Способ получения конденсированных гетероциклических производных 1,4-дигидропиридина

 

(11) 525424 изоы ети н ия

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 28.02. 73 (21) 1888528/04 (23) Приоритет (32) 06.03.72 (3|) Р 2210633.8 (33) ФРГ (51) М. Кл, С 07 D 29/40

С 07 9 95/00

С 07 0 39/00

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам иэооретений и открытий (43) Опубликовано15.08.76.Бюллетень ¹ 30 (53) УДК 547.827.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 15.12.76

Иностранцы

Хорст Мейер, Фридрих Боссерт, Вульф Фатер и Курт Штепель (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

" Байер АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЪ|Х ГЕТЕ РОИИКЛИЧЕСКИХ

ПРОИЗВОДНЪ|Х 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА

1 г)гг

Изобретение относится к способу получения новых конденсированных гетероциклических производных 1,4-дигидропиридина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности..

Известно, что в результате обменного разложения этиловогс эфира бензилиденацетоуксусной кислоты с этиловым эфиром аминокротоновой кислоты образуется производное 1,4-дигидропиридина.

Использование известного способа применительно к циклическим енаминокарбонильным соединениям позволило получить новые конденсированные гетероциклические производные 1,4-дигидропиридина, обладающие 15 ценными фармакологическими свойствами.

Предлагается способ получения конденсированных гетероциклических производных

1,4-дигидропиридина общей формулы 1 сов, 20

2 где R — алкильный радикал с 1-2 атомами

1 углерода; или R — одинаковы или различны

4.

-и означают неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный, насыщенный, ненасыщенный или циклический алкоксирадикал с атомами углерода до 6, прерванный, в случае необходимости, в цепи одним атомом кислорода; — неразветвленный или разветвлен5 ный, насыщенный или циклический углеводородный радикал с атомами углерода в количестве до 6, фенильный радикал, содержащий

1-2 одинаковых или различных заместителей из группы алкил, алкокси с 1-4 атомами углерода, галоген, нитро, циано,трифторметил, карбалкокси с 1-4 атомами углерода в алкоксигруппе или - 0,т -алкил (тг = 0 или 2), причем алкильная группа содержит 1-4 атома углерода, или нафтил-, хинолил-, изохинолил-, пиридил-, пиримидил-, тиенил- или фурильный радикал, которые в случае необходимости замещены алкилом или алкоксигруппой с атомами углерода в каждом слу525424 чае в количестве 1- 4, . частности 1-2., или галогеном, в частности хлором или бромом;

Х означает СН, кислород, серу или группу

Я5 — водород или ниэшии алк11л;

П = 2, 3, 4, эаключаюшийся в том, что

W, P — ненасышенное диоксосоединение обшей формулы П где II, „К и Я имеют вышеуказанные значения„ подвергают реакции обменного разложения с циклическими енаминокарбонильным соединением формулы III н e0It%

HN

4(6< ), ) где,, Х и и имеют вышеуказанные значения, в присутствии инертных органичесо ких растворителей при 20-200 С с последующим выделением целевого продукта иэвесч ными приемами.

Предлагаемый способ обеспечивает высокие выходы и значительную чистоту продуктов. Кроме того, одноступенчатый про30 цесс требует незначительных технических затрат и обеспечивает высокую экономичность, В качестве примеров исходныхК,Р -ненась1шенных диоксосоединений можноназвать:З метиловый эфир бензилиденацетоуксусной кислоты„метиловый эфир этилиденацетоуксусной кислоты, метиловый эфир иэопропилиденацетоуксусной кислоты, метиловый эфир

2, -нитробенэилиденацетоуксусной кислоты., 4О

2 -нитробенэилиденацетилацетон, бензилиден/ ацетилацетон, метиловый эфир 3 -нитробен-, зилиденацетоуксусной кислоты, пропаргило/ вый эфир 3 -нитробензилиденацетоуксусной

/ кислоты, аллиловый эфир 3 -нитробензили-,ц денацетоуксусной кислоты. !

j5 - Метоксиэтиловый,эфир 3 -нитробензилиденацетоуксусной кислоты, Р -этоксиэтиловый эфир 3 -нитробензилиденацетоуксусной кислоты, /эолропиловый э!1!ир 3 -нит- 5О робенэилиденацетоуксусной кислоты, 3 -нитробензилиденацетилацетон, 4 -нитпобензил» иденацетилацетон, В -пропоксиэтиловый эфир

4 -нитробенэилидена11етоуксусной кислоты, Н-пропиловый эфир 4 -нитробензилиденацето-55

