К АВТОРСКОМУ СВИ4ЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено06.12.72 (21) 1854295/13 с присоединением заявки № 185446 /13 (23) Приоритет (43) Опубликовано 15.08.76.Бюллетень № 30 (45) Дата опубликования описания 16.11.76 (51) М. Кл.

А 61 К 31/21

Государствеииый комитет

Совета Иииистров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 6 1 5.7 1 7 (088.8) Д, H. Лазарева, М. А. Икрина, П. P. Комаров, В. Д. Симонов, Ф, С, Зарудий, Н. П, Красько, Х. М. Насыров, В. А, Мышкин, Е. К. Алехин, М. С. Киреева и С. М. Яновский (72) Авторы изобретения

Уфимский филиал Всесоюзного научно- исследова-.ельского института химических средств зашиты растении и Башкирский медицинский институт (71) Заявители (54) ХЛОРГИДРАТЫ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА 6-ЗАМЕШЕННОЙ СОРБИНОВОЙ

КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯК1ЦИЕ СПАЗМОЛИТИЧЕСКУЮ И ГИПОТЕНЗИВНУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к медицине, в частности к биологически активным соединениям; проявляюшим бронхолитическое действие.

Предлагаемые вещества, проявляющие спазмолитическую и гипотензивную активность, в патентной и специальной литературе не описаны, Хлоргидраты этилового эфира 6-замешенной сорбиновой кислоты представляют собой соединения обшей формулы:

%-сК (СН=СН) СООС Нз, HC1

1 где вЂ” мотзфолино-, пиперидино-, пирролидино-, пиперазинил-, гексаметиленимино-, д5 циклогексиламино-, диметиламино-, диэтил» чмино-, изопропиламино-, втор.бутиламино-, трет-бутиламино-, диэтилентриамино-, тетраэтиленпентаамино-, дициклогексиламино-, триэтилентетраамино-, (3,4-диметоксифен» gp этил)амино-, проявляющие спазмолитическую и гипотензивную активность. Синтез указанных соединений осуществляют путем взаимодействия этилового эфира 6-бромсорбиновой кислоты с соответствующим амином с пос- 25 ледуюшим пеоеводом целевого продукта при помощи хлористого водорода в водорастворимую форму.

Пример 1, а) Этиловый эфир 6-морфолипо-сорбиновой кислоты.

В четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, загружают

9,57 г (0,11 г/моль) морфолина (марка

"хч") и 25 мл сухого бензола, Затем при энергичном перемешивании и температуре не выше 20-25оС прикапывают раствор

10,95 г (0,05 г/моль) этилового эфира

6-бромсорбиновой кислоты (3) и 25 мл сухого бензола, После прикапывания реакционную массу перемешивают при комнатной о температуре в течение 3-4 ч и 1 ч при 80 С.

После охлаждения отфильтровывают бромгидрат морфолина, отгоняют при атмосферном давлении растворитель, а остаток фракционируют в вакууме, Получают 3,7 г (выход 33% от теории) этилового эфира 6-морфолино-сорбиновой кислоты. Т, кип. 1383 ао zo

143 С (1 мм рт. ст., d+ 1,0730:, Л

1,5162.

Найдено, : Й 6,12.

Вычислено, %: 6,22. С, Н 0> N б) Хлоргидрат этилового эфира 6-морфо- б лино- сорбиновой кислоты (соединениеI) .

Раствор 3 г (0,133 г/моль) этилового эфира 6-морфолино-сорбиновой кислоты в

50 мл сухого диэтилового эфира медленно (при температуре 0-5 С) насыщают сухим

16 хлористым водородом до рН 6. Выпавший при этом осадок отфильтровывают, дважды промывают эфиром и сушат в эксикаторе при комнатной температуре и уменьшенном

l5 давлении, Получают 3,0 г хлоргидрата этилового эфира 6-морфолино-сорбиновой кислоты; выход 87% (считая на этиловый эфир 6-морфолино-сорбиновой кислоты).

