-петролейного эфира получают 1-оксиэтип-3-метил-4-нитро-5-хлорпиразоп в виде светло-бежевых о кристаллов с т. пл. 81 С.

2О,О r 1-оксиэтип- Э-метил-4-нитро-5-хпорпиразола растворяют в 100 мл диметилформамида, после добавления 7,0 r цианистого калия и .0,7 г йодистого калия о

15 час размешивают при 40 С, Затем растворитель отгоняют, к остатку добавляют воду и взбалтывают с хлористым метипеном, Органическую фазу 1 раз промывают раствором поваренной соли, высуши; вают над сульфатом магния, растворитепь ., отгоня от. Полученное масло очищают с помощью 30-кратного количества сипикягеля, Эпюировяйные смесью растворителей (топуоп/этилапетат = 8: 2), однородные согласно тонкослойной хромятограмме фракции соединяют. Полученный 1-оксиэтил-Э-метил-4-нитро-5-цианопиразол получают после перекристапгизяции из изопропипового эфира в влде бежевых кристаллов с т. пл. о

73-74 С.

Аналогично из 1-винил-3-метил-4-нитро-5-циянопиразопа получают 1-винил-3-метил-4-нитропиразол-5-карбоксамидоксим в виде желтых кристаллов с т. пп. 185— о

186 С.

Используемый в качестве исходного соединения 1-винил-3-метил-4-нитро-5-циянопиразол можно подучить следующим образом

К 75 г 1-оксиэтип-3-метил-5-окслпирязола добавляют 300 мп фосфороксихпорида, затем четверть часа выдерживают при температуре дефпегмации. Избь точный фосфороксихпорид затем отгоняют, к остатку добавляют пед, взбалтывают с хлористым метипеном, Органическую фазу подрчд промывают водой, насыщенпbIM раствором бикярбоната натрия и водой, вь сушивяют над сульфатом мя1-ния, растворитепь отгоняют.

Полученное красно-когичневое масло перегоняют. 1«Хлорэтип- Э-метил-5-хлорциразол о кипит при 72-75 C/8 мм рт. ст. в виде., .бесцветной жидкости; И = 1,5092. йо

К 132 мл концентрированной серной о кислоты при размешивянии и 10 С по каплям добавляют всего 57,1 г 1-хпорэтил1.-3-метил- g -хпорпиразоля, смесь охлаждаI . ют до 0-5 С, при этой температуре по каплям добавляют 153 мл дымящейся азотной кислоты. Продукт реакции выдерживают . 4 часа при этой температуре, размешивают

: в течение ночи при комнатной температуре, выливают на 1 кг льда и дважды взбалтывают с хлористым метипеном по 1 л, Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния, растворитель отгоняют, Полученный кристаллический ос-! таток перерастворяют из этилацетата/петро лейного эфира. Образуется 1-хпорэтил-3@ -метил-4-нитро-5-хлорппразол в виде беже. о вых кристаллов с т. пп. 68-69 С.

60 г 1-хлорэтил-3-метил-4-нитро-5 -хлорпиразола растворяют в 300 мл ди, метилформамида, затем добавляют 17,4 г

+I цианистого калия и 1,8 г йодистого калия, о, 4 часа выдерживают при 120 С, растворитель затем отгоняют, После добавления воды взбалтывают с хлористым метиленом, органически ю фазу промывают водой, выЭ0; сушивают над сульфатом магния, рястворитепь отгоняют. Полученную реакционную смесь хроматографируют с помощью 30 кратного количества сипикагеля. Однородные согласно тонкоспойной хроматограмме

Зб фракции то.lóoëà соединяют, рястворитепь отгоняют, Полученное масло кристаллизуетCH BPH OIIPbICKHBGHHH H«OtIPOBI1 1OEhbIM d())HPOM.

Полученный 1-винил- 3-метил-4--н итра-5-циянопиразоп плавится при 61-62 С; пос49,пе перекристяппиэяции иэ изопропипового эфира образуются желтоватые кристаллы.

