Способ получения производных пиразоло (1,5-а) пиримидина

 

га

ОП ИС

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (б1) Допо1нительный к патенту (22) Заявлено15,08.72 (21) 1821375/04 (51) М. Кл

С 07 Э 239/70 (23) Приоритет — (32)16.08.71

08. 06. 72 (31)172195, 261103 (33) ГША

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изооретеннй и открытий (53) УДК 547,853.3 (088,8) (43) Опубликовано25.07.76.Г(оллетень %27 (45) Дата опубликования описания 0 :.06.77

Иностранцы

Роберт Генри Гпр((нгер, Даррел 16джин О Брайен и Лайонел Нортон .èìo1

: 2) Авторы изобретения (США ) Иностранная виюк(а (й Си Эн Фармасьютикат(з 11нк." (США) (1! ) Заявитель (5 - l ) t .l!ОСС(Б Г10. 1У ИНЫМИ I ll О(: Ы /НЫХ ill /lt- 30 /О (.t t 5 — y6 )

НИР/), .;

О ( г

ИЗООю,:. .((11е t;"1 1(. :, 1ггi я к c(юсобу т,о- у» чения новых со,.лл не(1ь(", а именно произI водных пир.-(зо. — 11,. -::,—,");11рп111 дина, которые обладаю г иол .:". .(еской активностью и могут ной г.; .Пр. . I;:(cí(e в медицине.

В орган(1 ItcKc/(химп(t изв=стен синтез пиримидинового 1(:Iê;à путем конденсации соответствующих (-Сед(1(лен|(й, содержащих аминогюуг(пы спю,и;(во-., .".г(малОнОвой кпслОты в прису гствии лкогслята HQTpHR.

Описывается основанный на известной в

Органической х(лмип реакции способ получения новых производных пиразоло(1,5-а)пиюимидина общей формулы где P, — фенил, замешенный фенил общей формулы ©-Я где R — метил, атом газ| ло гена, — N H — Cg - gH — группа, нафтил, м — толил, пиперонил, пиридинил;

А- Н- - И- Е- ((Ij522800 (— атом водород», щелочной мета:и. () аммоний;

1 — атом водорода, Оk гюуппа, гл И имеет указанное значение, закс(юча(о1 (яйся в тОм, что соединение Оо(цей форму.11.1 (Е - И (ЕСт УКаэ 1 1:(С (ОЧОНПЕ по,: ве1(га101 взяимс :IÑTñçIIIÎ 1: пооизводн"-см ма;1ОНОПО/. К1tc..(c T51 в cooTBETcTвующем

СЛУ(ОЕ В Г1стВ гРС а.(КОГСЛЯта НатРИЯ ИЛИ

И уксусной кнслс;ы с последующей обюаботJ кой полученно» продукта кислотой. 11елевые продукты выделяют известнымп приемами.

В качестве производнь(х малоновой кислоты используют диэтилмалонат, диэтилэтоксиметиленма(((онат, натриевую соль слои<ного эфира малонового альдегида, Конденсацию исходного пиразола общей формулы II с диэтилмалонатом предпочт.:— тельно пр(водят в присутствии эт(1(1:.та нат800

522 рия, полученную динатриевую соль 5,7-дигидроксипиразоло(1,5-а)пиримидина растворяют в воде и обрабатывают разбавленной соляной кислотой при температуре кипения растворителя.

Подобным образом проводят конденсацию исходного соединения общей формулы II с натриевой солью этилформилацетата в абсолютном этаноле.

Конценсацию исходного соединения общей формулы II с диэтилэтоксиметиленмалонатом проводят в уксусной кислоте, полученные 6-карбэтоксипроизводные пиразоло (1,5-а)пиримидины затем обрабатывают при кипячении 40!о-ной серной кислотой.

Пример 1, Приготовление 3-фенилпиразоло (1, 5-а ) пиримидин-5,7-gHo JIB.