Пример 2. а) Этиловый эфир 6-пиперидино-сорбиновой кислоты получают в аналогичных условиях, что и этиловый эфир 6-морфолиносорбиновой кислоты (см. пример 1 а). К раствору 9, 35 r (О, 1 1 г/моль) пиперидина (марка «ч«) в 25 мл сухого бензола прикапывают раствор 10,95 г (0,05 г/моль) этилового эфира 6-бромсорбиновой кислоты (3) в 25 мл сухого бензола, 30

После отгонки растворителя при пониженном давлении получают остаток вЂ” желтое или светлокоричневое масло, Которое несколько раз обрабатывают небольшими порциями диэтилового эфира (общее количество эфира 50-70 мл). Эфирный экстрат филь» о труют, охлаждают до +5-0 С и пропускают хлористый водород до рН 3-4, Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 2-3 раза на фильтре диэтиловым эфиром и су- 40 шат при комнатной температуре в вакуумэксикаторе. Получают 6,8 r (45,8 от те« ории) этилового эфира 6-пиперазинил орбиновой кислоты (соединением).

Пример 3.

М а) Этиловый эфир 6-гексаметилениминосорбиновой кислоты получают в аналогичных условиях, что и этиловый эфир 6-морфолино-сорбиновой кислоты (см, пример 1 а).

К раствору 10,89 r (0,11 г/моль) гекса- к0 метиленимина (марка «ч«) в 25 мл сухого бензола прикапывают раствор 10,95 r (0,05 г/моль) этилового эфира 6-бромсорбиновой кислоты (3) в 25 мл сухого бенэола, 55

Получают 3,9 г (выход 33 от теории) этилового эфира 6-гексаметиленимино-соро биновой кислоты; т. кип, 142-149 С (3 мм рт. cT., d 0,9987; Л" 1,5172, 60

524551

Найдено, /î, и 5р94е

Вычислено, : М 5,90, G, Í . o 8„

6) Хлоргидрат этилового эфира 6-гексаметиленимино-сорбиновой кислоты (соединение XV) получают в аналогичных условиях, что и хлоргидрат этилового эфира 6-морфолино-сорбиновой кислоты (см, пример- 1 б).

Из 3,5 г (0,0148 г/моль) этилового эфира 6-гексаметиленимино-сорбиновой кислоты получают 3,4 r (выход 83 от теории) хлоргидрата этилового эфира 6-гексаметиленимино-сорбиновой кислоты, Пример 4.

Хлоргидрат этилового эфира 6-дициклогексиламино-сорбиновой кислоты (соединение Y).

К раствору 27, 1 r (О, 15 г/моль) дициклогексиламина в 50 мл изопропилового спирта прикапывают раствор 21,9 r (0,1 г/моль) этилового эфира 6 вЂ” бромсорбиновой кислоты (3) в 20 мл изопропилового спирта. Затем реакционную массу перемешивают о в течение 6 ч при 60 С, после чего оставляют на 12 ч без перемешивания при комнатной температуре и далее отфильтровывают бромгидрат исходного дициклогексиламина, Фильтрат, содержащий этиловый эфир 6-дициклогексиламино-сорбиновой кисо лоты, охлаждают до 5 С и барботируют в него сухой хлористый водород. Осадок, выпавший в интервале рН 7-4, отфильтровывают, промывают на фильтре эфиром, сушат при комнатной температуре и перекристаллизовывают из спирта. Получают 6,1 r (17,1/o от теории) целевого продукта.

Пример 5, а) Этиловый эфир 6 диэтиламино-сорбиновой кислоты, В четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, загружают

16,37 г (0,15 г/моль) солянокислого ди этиламина, 50 мл сухого бензола и 19,5 г (0,15 г/моль) безводного углекислого калия, К образовавшейся суспензии при энергичном перемешивании прикапывают

10,95 r (0,05 г/моль) этилового эфира

6-бромсорбиновой кислоты (3). Затем реако ционную массу выдерживают при 80 C H энергичном перемешивании в течение 6 ч, после чего охлаждают и отфильтровывают от осадка. Растворитель отгоняют при атмосферном давлении, а остаток фракпионируют в вакууме.

Получают 3,5 г (выход 33 от теории) этилового эфира 6-диэтиламино-сорбиновой о кислоты; т. кип. 85-87 С (2 мм рт. ст„

d 1,1043; и > 1,5079, Найдено, %: и 6,20.

Вычислено, %: и 6,63, С,„Н „0 Я„

Указанное соединение получают также, исходя из диэтиламина и этилового эфира

6-бромсорбиновой кислоты (3) в аналогичных условиях получения соединения 1 (см. пример 1).