Пример 2. Раствор 9,9 r метилового слом «oro эфира 1,3-ппметип-4-нитропиразол-5-карбоксимидной кислоты в

45 100 мл абсолютного метанола размешивают вместе с раствором 1, 7 r гидроксипямина в 70 мп абсолютного метанола 4 чао са при 40 С внутренней температуры; зятем рястворитепь отгоняют, полученный

56 остаток перекристялпизовывяют из этанола.

Образуется 1,3-диметип-4-нитропирязол 5-карбоксимидоксим с т. пп. 186-187 С, Исходный продукт можно получить спедующим образом.

20 0 г 1 3-ди «етил-4 — читро-5-цияно ирязопя растворяют в 100 мл абсолютного метанола, затем добавляют 2 мп триэтид амина и 4 дня выдерживают при комнатной температуре. Рястворитепь отгоняют, nony+ ченный остаток хроматографпруют с помошы

30-I

1,3-диметил-4-цитропиразол-5-карбоксио мидной кислоты, т. пл, 92-93 С после перерастворения из этилацетата/петролейного эфира (низкокипящий).

I l р и м е р 3. О, 904 г гидроксилам1гн-гидрохлорида растворяют в 20 мл ябсол1отного метанола, затем добавляют

0,648 г метилятя натрия, четверть часа размешивают, выпавший хлористый натрий

olôèJIk,tðolIûktàþt, фильтрат по каплям доо бявляют прн 40 С в раствор 1,83 r 1,3-диметил — 4-нитроии рязол-5-кярбоксимидок-, симл, после чего смесь 20 час выдерживают при температуре дефлегмяции. Метяпол отгоцяют, полученный остаток хроматогряфируют с помощью 30-кратного количества силикагеля. Однородные соглесно тонкослойной хромятогрямме (силикагель; элюент: простой эфир; проявление Уф-светом) этнляцетятные элюяты соединяют, рястворитель отг оняют. I !oñJIe перерястворении из спирта получают желтоватые кристаллы j 3-диметил-4-нитрог1ирязол-5-каро боксямидоксимя с т. пл, 186-187 С.

Исходный продукт можно получить сле, ду1ошим образом.

К 2,5 r метилового сложного эфира

1, 3-диметил- 1-нитропирязол-5-карбоксимидной кислоты добавляют 20 мл нясы1ценного аммиачного раствора метанола, затем о в те «ение ночи выдерживают г1ри 110 С

B тугоплявкой трубке. Растворитель отгоняют, остаток р..створя1от в горячем этиляцетяте, обрабатывают активным углем, концентрируют до небольшого объема и от<-. òàèût1oò. Полученные кристаллы перерастворяют из этиляцетятя. Получают светложелтые кристаллы 1, 3-диметил-4-нитроциd <5 рязол-5-кярбоксамидина с т. пл, 148-150 С.

Пример 4. Враствор 3,3 г 1,3-1гиметил-4-нитрониразол-5-карбоксамидоксима к 150 мл абсолютного спирта добавляют раствор этилатя натрия, полученного из 0,383 г натрия в 20 мл абсолютного этяноля, 5 мин размешивают при комнатIt

«<<щ;111 с Il< мои<ью 10-кратного количес 1 н,t < илик«гели. Гн>ряз<1иовшийся 1,3,0-триметил-4-ни гр<111ирязол-5-кар iot

3JII0It P) Iот xIIoIIo< toPMo.".1 Цз эт и1111цеT

Рналоги1но можно получить следующие соединения:

Q - ýTèë-1,3-диметил-4-нитропирязол-5-кярбоксамидоксим; лимонного цвета крисо таллы из циклогексаня, т. пл. 93-94 С

0-пропил- 1,3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксямид<.ксим; желтое масло; массспектр: пики (М/е) при 241, 224, 222.

182, 181, 151, 136.

Пример 5. Смесь из 5 г 1,3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксамидокснма и 100 мл ацетондиметилацетяля 33 часа выдерживают при температуре дефлегмации. Избыточный рястворитель отгоняют, полученный остаток хроматографируют с помощью 350 r силикагеля. Хроматографически однородные элюаты (хлористый метилен/5%-ный метанол) соединяют, растворитель отгоняют, полученный кристаллический остаток перерястворяют из простого эфира-гексана. Образуются, белые кристаллы 0-(1-.метокси-1-метилэтил ) - ),, 3-ди метил- 4-и и троп ирязол-5-карбоксамидоксима с т. пл. 131 С.