Раствор этилата натрия готовят таким образом, что 1,7 г натрия (мол.в0,0047 ) растворяют в 200 мл абсолк гного этанола.

К раствору этилата натрия добавляют 6,8 r (42,5 ммоля) диэтилмалоната и 6,0 г (37,7 ммоля) 3-амино-4-фенилпиразола. Полученный раствор перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение

16 час, смесь охлаждают до комнатнойтемпературы, после чего натриевую соль продукта собирают путем фильтрования. Ее хорошо промывают этанолом, высушивают на воздухе и растворяют в 150 мл воды. Затем подкисляют этот раствор 6н. соляной кислотой вплоть до рН 1-2. Полученный продукт отделяют фильтрованием, промывают о водой и высушивают при 100 С, Новое высаживание этого продукта из разбавленного раствора гидроокиси натрия путем добавки 6н. соляной клслоты дает 4,03 r (480!о от теоретического)аналитически чистого продукта. о

Т.пл. 315-317 С (разложение). макс. (pH 1) 203 нм (8 23400) и238нм (Я 18200); иткс. (РН 11) 234 нм (Я 19500) и

297 нм (16600).

Найдено, %: С 63,2; Н 4,01; N 18,6.

C z He Й Оя

Вычислено, !о. С 63,4; Н 3,94; К 18,5.

Пример 2. Приготовление 3-(м-толил)-пиразоло(1,5-а)пиримидин-5,7-диола.

Раствор этилата натрия готовят таким образом, что 1,6 г натрия растворяют в

200 мл абсолютного этанола. К раствору этилата натрия добавляют 6,2 г диэтилмалоната (38,7 ммоця) и 6,0 r (34,7ммоля)

3-амино-4- (м-толил) -пиразола. Полученный раствор перемешивают и медленно нагревают с обратным холодильником. Послеустановления наличия флегмы начинается выпадение белой натриевой соли продукта. Кипячение при наличии флегмы, а также перемешивание продолжают в течение 16 час, после чего смесь охлаждают до комнатнойтемпературы. Натриевую соль отфильтровывают, трижды промывают 200 мл абсолютногоэтанола и высушивают на воздухе. Натриевую соль растворяют в 300 мл воды, Продукт, который выпадает .из раствора благодаря добавке 6н. соляной кислоты вплоть до установления рН 1-2, собирают, затем основательно промывают водой и высушивают при о

100 С. Очистку осуществляют путем растворения продукта в разбавленном растворе гидроокиси натрия, а также путем нового высаживания с помощью 6н. соляной кислоты. После очистки получают 2,93 г (35% от теоретического) продукта, который имео

® ет т.пл. 284-285 С (разложение).

Лмакс (рН 1 ) 207 нм (Q 29200) и

240 нм (Я 20500); Л„с „с (рН 11)

230 нм (E 26400) и 286 нм (Я 18800).

Вычислено; %: С 64,8; Н 4,57; Й 17,4.

Найдено, !o. С 64,9; Н 4,66; К 17,4.

Пример 3. Приготовление 3-(и—

-толил)-пиразоло(1,5-а)пиримидин-5,7-диола. фф Раствор этилата натрия готовят таким образом, что 2, 1 3 г натрия (мол, в.

0,005962) растворяют в 200 мл абсолютного этанола. К раствору этилата натрия цобавляют 8,2 г (51 ммоль) диэтилмалона р га и 8,0 r (46,2 ммоля) 3-амино-4-(rt

-толил)-пиразола. Полученный раствор перемешивают и медленно нагревают до температуры флегмы. После установления температуры флегмы начинает осаждаться белая соль продукта. В течение 6 час смесь кипятят при перемешивании, затем охлаждаютдо комнатной температуры. Натриевую соль отделяют фильтрованием, промывают абсолютным этанолом, высушивают на воздухе и за° 9 тем растворяют в 300 мл воды. Раствор подкисляют 6н. соляной кислотой вплоть до рН 1-2, получают продукт, который затем отделяют фильтрованием, промывают водой о

1 высушивают при 100 С и очищают повтор4 ным высаживанием из раствора гндроокиси натрия путем повторной добавки 6н. соляной кислоты. Получают продукт (после очистки) 4,55 r (4lo!o от теоретического) о с т.пл, 255-257 С (разложение). 3.