/ уксусной кислоты, метиловый эфир 3 -нитро-6-хлорбе нзилиденацетоуксусной кислоты, / метиловый эфир 2-цианбензилиденацетоуксусной кислоты, метиловый эфир 2 -цианбензил-иденацетоуксусной кислоты, этиловый эфир 60

О l

2;-101/«!!îe 1IoII. ll ä = IIe!Ie I oy !Icy c I!o é .кислоты, ! зтl! l!o! (i, эф. p .; .«1и 1а11бс11эи 11яд нп poI! IIoHII/I», / уксусно!1 кислот 1,, метиловый эфир 3 - циан/ оензилчдоь1ацего«-.соусной кис/1оты, 3 -нитро(-4 -х/1орбенэил11де11ацети11ацетон, трет-буги/ лоаый эфир 3 --1гптро-4-хлор- метилиденацц ! тоукс успей кислоты. аллиловый эфир (2 -фур11л/- ме 1 й.!иденанетоуксусной кислОты. мети

* /

IIoBbl I эфир (2 -ппрри/1)»метилиде 1ацетоуксусной кис/1оты, этиловый эфир 3 -нитробенэилиденпропионилуксусной кислоты, метила вый эфир / - -пиридилметилиденпропионилуксусной кислоты, 1С -пиридилметилидена11етил/ / ацетон, этиловый эфир 2 -, 3 - или 4---мето1«сибенэи/1иуе11ацетоуксусной кислоты, / /

2 -, 3 — пли 4 -мег .ксибензи/п1денацетилг ацетон, аллиловый эфир 2 -метоксиоенэилиденацетоу«су ной кислоты „пропаргиловы и эфир 2 -метокспбензилиденацетоуксусной кислоты, этиловый эф1р 2- - 1огщопоксибензилиденацетоуксусной кислотs! l метиловый эфир

3 -бутоксибснзилиденацетоуксусной кислоты, / метиловый эфир 2 -.метилбензилиденпрупионилуксуспой кис/юты, этиловый эфир 2 —, ! - / т3 - или 4 -меФипбенэилиденацетоукс сной кислоты, Р -метоксиэтиловый эфир 2 -меI тилбенэилиденацетоуксусной кислоты, Р -npot поксиэтиловый эфир 2 -метилбенэилиденаце/ тоуксусной кислоты, 2 -метилбензилиденаце-, / ,тилацетон, этиловый эфир 2 вЂ, 3 — или 4-хлор (бром) фторбензилпденацетоуксусной

/ кислоты, метиловый эфир 2 -фторбензилиденl ацетоуксусной к11слоть1, 3 -хлорбензилиден»

/ ацетилацетон, этиловый Офир 3 -хлорбензилиденпропионилуксусной кислоты, аллиловый ,,/ эфир 2 -хлорбензилиденацетоуксусной кисло/ ть-1, пропиловый эфир 2 —, 3 — или 4 -трифторметилбензилиденацетоуксусной кислоты, / изопропиловый эфир 2 -трифторметилбензилиденацетоуксусной кислоты, метиловый эфир

3 -трифторметилбензилиденацетоуксусной

Кислоты, этиловый эфир 2-карбэтокси бензилиденацетоуксусной кислоты,метиловый эфир 3 -карбоксиметилбенэилиденацетоуксусной кислоты, изопропиловый эфир 4 †:карбоксиизопропилбензилиденацетоуксуснои кислоl. .1ь1, аллиловый эфир 4 -карбоксиметилбензилиденацетоуксусной кислоты.

В качестве циклических енаминокарбонильных соединении используют 2-этоксикарбонилметилидечпирролидин, 2-метоксикарбониль метилиденпирролидин, 2-изопропоксикарбонилметилиденпирролидин„2-аллилоксикарб онилметплиденпирролидин,, 2-ацетилметилиденпирролидин, 2-этоксикарбонилметилиденпиперидин, 2-метоксикарбонилметилиденпиперидин, 2-ацетилметилиденпиперидин, 2-ацетилметиляденгексагидроаэепин,, 2-этоксикарбонилметилиденгексагидроазепин, 2-метоксикарбонил525424 метилиденгексагидроазепин, 2-ацетилметилиденимидазолидин, 2-этоксикарбонилметилиденимидазолидин, 2-метоксикарбонилметилиденимидазолидин, 2-этоксикарбонилметилиден-l-метилимидазолидин, 2-изопропокси карб онилметилиденимидазолидин, 2-аллилоксикарб онилметилиденимидазолидин, 2-ацетилметилиденоксазолидин, 2-метоксикарбонилиденоксазолидин, 2-этоксикарбонилметилиденоксизолидин, 2-ацетилметилиденпергидро-1,3-оксаl0 зин, 2-этоксикарбонилметилиденпергидро-1,3-оксазин, 2-ацетилметилидентиазолидин, 2-этоксикарбонилметилидентиазолидин, 2-этоксикарбонилметилиденпергидро-1,3-тиазин.