Пример 6. B раствор 9 9 г 1,3-диметил-4-н итропиразол-5-карбоксамидоксима в 80 мл пиридина при размешивянии и комнатной температуре по каплям добавляют раствор 4,0 г хлористог о яцетила в

20 мл простого эфира, после чего размешивают еще 2 часе. Рястворитель отгоняют в вакууме водоструйного йасоса, образуется желтое масло, к которому добавляют воду, смесь взбалтывают с этилацетатом. Органическую фазу промывают ледяным раствором соды и зятем насьпценным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом магния, растворитель отгоняют, Полученный кристаллический остаток перекристаллизовывают из этилацетята/гексана. Образуются белые кристаллы 0-яцетил-1,3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксамидоко сима с т. Гл. 174 С.

Аналогично получают следу1ощие соединения:

Q-п роп ион ил- 1, 3-ди метил-4-н итропиразол-5-карбоксамидоксим; белые кристаллы из этиляцетята/гексана, т. пл. 183-184 С; о

0-бутирил-1, 3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксамидоксим; белые кристаллы из о этанола, т. пл. 155-157 С;

Q-бензоил-1 3-диметил-4-нитропиразол.-5-карбоксамидоксим; белые кристаллы из

O этанола, т. пл. 166-168 С;

5) 1 с1) 3 ) 14

0-н икотtttt<)H 7- 1, 3-IIH<

0-ииннал<оил-) . 3-димс тил-4-нитрониразол-5-карбоксямидоксим; белые кристаллы о иэ этянола, т. Лл. 17)-173 С;

О-фенипапетил-1,3-диметил-4-нитропиряэол-5-карбоксамидоксим; белые кристало лы из этанола, т. Пл. 138-139 С

0- -гидроциннямоил-1, 3-диметил-4-нитропиразол-5-кярбоксял<идоксил<; белые крис:—

TBJIJlbl иэ этси<Оля, т, пл. 1 4 8- 1 49 С,"

0-циклогексилкярбонил- 1, 3-диметил-4-нитропираэоп-5-карбоксямидоксим; белые .кристяпль1 иэ изопропилового э<1)ира, т. Пл. о.

173-174 С;

0- (3-хлор. ропионип) — 1, 3-диметил-4-нитрониразоп-5-карбоксямидоксим; белые кристаллы из этанола/гексана, т, пл.

110-112 С;

0-иэоникотиноил-1. 3-пиметил-4-нитропиряэол-5-карбоксамидоксим; белые крисО таллы из этянола, т, пл, ) 73-174 С:

0-(<,-хлорбензоип)-l, 3-диметил-4-нитропиразол-5-ка1 боксамидоксим; белые крисо таллы из этанола, т. Пл..181-182 С;

0- (3,4, 5-триметокси бензоил ) - 1, 3-диметил-4-и итропиразол-5-карбоксямидоксим; белые кристаллы из этанола, т. пл. 198.200ОС.

Исходя иэ 1-метил-4-нитропираэол-5-кярбоксамидоксима, получают 0-иэоникотиноил-1-метил-5-нитропиразол-5-карбоксамидоксим; белые кристаллы из ацетонит-! рипа, т. пл. 204-205ОС.