35 (рН 1) 203 нм (с,30600) и 243 нм (Я 20500) .

Вычислено, %: С 64,8; Н 4,57; )4 17,4.

Сы11ыЙ Оя

Найцено, %: С 64,9; Н 4,51; К 17,3. 5 Пример 4. Приготовление 3-(й—

-бромфенил)-пиразоло(1,5-а)пиримидин-5,7-диола.

Раствор этилата натрия готовяттакимобразом, что 0,97 г натрия, (мол.в. 0,002722)

40 растворяют в 100 мл абсолютного этанола.

800

5 522

К раствору этилата натрия добавляют 0,7 г (23 ммоля)диэтилмалонатаи 5,0 г (21 ммоль)

3-амино-4- (й -бромфенил)-пиразола. Полученный раствор перемешивают и медленно нагревают с обратным холодильником. После уста- 5 новления наличия флегмы начинает осаждаться из раствора белая натриевая сольпродукта. В течение 6 час поддерживают флегмуприперемешивании, после чего смесьохлаждают до комнатной температуры. Натрие- 1 вую соль отделяют фильтрованием, промывают абсолютным этанолом, высушивают на воздухе и растворяют в 100 мл воды. Продукт высаживают из этого растворапутем добавки 6н. соляной KHCJIoTbE вплоть до устаl5 новления рН 1 2, Продукт отделяютфильтрованием, промывают водой, высушивают о при 100 С и очищают путем нового высаживания из раствора гидроокиси натрия добавлением 6н. соляной кислоты. Получают продукт (после очистки) 2,31 г (36% от теоретического); т.пл. 330-333оС (разложеA.исааке (рН 1)202 нм (E, 31900) и 247 нм (Я 27500); go. (рН11)

234 нм (Я 41400) и 308 нм (Q 37100).

Вычислено, %: С 47,1; Н 2,62; (ч 13,7.

С1 Не г N> Оя

Найдено, %: С 47,2; Н 2 58; К 13,8.

Пример 7. Приготовление 3-пиперонилпиразоло (1, 5-а) пиримидин-5, 7-диола.

Раствор этилата натрия готовят таким образом, что 1,78 г натрия (мол в

0,004989) растворяют в 200 мл абсолютного этанола. К раствору этилата натриядобавляют 3,21 г (20 ммоль) диэтилмалоната и 3 65 г (17,9 ммоля) 3-амино-4-пипеЗб ронилпиразола. Полученный раствор перемешивают и в течение 16 час нагревают с обратным холодильником. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Натриевую соль хорошо промывают этанолом, высушивают на воздухе и затем растворяют в 150 мл воды . Подкисление этого раствора 6н. соляной кислотой вплоть до установления рН 1-2 дает целевой продукт.. Его отделяют фильтрованием промивают водой и высушивают о при 100 С. Новое осаждение этого продукта из разбавленного раствора гидроокиси натрия путем добавки 6н, соляной кислоты дает 3,25 г (59% от теоретического) аналитически чистого продукта с т.пл. 245о

246 С (разложение). А<с кс (рН 1)

305 нм (Я 29950), 257 нм (плечо) (13300) и 295 нм (Я 10450), Я„, (рН 11) 230 нм (Q 17300) и 275 нм (E 14100).

Вычислено, %: С 57,6; Н 3,34; N 15,5. с Н М Q<

Найдено, %: С 57,3; Н 3,62: N 15 5.