В качестве растворителя применяют воду и все инертные органические растворители, предпочтительно спирты, например метанол, этанол, пропанол, простые эфиры. в частности диоксан, диэтиловый эфир или ледяную уксусную кислоту, пирпдин, диметилфоомамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил, Температуру реакции можно варьировать в широких о, пределах. Обычно работают прп 20-200 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Реакцию обменного оазложения проводят при нормальном, а также прп повышенном давлении, обычно при нормальном давлении. Реагенты применяют в молярных количествах.

Пример l. В течение 8 ч кипятят

/ раствор 9,5 r этилового эфира 2 -трифторметилбензилиденацетоуксусной кислоты и

6,2 r 2-этоксикарбонилметилидентиазолидина в 60 мл этанола и получают диэтиловый

/ эфир 5-метил-7-(2 -трифторметилфенил)- 35

-2,3,7-тригидротиазоло (1,2)-пиридин-6,8о

-дикарбоновой кислоты с т. пл. 107 С (этилацетат — петролейный эфир). Выход 57% (от теоретически возможного).

Пример 2. В течение 10 ч нагре- щ

/ вают раствор 7,8 г этилового эфира 2 -метилбензилиденацетоуксусной кислоты и 5,8 г

2-этоксикарбонилметилидентиазолидина в 50 мл изопропанола и получают диэтиловый эфир

5-метил-7-{ 2 толилу 2,3,7-тригидротиазо- 45 ло (1,2-а) пиридин-6,8-дикарбоновой кислоо ты с т. пл. 158 С (спирт).

Пример 3. В течение 6 ч нагрева1 ют раствор 8,1 r этилового эфира 2 -цианбензилиденацетоуксусной кислоты и 5,7 г

2-этоксикарбонилметилидентиазолидина в 60 мл этанола и поручают диэтиловый эфир 5-метил-7- {2 -цианфенил)-2,3, 7-тригидротиазоло (1,2-а) пиридин-6,8-дикарбоновой кислоты с т. пл. 206 С (этанол). Вь.хсд 84%: (от теоретически возможного).

Пример 4. В течение 6 ч нагреваl ют раствор 8,4 r этилового эфира 3 -хлорбензилиденацетоуксусной кислоты и 5.7 г

2-этоксикарбонилметилидентиазолидина в

50 мл этанола и получают диэтиловый эфир

5-метил-7-(3 -хлорфенил) -2, 3, 7-тригидротиазоло (1,2-а) пиридин-6,8-дикарбоновой кислоты с т. пл. 109 С (этилацетат-петролейный эфир). Выход 71% (от теоретически возможного) .

Пример 5. В течение 6, ч кипятят раствор 8,8 r этилового эфира 3 -нитробензилиденацетоуксусной кислоты и 5,7 r 2-этоксикарбонилметилидентиазолидина в 50 мл этанола, получают диэтиловый эфир 5-метилI

-7-(3 -нитрофенпл) -2,3,7-тригидротиазоло (1,2-а) пиридин-6, 8-дикарбоновой кислоты с т. пл. 143 С (этанол). Выход 68% (от теоретически возможного).

Пример 6, В течение 8 ч нагреваl ют рас-:-; а . 8„ — эт =.; свого эфира 2 -цпаное з:::;; де.- ацет; .:..,.= .ой кислоты и 5,2 г 2-этокспка бон.:;.:,.-;.илпденоксазолидпна в 50 мл этанола и ло I . -:а.".- диэтиловый эфир 5-меI тил-7-(2 -u::а -..с.:..пл)-2,3,7-тригидрооксазола 1,2» / lir п,ц:1-6, дикарбоновой кисло»» ты = т. ь-ь 1 " . .. спирт). Выход 5 1% (от тес,.-етп:ос:и:-",.". .ожного! .

П р и м е 7. В течение 6 ч кипятят раствор 8 8 г этц. †.ового эфира 3-нптробензилиденацетоуксусьой кислоты и 5,2 г 2-эток=.- карбонил .ет:-„ .;деноксазолидина в 60 мл едяной уксусно! : кислоты и получают диэтиI новый эфир ":,-м=-.òè: — 7-(3 -нптрофенил)-2,3,7-тригидрооксазолс (1,2-а) пиридин-6,8-дикаро ооновой кислотл; " т. пл. 179 С (этанол).