Г1 р и м е р 7. 9,9 г 1,3-диметил-4-нитропираэол-5-карбоксямидоксима растворяют в смеси из 150 мл абсолютного тетрагидрофурана и 4,4 мл п11ридина, затем о охлаждают до 0 C. При этой температуре, размешивая, по каплям добавляют раствор, 5,4 r этилового сложного эфира хлормуравьиной кислоты в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана, затем есце 2 часа размешивают. Смесь выливают на 500 мл леФ1ной воды и взбалтывают с хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, высу)шивяют над сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Полученные кристаллы перерастворяют из тетрягидрофурана. Получаютт 0- (этоксикарбонил) -1, 3-дил<етил-4-нитропиразол-5-карбоксамидоксим в виде о белых кристаллов, т. пл. 212 С, Аналогично получают:

0-(бутоксикарбонил)- 1, 3-диметип-4-нитропиразол-5-карбоксам1.доксим; белые кристаллы из тетрагидрофурана/гекс«на, о т. пл. 1 33- 1 34 С;

0-(и; опропоксикарбони.l)- 1, 3-диметип.-4-НИТрОПИраЗО7-5-КскрбОКСамидОКСИМ; бЕ— пь1е кристаллы из тет1 я1 идрофурян», т. нл. .199-2)0 С;

0-(изобутзкс11кс<рбонил)-1 3-димети - 1-HHTpollHp»;3oJI-5-к»1)боесамидоксим; Оелые

: кристаллы иэ тетрагидро<1)ур<1на, т. Пл. 139-141 С;

0-(2-бромэтокси)-карбонил-), Э-диметип-.4-нитропиразол-5-карбокс«л<идоксил<; бс. лые кристаллы иэ тетрягилрофурано гексана, т. Пл. 164-165 С;

@ 0- ((алпилс3кси)-кярбонип)-1,3-диметип-4-нитропираэол-5-карбоксямидоксим; бе лые кристаллы из тетрагидро<1)урс<н<1, т. пл. о

1 5 8- 1 6 0 C.

Исходя из ) -метил-4-нитропираэол-5-карбоксямидоксима яняло1 ичн1ям способом получают 0-(это ссикарбонил)-1-метил-4-нптропиряэол-5-кярбоксямидоксим; белые кристаллы из тетрчгидрофуряня, т, пп. о

154-155 С. 6 Г1 р и м е р 8. К выдержш3аемой при о

5 С взвеси 19,9 r .1,3-димстил-4-питропиразол-5-карбоесал<идоксима В 1000 мп этано1<я, размешивая, по кяппял1 дс)б:<вляю1

44 г ацетальдегидя; температура при том

<1

Я повышается до 20 С, амидоксим растворяется. Смесь еше

Я воряют из этилацетата/гPI

-1, 2, 4-оксадияэола, т. пл. 100 С.

Аналогично можно получить:

46 3-(1, 3-диметил-4-нитропиряэс<л-5-ил)-4,5-дигидро-5-пропил-1, 2.4-оксади»зоп; о

; желтые кристаллы, т. Пл. 8(- (.;

"-, 5-диг Iflpo-5 — метил-3 — (3-метил- 1-и И7 "

; ро- ) -!IpoIIHJ!ïèð»çoë-5-ип ) - 1, 2, 4-окс «дия ф <зол; желтые кристаллы, т. Пл. 67-68 С ,из гс.ксана;

3- (1-метил-4-н итроп ир яэоп- 5-ил ) -4, .5,:-дигидро-5-метил-1, 2, 4-оксадиазол; желтые кристаллы из хлористого метипена/геко

Э сана, т. Пл. 84 С.

Пример 9. Смесь иэ 2 г 1,З-цил<етип — 4-.1итропиразол-5 -к«рбоксамидокси ма и 1), г бенэал<,дегида 13 То лени< ночи выдерживают при температуре м:1<.ttÿíît1 о

g5 B»ííû 110 С. Г1О Охлаждении полученную сл<есь о ннпак)т при померши 500 г сипик<1гепя. Полученные <.. Пом<ин<,ю xll рс 1)с) 11< однородные эл<саты соедин.<л т, р«ствс1)и1 -...I

" отгоняют, получс)нный крис:т;<ппн lo< кий <)<—

40 таток перер< створ;,<от иэ .-:)тип, ис)7«тс«, к519132

КО

15. разуется 3-(1, 3-диметил-4-нитропиразол-5-ил ) 4, 5- H(.;npo-5-фенил-1 ° 2, 4-оксадиазол в виде желтых кристаллов, т. пл.

119-120 С.