Пример 8. Приготовление 3-(3—

6

-пиридил)-пиразоло(1,5-а)пиримидин-5,7-диола.

Раствор этилата натрия приготовляют таким образом, что 2,76 r натрия (мол. в. 0,007776) растворяют в 200 мл абсолютного этанола. Затем к раствору этилата натрия добавляют 10,55 r (66 ммолей) диэтилмалоната и 9, 60 г (60 ммолей ) 3Г

-амино-4-(3 -пиридил)-пиразола. Полученный раствор перемешивают и медленно нагревают с обратным холодильником. После установления флегмы начинается осаждение натриевой соли проудкта. Кипячение, а также перемешивание продолжают в течение

16 час, после чего смесь охлаждают докомнатной температуры. Натриевую соль отделяют фильтрованием, трижды промывают 200 мл абсолютного этанола и высушивают на воздухе. Натриевую соль растворяют в 300 мл воды, после чего продукт осаждают израствора путем добавки 6н. соляной кислоты вплоть до достижения рН 1-2. Продукт отделяют путем фильтрования, промывают во о дой и высушивают при 100 С. Очистку осуществляют растворением продукта в разбавленном растворе гидроокиси натрия и путем нового осаждения с помощью 6н. соляной кислоты. Выход продукта после очистки

3,52 r (25% от теоретического), т.пл.275о

277 С (разложение) .

) мс кс. (рН 1 ) 205 нм (плечо) (6 27450), 215 нм (Q 28500), 242 нм (б 20500) и 280 нм (Я 19500), Л с (рН 11) 232 нм (E, 31750) и 275 нм (Я 25000).

Вычислено, % .С 57,9; Н 3,53; N 24,6.

C«Sa N< a>

Найдено, %: С 57,5; Н 3,42; N 24,9, Пример 9. Приготовление 3-(1—

-нафтил) — пиразоло (1, 5-а) пиримидин-5,7-диола.

Раствор этилата натрия готовят таким образом, что 1, 38 г натрия (мол.в. 0,003888 ) растворяют в 200 мл абсолютного этанола.

К раствору этилата натрия добавляют 5,27 r (33 ммоля) диэтилмалоната и 6,26 г (30 ммолей) 3-амино-4-(1 -нафтил) -пиразола. Полученный раствор кипятят в течение 16 час с перемешиванием. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры, после чего полученную натриевую сольпродукта отфильтровывают, промывают этанолом, высушивают на воздухе и затем растворяют в 150 мл воды. Подкисление этого раствора бн. соляной кислотой вплоть до установления рН 1-2 дает продукт. Продукт отделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают при 100 С. Новое осаждео ние продукта из разбавленного растворагидроокиси натрия путем добавки 6н. соляной

522800 к iicлоты дает 1, 9 1 г (23% от теоретическо-о) аналитически чистого продукта. Т. о пл. 219-221 С (разложение), Яи<ц (рН1)

205 нм (Я 32500), 256 нм (с, 15700) и 290 н)л (Я 12100) ),)а.кс. (рН 11)

230 нм (19400) и 275 нм (Я 15700).

Вычислено, %; С 69,3; Н 4,00; 15,2.

16 Н11 l4 Qg

Найдено, %: С 68,5; Н 3,72; N 14,9.

Пример 10. Приготовление 3-(мЮ

-толил )-пиразоло (1, 5-а) пиримидин-7-ола.