Выход 62; (от теоретически возможного)

Пример 8. В течение 8 ч нагревают раствор 7,7 г этилового эфира 2 -метилбензилиденацетоуксусной кислоты и 5,2 г

2-этокспкарбонилметилиденоксазолидина в

50 мл этанола и получают диэтиловый эфир

5-метил-7-(2 -толил) 2,3,7-тригидрооксазола (1,2-а) пиридин-6,8-дикарбоновой кио слоты с т. пл. 145 С (этилацетат-петролейный эфир) . Выход 5 9% { от теоретически во можного) .

П р и л; е р 9. В течение 8 ч кипятят г раствор 8,. г этилового эфира 3 -хлорбензилиденацетоу- сусной кислоты и 5,2 г 2-этоксикарбонилметилиденоксазолидина в 5 Омл ледяной уксусной кислоты и получают ( диэтиловый эфир 5-метил-7-(3 -хлорфенил)-2,3,7-тригидрооксазола (1,2-а) пиридин-6,8-дикарбоновой кислоты с т. пл. 110 С о (этилацетат-петролейный эфир). Выход 66% (от теоретически возможного).

Пример 10. В течение 10 ч нагревают раствор 6 г этилового эфира этилиденацетоуксусной кислоты и 6 г 2-этоксикарбонилметилиденимидазолидина в 50 мл этанола и получают диэтиловый эфир 5,7-диметил-1, 2,3,7-тетрагидроимидазоло (1,2-a) пиридина-6,8-дикарбоновой кислоты с т. пл. 138 С

525424 Этаиоп,, .". Х. и :.Е,",Г иет тЕОРЕтИЧЕСКИ ВОЗможног:.-., .

П р,: м е р .! 1. В течение 6 ч нагреВаЮт Ра/.оаоР 3,.-:, Г !Ъ -МЕтОКСИЭтИЛОВОГО, / эфира 3 - нр. робенэил.,денацетоуксусной кис- 5 лоты,,".02 г 2-.эроксикарбонилметилиденимидазо./ид. .на в 60 мг. спирта и получают о

-метоксиэтиловый 8-этиловый эфир

-1 - -!

5- ./етил- - -нитрофенил)-1,2,3,7-тетрагидроимидазола (1,2-а) пиридин-6,8-дикар- 10 боновой кислоты с т.пл, .L 26-127 С (спирт).

Выход 63% (от теоретически возможного).

Пример 12. В течение 6 ч нагревают раствор 8,8 r этилового эфира 3 -нитробензилиденацетоуксусной кислоты и 5,2 г -этоксикароонил летн; н/цен имидазолидина в

50 мл спирта и получают диэтиловый эфир !

5-метил-7=(3-нитрофечил}-1,2,3,7-тетрагидроимидазоло (1.,2-а) пиридин-6,8-дикарбоновой кислоты с т. пл. 5 9-1 600C (спирт-диметилформамид). Выход 68% (от теоретически возможного).

П и м е р 1 3. В течение 6 ч кипятят

l рас,вор 7,Г г 3 -нитробензилиденацетилаце- 5 тона и,-,2 r 2-этоксикарбонилметилиденимидазолидина =- 50 мл ледяной уксусной кислоты и получа от этиловый эфир 5-метил-6

-ацетил-7-(3 -нитрофенил) -1,2,3,7-тетрагидj роимидазоло у 1,2-в) пиридин-8 карбоновой о кислоты с т, пл. 155 С (этанол). Выход

54% (от теоретически возможного).

Пример 14. В течение 6 ч нагре/ вают раствор 9,5 г этилового эфира 2 -три"35 фторметилбензилидеиацетоуксусной кислоты и 5,2 г 2-этоксикарбонилметилиденимидазолидина В 5 0 мл этан Ола и получают диэтиловый эфир 5-мет л-7-(2 -трифторметилфенил)-1,2,3,7-тетрагидроимидазоло (1,2-а) 4р пиридин-6,8-дикарбоновой кислоты с т. пл.

1 3 7 С (спирт) . Выход 6 3% (от т эоретически возможного), Пример 15. В течение 10 ч кипя7

/ тят раствор:, 7 " этилового эфира 2 -ме- 45 тилбензилкденацетоуксусной кислоты и 5 2 r

2-э7 QIscI.KQpFoo!IBr/italo I II. IHIIOIIIIM IIéoo/IHIIHHé B

50 мл этанола rI получают диэтиловый эфир (5-метил-7-(2 -топил) 1,2,3,7-тетрагидроимидэзоло (1,2-а) пиридин-6,8-дикарбоно- 50 вой кислоты 0 т. пл. 202 С (спирт). Выход

69% (от теоретически возможного).