5 б) Хлоргидрат этилового эфира 6-диэтиламино-сорбиновой кислоты (соединение УШ) получают в аналогичных условиях, что и хлоргидрат этилового эфира 6-морфолино-сорбиновой кислоты (см. пример 1 б), Из 3,5r ð (g,0165 г/моль) этилового эфира 6-диатиламино-сорбиновой кислоты получают 2,9 r (выход 71% от теории) хлоргидрата этилового эфира 6-диэтиламино-сорбиновой кислоты. !5

Пример 6, а) Этиловый эфир 6- (3,4-диметоксифенэтил) амино-сорбиновой кислоты.

К раствору 1 8, 1 г (О, 1 г/моль ) 3,4диметоксифенэтиламина в 50 мл сухого диэтилового эфира при энергичном перемешивао нии и температуре 20 С прикапывают раствор 10,95 г (0,05 г/моль) этилового эфира 6-бромсорбиновой кислоты (3) в 25 мл сухого диэтилового эфира, затем реакционй ную массу перемешивают при комнатной температуре еще 3-4 ч, отфильтровывают бромгидрат исходного 3,4-диметоксифенэтиламина, промывают его на фильтре диэтиловым эфиром.

30 б) Хлоргидрат этилового эфира 6-(3,4»» диметоксифенэтил) амино-с орбиновой кислоты (соединение XV ) ..

Полученный фильтрат, содержащий этиловый эфир 6-(3,4-диметоксифенэтил) ами35 но- сорбиновой кислоты, охлаждают до темо пературы 5-10 С и барботируют в него сухой хлористый водород до рН 7. Выпавший при атом хлоргидрат атилоього эфира 6(-3,4-диметоксифенэтил) аминосорбиновой кислоты отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона. Получают 5 г (28,1% от теории) целевого продукта, Остальные соединения (Yl 1Y-X1Y) получают в анаf 45 логичных условиях, Полученные этиловые эфиры 6-аминозамещенной сорбиновой кислоты нерастворимы в воде и хорошо растворяются в среде органических растворителей; соответствующие их хлоргидраты хорошо растворяются в воде, менее растворимы в спирте, диоксане и не растворяются в других органических растворителях. Эти соединения обладают выраженным гипотензивным действием, а такие соединения как хлоргидраты этилового эфира 61

6 пиперидино-, 6-пиперазинил-, 6-гексаметиленимино-, б-циклогексиламино-, б-втор, бутиламино-, диэтилентриамино-, тетраэтиленпентаамин повсейактивности не уступают применяемому в клинической практике папаверину, менее токсичны, чем он, и быстро обезвреживаются в организме. Продолжительность гипотензивного действия указанных соединений значительно превосходит папаверин.

Некоторые производные сорбиновой кислоты наряду с понижением тонуса бедренной артерии увеличивают объемную скорость кровотока, Спазмолитическое действие некоторых производных сорбиновой кислоты изучают на изолированном отрезке кишечника (по Магнусу). Эти соединения снимают спазм кишечника, вызванный хлористым барием на 60156, а вызванный карбохолином вЂ” íà 451 30%.

Предлагаемые вещества обладают выраженной бронхолитической активностью и сравнительно малой токсичностью. Наиболее активными являются хлоргидраты этилового эфира 6-циклогексиламино-сорбиновой кислоты, 6-дициклогексиламино-сорбиновой кислоты, Активность этих соединений сравнивают с эффектом папаверина, новодрина и адреналина.

Таким образом, хлоргидраты этилового эфира и -замешенной 6-аминосорбиновой кислоты обладают выраженной гипотензивной, спазмолитической и бронхолитической активностью, что позволяет использовать их для получения гипотензивных, спазмолитических и бронхолитических средств, Формула изобретения

Хлоргидраты этилового эфира 6-замешенной сорбиновой кислоты общей формулы:

3t - С Н (СН -С,Н) .СООС Н HCi где М -морфолино-, пиперидино-, пирролидино-, пиперазинил-, гексаметиленимино-, циклогексиламино-, диметиламино-, диэтил» амино-, изопропиламино-, втор -бутиламино-, трет -бутиламино-, диэтилентриамино-, тетраэтиленпентаамино-, дициклогексиламино-, триатилентетраамино-, (3,4-диметоксифенэ » тил)амино-, проявляющие спазмолитическую и гипотензивную активность.

ЦНИИПИзаказ 5046/574 Тираж 630 Подписное

Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4