Пример 10. Смесь из 16,0 г

1, 3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксами; доксима и 50 мл циклогексанона 12 час размешивают при температуре масляной о ванны 100 С, затем избыточный циклогек-: санон отгоняют в глубоком вакууме. Полученный желтый остаток хроматографируют с помощью 30-кратного количества силикагеля. Однородные согласно хроматограмме (хлористый метилен/2%-ный метанол) элюаты соединяют, полученный кристаллический остаток после от("онки растворителя ,перерастворяют>из хлористого метилена/гексана. Образуются желтые кристаллы 3-(1, 3-диметил-4-н итропиразоп-5-ил) -1-окса-2,4-диазаспиро Е4,5.(дец-2-ена> т. пл.

169-170 С.

l6 применяют толуол/этилацетвт (9:1). Полученные фракции соединяют и упарцвают.

Образовавшееся масло выкристаллизовывают иэ н-гексана, затем перекристаллиэовыя вают из этилацетата/петропейного эфира о (40-45 ). Образуются светло-желтые кристаллы 0-(меток"иметил)-1, 3-диметил-4-.нитропиразол-5-карбоксамидоксима с т. пл, 107-108 С.

Ю формула изобретения

1. Способ получения производных пираQ;gona общей формулы 1

Пример 11. К 5,0 г 1,3-диметил-4-н итропиразол-5-карбокс амидокси ма добавляют 50 мл ацетона, затем сутки выдепживают в тугоплавкой трубке при

100 С. Избыточный растворитель отгоняют, к полученному остатку добавляют 70 мл хлористого метилена; смесь коротков время кипятят и путем фильтрации освобождают от нерастворимых веществ. Растворитель отгоняют, полученный остаток хроматографируют с помощью 30-кратного . количества силикагеля, Элюированные при, помощи хлористого метилена/5%-ного метанола однородные согласно тонкослойной хроматограмме фракции соединяют, растворитель отгоняют, полученный остаток пере- кристаллизовывают из этилацетата/гексана.

Образуются бель.d кристаллы 3-(1,3-диме- тил-4-нитропиразол-5-ил)-4,5-дигидро-5.5-диметил- 1, 2, 4-оксадиазола с т. пл. 1 31- .

132 С.

Пример 12. 5 r 1,3-диметил-4-нитропираэол-5-карбоксамидоксима растворяют в 50 мл абсолютного диметилфоро мамида, смесь охлаждают до -40 С, при этой температуре добавляют 2,03 г метилата натрия, 3атем четверть часа размешивают при этой температуре, по каплям до- бавляют 3,0 мл хлордиметилового простого, эфира, через полчаса выливают на ледяную . воду и взбалтывают с хлороформом. Органическую фазу один раз промывают водой, высу(((ив((ют над сульфатом магния, растворит ль отгоняют. Полученное масло хроматографнруют с помошью 30-кратного количестгр:илнкагеля (величина зерен 0,050,02 мм); при этом в качестве элюента где Я - низший алкил, незамешепный или замещенный галоидом, окси- или низшей алкоксигруппой, низшим алкоксикарбонилом, карбоксигруппой или низшим алкенилом:

yy — атом водорода, низший алкил, га>

> лоид или низшая алкоксигруппа; — один нз остатков

И -О или -С и

М-С -Я

H р, где — окси-, низшая алканоилокси-, 3 низшая алкоксикарбонилокси- или низшая

Ф алкоксигруппа, " причем алкоксигруппа может быть замещена галоидом или низшей алкоксигрупйой; фенилкарбонидокси-, фенил-низшйй алкилкарбонилокси-, фенил-низший алкенилкарбонилокси-, пиридил-низший алкилкарбонилокси- или пиридилкарбонилоксигруппа, причем фенильные и пиридильные остатки могут быть; аме;((ены низшим алк((лом, низшей алкокспгруппой или галоидом;

- низший алкил или феиил; — атом водорода или низший алкил

У или ((и Р вместе с атомом углерода, с

4 которым они се(йэйны > о()разу(от 5-, 6- ш(и

46 7-членное аниц((кл(.ческое кольцо, 5l 9132.