Пример 16. В течение 8 ч кипятят раствор 8,4 г этилового эфира 2 -хлорбен- 55

/ зилиденацетоуксусной кислоты и 5,2 г 2-этоксикарбонилметилиденимидазолидина в

50 мл этанола и получают диэтиловый эфир

5-метил-7-(2 -хлорфенил)-1,2,3,7-тетрагидроимидазоло (1,2-а) пиридин-6,8-дикар- 5р боновой кислот/ с т. пл. 198 С (спирт).

Выход 59% (от теоретически возможного).

Пример 17. B течение 8 ч нагре( вают раствор 8,4 r этилового эфира 3—

-хлорбензилиденацетоуксусной кислотыи 5,2 r

2-этоксикарбонилметилиденимидазолидина в 50 мл этанола и получают диэтиловый эфир 5-метил-7«(3 -.хлорфенил)-1,2,3,7-те-! трагидроимидазоло (1,2»а)-пиридин-6,8-дикарбоновой кислоты с т. пл. 137 С (спирт).

Выход 60% (от теоретически возможного).

Пример 18. В течение 8 ч кипя/ тят раствор 6,9 r этилового эфира 2 -фурфурилиденацетоуксусной кислоты и 8,2 г 2«этоксикарбонилметилиденимидазолидина в

50 мл этанола и получают диэтиловый эфир

5-метил-7-(2 -фурил)-1,2,3,7-тетрагидро1 амипааоно (1,2-а! пнрипин-6,8-пика боно о вой кислоты с т. пл. 164 С (этанол . Выход 65% (от теоретически возможного).

Пример 19. В течение 6 ч кипя/ тят раствор 8,7 г этилового эфира 3 -нитробензилиденацетоуксусной кислоты и 5,2 г

2-этоксикарбонилметилиден-1-метилимидазолина в 50 мл спирта и получают диэтиловый

l эфир 1,5-диметил-7«(3 -нитрофенил)-1,2,3,,7-тетрагидроимидазоло(1,2-a) пипидин-6,8-дикарбоновой кислоты (масло). Выход 69% (от теоретически возможного).

Пример 20. В течение 8 ч нагревают раствор 7,1 г метилового эфира 3—

-нитро-6 -хлорбензилиденацетоуксусной кислоты и 3,9 г 2 -этоксикарбонилметилидениглидазолидина в 50 мл этанола, получают б-ь етиловый, 8-эти,IoBbIH эфир 5-метил-7/

-(3 -нитро-6- хлорфенил)-1,2,3,7-тетрагид роимидазоло (1,2-а) пиридин-6 8-дикарбоновой кислоты с т, пл. 1820С (спирт). Выход 75% (от теоретически возможного).

Пример 21. В течение 6 ч кипя-! тят раствор 8,3 г метилового эфира 2 -ни- тробензилиденацетоуксусной кислоты и 5,2г

2-этоксикарбонилметилиденимидазолидина в :

50 мл этанола-и получают 6-метиловый, 8-этиловый эфир 5-метил-7-(2 -нитрофенил)-1,2,3,7-тетрагидроимидазоло(1,2-а) пиридин-6,8-дикарбоновой кислоты с т.пл. 185 С.

Пример 22. В течение 6 ч кипятят раствор 7,8 г этилового эфира этилиденацетоуксусной кислоты и 8,5 г 2-метоксикарбонилметилиденгексагидроазепина в 50 мл спирта и получают З-метиловый, 5-этиловый эфир 4,6-диметил-1,2 -пентаметилен-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты о с т. пл. 70 С (этилацетат-петролейный эфир).

Выход 57% (от теоретически возможного).

Пример 23. B течение 8 ч кипятят ! раствор 8,3 г метилового эфира 3 -нитробензилиденацетоуксусной кислоты и 5,7 r

525424

9

2-метоксикарбонилметилиденгексагидроазепина в 50 мл ледяной уксусной кислоты и ( получают диметиловый эфир 6-метил-4-(3—

-нитрофенил)-1,2-пентаметилен-1,4-дигидропири/ ин — 3,5 -дикарбоновой кислоты с т. пл. 98 С (этилацетат-петролейный эфир).

Выход 68% (от теоретически возможного).

Пример 24. В течение 6 ч нагреI вают раствор 8,8 r этилового эфира 3 -нитробензилиденацетоуксусной кислоты и 5,6 г 10

2-метоксикарбонилметилиденгексагидроазепина в 50 мл этанола и получают З-метиловый, /

5-этиловый эфир 6-метил-4 (3 -нитрофенил)-1,2-пентаметилен-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты с т. пл. 75 С (этил д цетат-петролейный эфир). Выход 56% (» теоретически возможного) .