Суспензию 4,0 г металлического натрия (мол.в. 0,011275) в 1 л абсолютного эфира (диэтилового) перемешивают при комнатной температуре, причем по каплям добавля)с). смесь из 14,8 r (0,2 моля) этил15 фо):м)лат:> 1 1 г (О, 1 93 моля) этилацетата. Смж- = пер -мешивают при комнатной температу" - ) течение 48 час, после чего прореагпру) >т вась металлический натрий. Смесь вьп1а! >1)! ак . . Qoc> ха при пони?ке1)ном даьлеm нц)1, Оста"ок из сырого этил-, -формилацеа 1 а рас )»0 f>яют 13 500 MJI абс ол)отно го эта..0>а. Расть.>р перемешивают при комнатной температуре, причем добавляют 10,0 г (0.,0625 моля) 3-амино-4-(м-толил)-пиразсл . ->ту смесь кипятят в течение 4 час, за..:-к) ввпгар. ва)от досуха. Твердый остаток расти i>ÿ:.îò в 200 мл воды, обрабатывают

BKTli) . . ованны:"., углем и фильтруют, ПодкисЛЕНИЕ ф.лЛЬтрата КОНцЕНтрИрОВаННО" CBËÿÍÎÉ кислотой дает 8.3 г,59% от теоретического) 1-(..:-T:>лил)-пиразоло (1, 5 — а) пиримио ,.1)н — 7-;.ла с т.пл. 308-31 0 С (разложение) .

Il0) .>0:оса ;)денио этого продукта из разбавлен))ого ра-.твора гидроокиси натрия не

1 изменяет точки и, )авления. > gggf (рН пои 206 ))), (Я !600 } и 272 нм (E 13080}. Л„, .)л (рН 11) пр:l 226 H:1 (Я 9700 ; и 327 нм (Я 12870,, плечо п,>il в.1 11 1 if.>,1 93 н.,). О

В),:11>с,>01)0, ",, -. С 69 5. Н 4 !10 5l 18 7.

)- ).. ) Ч Ц

1 а);., е) ", C. 69 >. 11 5 09- Я 18, П: . :,. е р 11. Приготовление 3-(м-тол и; 1-1) J11>Bçñ>10 (1, 5-а) пиримидин-7 -ола.

Суспензи)о 4,0 г металлического натрия

,мо),в. 0,011275) в 1 л абсолютного эфира иер- мешивают при комнатной температуре, и!»)):".л добавляют по каплям смесь из 14,8 r, 0,2 моля) этилформиата и 17 r (0,193 мо- О ля =>òilëBöåòàòà. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение -18 час. За этот промежуток времени въ)ь металлический натрий прореагировал.

Смесь выпаривают досуха при пониженном даьлении, Остаток из сырого этил- 4 -формилацетата растворяют в 500 мл абсолютного этанола. Затем раствор перемешивают и >.) комнатной температуре, причем добавляют 10,0 r (0,063 моля) 3-амино-4-фенилпиразола. Смесь нагревают в течение

4 час с обратным холодильником и затем выпаривают досуха. Твердый остаток растворяют в 200 мл воды, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Подкисление фцльтрата концентрированной соляной кислотой дает 9,6 г (69% от теоретического) 3-фенил-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-ола с о т.пл. 322-324 С (разложение), Л)) )кс. (рН 1) при 208 нм (E 26800) и 273нм (Я 12150). 3 „ „(pH 11) при 225нм(Я 11000 и 329 нм (Я 7400). Плечо при рН 11 при 294 нм.

Вычислено, %: С 68,3; Н 4.,26; 14 19,9. с)2 Дэ И О

Найдено, %: С 68,1; Н 4,25; N 20,2.

Пример 12. Приготовление 6-кароэтокси-3-(м-толил) -пиразоло (1, 5-а) пи >имидин-7-ола.

Раствор 18,3 г (0,1 моля) 3-амино-4-(м-толил)-пиразола и 21,6 г (0,1 моля) диэтилэтоксиметиленмалоната в 200 мл уксусной кислоты перемешивают:) нагревают в течение 3 час с обратн :) л холодильником. Немедленно наступает ."»1н;е раствор:-ние. После обработки кипячением и.;.1 наличии флегмы в течение 1,5 ча. начинается оса>кдение продукта из к;)пяц.;егo "!;.)còüîðÿ.