17 где R и Я имеют укаэанные

t — один из остатков

NH

-С-=Й -С !

КН значения;

NH

l нии -С

ОР

NM. iNOH

"ин, Составитель Р. Караханов

Редактор Н. Джарагеттн Техред д, Богдан Корректор A. Лакала

Заказ 1866/230 Тираж 576 Подписное

ЦНИИГ1}1 Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открьггий

1 13035. Москва, Ж-35, Раушская ыаб., д, 4/5

Филиал }11}П Пател r", г. Ужгород. ул. }}ро .к гпая, ипиихсолей, отличающийся тем, что производные пираэопа формулы I1 где P - низший апкип, 6 подвергают взаимодействию с гидрокснл. амином в среде инертного растворителя при о температуре от 0 С до температуры кипения растворителя, образующиеся производные пиразол-5-карбоксамидоксима формупы111

}где R и Р имеют указанные значения, 1 выделяют ипи подвергают вэаимодействию с ллкилирующим или аплллруюшим агенi том, низшим алкиполым эфиром хлормура- вьиной кислоты или с карбонильным сое}дичением общей формулы 1У

О=с 4

Р где и Р имеют указанные значения, Ф ипи его анетапем и выделяют нелевой продукт в свободном вице ипи в виде рацематов, или оптических аи.гилодов, ипи в виде соли.

2. Способ по п. ), о т и и ч а ю щ и й.с я тем, что производные пираэопа под, вергают взаимод.йствию с гипроксилами}ном пои температуре 40-60оС.

3. Способ по и, 1, о т и и ч а ю шийся тем, что при взаимодействии пираэол-5-карбоксамидина формулы Ill c

}апкипирующим агентом пиразоп-5 карбоксамидин используют в вице е} о соли со, щелочным ипи шепочноэемельным метал}лом.

4. Способ по пп. 1 и Э, о т л и ч аI

,ю шийся тем, что в случае, если в соединении формулы 1 R — низший ап3 ; кокон-низший апкоксип, соль пираэоп-5-карбоксамидина формулы И1 поцвер ают

}взаимодействию с низшим алкокси-низшим

:апкилгалогенидом при температуре ниже о.

1 0 С, например от -30 до -50 С.

Способ получения производных пиразола Способ получения производных пиразола Способ получения производных пиразола Способ получения производных пиразола Способ получения производных пиразола Способ получения производных пиразола Способ получения производных пиразола Способ получения производных пиразола Способ получения производных пиразола 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 1-фенил-2,3-диметил-4 йодпиразолона-5 (йодантипирина), обладающего антипиретическим антиневрологическим действием, входящего в состав антиасматических препаратов, таких как Felsol, Vastylu, а также проявившего высокую активность против клещевого энцефалита

Изобретение относится к производным пиразола общей формулы I в которой R1 является фенилом, замещенным цикло(низшим)алкилом, гидрокси(низшим)алкилом, циано, низшим алкилендиокси, карбокси, (низшей алкокси)карбонильной группой, низшим алканоилом, низшим алканоилокси, низшим алкокси, фенокси или карбамоилом, необязательно замещенным низшим алкилом; R2 является галогеном, гало(низшим)алкилом, циано, карбокси, (низший алкокси)карбонильной группой, карбамоилом, необязательно замещенным алкилом; R3 является фенилом, замещенным низшим алкилтио, низшим алкилсульфинилом, или низшим алкилсульфонилом, при условии, что когда R1 - фенил, замещенный низшим алкокси, тогда R2 представляет галоген или гало(низший)алкил, или их фармацевтически приемлемые соли

Изобретение относится к производным простого эфира, их применению и промежуточным соединениям, используемым при их получении

Изобретение относится к новым производным 1-метил-5-хлорпиразола общей формулы, где R представляет CH2Cl, CF3, 4-CLC6H4, 3-NO2C6H4, которые проявляют антибактериальную активность

Изобретение относится к бифениламидам общей формулы I а также их солям, где R1 означает Н или F; R2 означает Н, галоген, С1-С4-алкил; R3 означает СН3; соединения I используют для борьбы с фитопатогенными грибами
Наверх