Пример 25. В течение 8 ч кипятят

I раствор 8,3 r метилового эфира 3 -нитробен.зилиденацетоуксусной кислоты и 6,1 г 2-это- 20 ксикарбонилметилиденгексагидроазепина в

50 мл спирта и получают З-этиловый, 5-ме/ типовый эфир 6-метил-4-(3 -нитрофенип)-1,2-пентаметилен-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 85 С (этилацетач 25

-петролейный эфир). Выход 62% (от теоретически возможного).

Пример 26. В течение 8 ч кипятят

I раствор 8,1 r этилового эфира 2 -цианбензилиденацетоуксусной кислоты 5,6 г 2-ме- 30 токсикарбонилметилиденгексагидроазепина в

50 мл этанола и получают З-метиловый, 5/

-этиловый эфир 6-метил-4-(2 -цианфенил)-1,2-пентаметилен 1,4 дигидропиридин-3,5о М

-дикарбоновой кислоты с т. пл. 154 С (спирт). Выход 61% (от теоретически возможного) .

Пример 27. В течение 6 ч кипя/ тят раствор 8,1 r этилового эфира 2 -циан- 40 бензилиденацетоуксусной кислоты и 6,1 r

2-этоксикарбонилметиликенгексагидроазепина в 50 мл зтанола и получают диэтиловый

/ эфир 6«метил-4-(2 -цианфенил)-,2-пентаметилен-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоно- 45 о вой кислоты с т. пл. 134 С (этилацетат-петролейный эфир). Выход 54% (от теоретически возможного).

Пример 28. В течение 6 ч кипя/ тят раствор 8,4- г этилового эфира 2-хлорбензилиденацетоуксусной кислоты и 5,6 r

2«метоксикарбонилметилиденгексагидроазепина в 50 мл этанола и получают Ç-метиловый, 5-этиловый эфир 6-метил-4-(2 -хлорфенил1

1,2-пентаметилен-1,4-дигидропиридин-3,5- у

-дикарбоновой кислоты с т. пл. 123 С (этанол). Выход 50% (от теоретически возможного).

Пример 29. В течение 8 ч нагрева ют раствор 7,7 г этилового эфира 2-метилен- @>

Ь бензилиденацетоуксусной кислоты и 5,6 г

2-метоксикарбонилметилиденгексагидроазепи/ на в 50 мп этанола и получают З-мети./оI вый, 5-этиловый эфир 6-метил-4-(2 -топил)

-1,2-пента метилен-1,4-дигидропиридин-Ç, 5о

«дикарбоновой кислоты с т. пл. 130 С (спирт).

Выход 74% (от теоретически возможного), Пример 30. Втечение 6 ч кипятят раствор 8,4 г этилового эфира 3—

-хлорбензилиденацетоуксусной кислоты и 6,1 r

2»этоксикарбонилметилиденгексагидроазепина в 50 мл ледяной уксусной кислоты и получают диэтиловый эфир 6-метил-4- 3 -хлорфе/ нил) -1, 2-пента метилен-1, 4-дигидропиридино

-3,5-дикарбоновой кислоты, с т. пл. 100 С (этилацетат-петролейный эфир). Выход 65% (от теоретически возможного).

li р и м е р 31. В течение 8 ч кипятят раствор 9,1 ". этилового эфира 2 -трифтор/ метилбензилиденацетоуксусной кислоты и

5,6 г 2-метоксикарбонилметилиденгексагидроазепина в 50 мл этанола и получают 3-ме/ тиловый, 5-этпловый эфир 6-метил-4- 2-трифторметилфенил) 1,2-пентаметилен-1,4-дигидропиридин-3,5-дпкарбоновой кислоты с о т. пл. 111 С (этилацетат- петролейный эфир).

Пример 32. В течение 10 ч нагре/ вают раствор 9,1 г этилового эфира 2 -трифторметилбензилиденацетоуксусной кислоты и 6,1 г 2-этоксикарбонилметилиденгексагидроазепина в 50 мл этанола и получают диз-! типовый эфир б-метил-4-(2-трифторметилфенил/ i, 2-nemo veтиле н-1,4-дпгидропиридин1

-3,5-длкарбоновой кислоты с т. пл, 104 С (спирт-вода). Выход 71% (от теоретически возможного), Пример 33. В течение 6 ч кипя/ тят раствор 8,8 r этилового эфира 3 -нит робензилиденацетоуксусной кислоты и 4,6 г

2-ацетилметилиденпирропи дина в 50 мл этанола и получают этиловый эфир 5-метил-7-(3- нитрофенил,-8-ацетил-1,2,3,7-теч ,) рагидроинцолизнн-6-карбоновой кислоты с о 1 о т, пл. 161 С (пзопропанол). Выход 724

/, от теоретически возможного).