Смесь охлаждают .о комнат,-,й температуры

Продукт отделяют фпл).-тро" J>f).:åë . промывают меганолом и высушивают, 11ерекристаллизац;-я из смеси димстилформамида н воды дает 18.6 —. (03".". от теорет)лче< кого) аналитически чистого 6-карбэтоксп-3-(м-толил)— пиразоло (1, 5-а) ппримидин — 7-ола с т. пл. 278-280 С (разложение). Л„С1) (рН1)

211 нм (E 32700} и 292 нм (Я 13660}. .Амока. (рН "-1) 227 HM (Е 17800) и

319 нм (Я 22300}, Вычислено, u ., 46,6; H 5,05; Я 14,12.

С) Й, Й Д !

1айдено, %: С 64,53; Н 5,09; N 14,11.

Пример 13. Приготовление 3-(м-толил) -пиразоло (1, 5-а) пиримидин-7-ола, Суспензию 1 г 6-карбэтокси-3-(м-толил)-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-ола в 5 мл

40%-ной серной кислоты перемешивают и в течение 2 час. 30 мин нагревают с обратным холодильником, Затем раствор охлаждают и добавляют 10 мл воды. Водныйраствор гидроокиси натрия добавляют к этойсуспензии вплоть до установления рН 4. Полученный белый продукт отделяют фильтрованием, затем промывают водой и перекристаллизовывают из смеси диметилформамида и воды для получения аналитически чистого 3-(м-топил)-пиразоло (1,5-а)пиримидин-7-ола, который во всех отношениях подобен продукту, полученному согласно примеру 1 1.

522800

10 Ф

ИМ И

Составитель Т. Архипова

Техред Н, Андрейчук Корректор Т. КравченкО

Редактор H. Джарагетти

Заказ 3829/319 Тираж 575 Подписное

Ш ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делан изобретений и oTKDbITHH

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная. 4

Формула изобретения

1. Способ получения производных пиразо(1,5-*)пиримидина обшей формулы где К вЂ” фенил, замешенный фенил обшей

)рмулы ©R» где К означает метин, гом галогена, - ЯЯ вЂ” СО- СЙз-группа; наф- l5 ил, м-толил, пиперонил, пиридинил, R — атом водорода, щелочной металл, ам.О -1И«;

К вЂ” атом водорода, 0R группа, где 1 меет указанные значения, ЯО о т л и ч а ю ш и t с я тем, что содинение обшей формулы.где Р имеет указанные значения, 30 подвергают взаимодействию " производным алоновой кислоты в соответствуюшем слу «е а растворе алкоголята натрия или уксусной кислоты с последуюшей обработкой полученного продукта кислотой.

2. Способ по и. 1, отличающийс я тем, что в качестве производного малоновой кислоты используют диэтилмалонат, диэтилэтоксиметиленмалонат, натриевую соль сложного эфира малонового альдегида.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а юш и и с я тем, что 3-амино-4-арилпиразол конденсируют с диэтилмалонатом в присутствии спиртового раствора натрия с последуюшим растворением полученной динатриевой соли в воде и обработкой разбавленной кислотой.

4. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а юш и и с я тем, что 3-амино-4-арилпиразол конденсируют с натриевой солью сложного эфира малонового альдегида,в безводном спирте с последуюшим растворением полученной натриевой с.)ли в воде н Оораооткои ее разбавленной кислотой, 5. Способ по пп, 1 и 2, о т л и ч а юш и и с я тем, что 3-амино-4-арилпиразол конденсиру-ют с диэтилэ юксиметиленмалОнатом Б ))астеоре p) сусной кислоты с последуюшим кипячением полученного 6-каобэтокси соединения с 40%-ной серной

КПСЛОТОЙ.

TIDHopHT(= ò ПО ириж. ахам:

16.08,71

Все ) Оизнаки, кпо. f: . . — атом Бодо, )О т...

08,06.72 атом водорода.