Пример 34. В течение S ч нагре/ вают раствор 9,4 г этилового эфира 2-трифторметилбензилиденацетоуксусной кислоты и 4,6 r "--a c-.илметилиденпирролидина в

50 мл ледяной укс спой кислоты и получают этиловый зфпр 5-метил-8-ацети;.-7-(2-трифторметилфенил) 1, 2, 3, 7-тетрагидроиндолизин-б-карбоновой кислоты с т. пп.

126 С (этилацетат-петролейный эфир). Выход 49% (от теоретически возможного/.

П о и м е р =5 f3**-течение 6 ч кипятят

J ( раствор 8,1 г этилового эфира 2 -цианбензилиденацетоуксусной KHcJIQTbI и 4,6 г ацетилметилиденлирролидина в 50 мл этанола

525424

12 и получают этиловый эфир 5-метил-8-аце«,I тил-7=-(2 -цианфе1нил)/-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-6-карбоновой кислоты с т. пл.

О

167 С (этанол). Выход 59% (От теоретически возможного).

Пример 36. В течение 8 ч нагревают раствор 8,3 г метилового эфира 3 -ни/ тробензилиденапетоуксусной кислоты и 5,6 г

2-этокснкарбо и«лметилиденпирролидина в

50 мл ледяной уксусной кислоты и получа- 10 ют 6-метиловый, 8-этиловый эфир 5-метил/

-7-(3 -нитрофенил)-l,2,3,7-тетрагидроиндолизин-6,8-дикарбоновой кислоты с т. пл.

О

120 С (этанon). Выход 73% (от теоретически возможного).

Г1 р и м е р 37. В течение 8 ч кипятят раствор 7,7 г этилового эфира 2 -метилбензнлиденацетоуксуснo!. кислоты и 5,6 г

2-этокснкарбсни,"лденпирролидина в 50 мл этанола и получают диэтиловый эфир 5-мьt тил-7- 2 -тол n)-l,2, I,7-тетрагидроиндолизин-6,8-дикарбоновой кислоты с т.пл. 148 C (спирт). Выход 62 ъ (От теоретически возможного), II р и м О c:,3 ::-,:3 -, àчение 6 ч нагре-! ва От раствор ":,1: этилового эфира 2 -цианоензилнде:-I l,Ie I o; Kc J"oIIОЙ KHcnoTbI II 5,6 Г

2-этокси:.: Ip0QU! :!в етилнденпиперидина в 50 мл этанола и -.on - = ю: диэтнловый эфир 6/

-метил-8-(2 -" ;I;" :.:oпил) «1,2,3,4>8-пента- 30 гидрохииолизин 7, ".-дикарбоновой кислоты с т. пл. l 4c., ((этилацетат-1петролейный эфир).

ВыхОд 6 9 о (От теоретически ВОзмОжнОГО) °

П р II м е р " 9„Б течение 12 ч нагре-55

/ вают раствор /,.7 г этилово1-о эфира 2 -метилбензилиденацетоуксуспой кислоты и 5,6 г

2- этокснкарбоннлметнлнденпнперидина в 50мл этанэла н получа;:От диэтиловый эфир 6-метил-8-(2 -толин)-1,2,3,4,8-пентагидро«р хинолизин-7,9-дикарбоновой кислоты с т. пл.

106 С (этилацстат-петролейный эфир). Выход 75% (ст теоретически возможного).

У

Пример 4-0. В течение 7 ч кипятят ,i раствор 7,8 г 3- нитробензилиденацетилаце- g5 тона и 5,7 г 2-этоксикарбонилметилидентиазолидина в 50 мл этанола и получают этиловый эфир 5-метил-6-ацетил-7-(3 -нитрофенил)-2,3,7-тригидротиазола (1,2-а) пиридин

-8-карбоновой кислоты с. т.пл. 152 С(этил- 50 ацетат-петро;;ейный эфир). Выход 59% (От теоретически возможного) .

Пример 41. В течение 2 ч кипятят

/ раствор 9,2 и изопропилового эфира 3 -нитробензилиденацетоуксусной кислоты и 5,2 r 55

2 этокснкарбонилметилиденимидазолина в

60 мл этанола и получают 6-изопропиловый

8-этиловый эфир -метил-7-(3 -нитрофенил -1,2,3,7-тетрагидроимидазоло (1,2-а) пириО дин-6,8-дикарбоновой кислоты с т. пл. 136 С 60 (этанол). Выход 65% (от теоретически возможного).

Пример 42. В течение 6 ч нагревают раствор 9,1 г пропаргилового эфира

3 -нитробензилиденацетоуксусной кислоты и

5,2 г 2-этоксикарбонилметилиденимидазолндина в 60 мл этанола и получают 6-пропаргиловый, 8-этиловый эфир 5-метил-7-(3/

-нитрофенил)-1,2,3,7-тетрагидроимидазоло (1,2-а) пиридин-6,8-дикарбоновой кислоты с т. пл, 153 С (этанол). Выход 54% (от теоретически возможного).

Пример 43. В течение 6 ч нагревают раствор 9,7 г этилового эфира 3 -этоксикарбонилбензилиденацетоуксусной кислоты и 5,2 г 2-этоксикарбонилиденимидазолидина в 60 мл этанола и получают диэтиловый эфир 5-метил-7-(3/ этоксикарбонилфенил)-1,2,3,7-тетрагидроимидазоло (1,2-а) пиридин-6,8-дикарбоновой кислоты с т. пл. 149 С (этанол). Выход 69% (от теоретически возможного) .

Пример 44, В течение 6 ч кипятят

/ раствор 7,4 г этилового эфира (2 -тиенилиден)-ацетоуксусной кислоты и 5,2 r 2-этоксикарбонилметилиденимидазолидина в 60 мл этанола и получают диэтиловый эфир 5-метил/

-7 (2- тиенил)-1,2,3,7-тетрагидроимидазоло (1,2-а) пиридин-6,8-дикарбоновой кислоты с т. пл. 134 С (этанол). Выход 72% (от теоретически возможного).

Пример ч5. Б течение 6 ч нагревают раствор 9,0 г этилового эфира (1,-на/ фтилиден)-ацетоуксусной кислоты и 5,2 г 2-этоксикарбонилметилиденимидазолидина в

60 мл этанола и получают диэтиловый эфир

5-метил-7-(1-нафтиЛ) -1, 2, 3,7-тетр агидроимидазоло (1,2-а) пиридин-6,8-дикарбоно о вой кислоты с т.пл. 169-170 С (этанол).

Выход 52% (от теоретически возможного), Формула изобретения

Способ получения конденсированных гетероциклических производных 1,4-дигидропиридина общей формулы 1 (СН2)„

2, где R — алкильный радикал с 1-2 атома1 ми углерода;

Й и к — одинаковы или различны и

2 4 означают неразветвлеииый или разветвленный алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, неразветвлениый или разветвленный, 525424

Составитель В. Ковтун

Техред О, Луговая Техред Н. Ковалева

Редактор Т. Девятко

Заказ 5089/596 Тираж 575 Подписное

Ц11ИИГ!И Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиап ППП "Патент", г. Ужгород, уп, Проектная, 4 насыщенный ненасышенный ипи циклический

У алкоксирадикал с атомами угперода до 6, прерванный в случае необходимости в цепи одним атомом кислорода; .3

- неразветвленный или разветвпенный, насыщенный или циклический. углеводородный радикал с атомами углерода в количестве до 6, фенйльный радикал, содержаший 1-2 одинаковых или различных заместителей из группы алкил, алкокси с 1-4 1О атомами углерода, гапоген, в частности хлор ипи бром, нитро, циано, трифторметил, карбалкокси с 1-4 атомами углерода в ап коксигруппе или 50 — апкил (.t3 =0 или 2),,Ц причем алкильная группа содержит 1-4 ато- 15 ма углерода, ипи нафтил-, хинопип-, изохинолил-, пиридил-, пиримидил-, тиенип-. или фурипьный радикал, которые в случае необходимости замешены алкилом или алкоксигруппой с атомами угперода, в каждом слу- 20 чае в количестве 1-4, в частности 1-2, ипи гапогеном, в частности хлором или бромом;

Х вЂ” CH кислород, сера ипи группа NNN<, Ц - водород ипи низший анкил; г — 2,3 или 4, о т л и ч à ю ш и и с я тем, чтой, $ -ненасышенное диоксосоединение формулы П

CORi

R,611-С

6QE где "1 Я и имеют вышеуказанные зна1 чения, подвергают реакции обменного разпожения с циклическим енаминокарбонильным соединением формулы П1 где 11<,Õ и т имеют вышеуказанные значения, в присутствии инертных органических о растворителей при 20-200 С с последуюшим выделением целевого продукта известными приемами.