Способ получения кристаллического пивалоилоксиметилового эфира ампициллина

 

,25:13 такие, как г1(дрсок11си -,целочнь;х металлэв, гидроокиси и!ело .-!Сземельных 1иеталлов, KHp" бонаты и1п бика-:оонаты,. фосфаты, ацетаты или соответствующие соли со слабыми органическими кислотами,, Могут быть так;ке 5 использованы а;. миак .1л! карбонат аммония, 11fли карбаматы.

Среди подходящих Органических осповаций можно упомянуть триэтаноламин, триэтиламин, диметилбе;IBHJIB: ?IE, диизопропилэтиламин, диэтпламнн и ?>.= прон>..,ламин, пригодны также E: uc" овны= ионообменные смолы. ! lBoGKoäI:ìо отметить, -то может иметь воримостью в разл11=;o х растворителях, приведенных киже. 35

Растворимость пр . кахгнатной температу9" ре (около 25 С}

Растворите.чь

Пивампициллпна раствора мг/мл

0,1

Вода

Метанол

500 (разложен> е ) 40

l2

0,15

0 02

Этан ол

Изопропанол

Ацетонитрил !!Иклогексан

Легкая:- е !>Ть

О (пределы кип. 6 0-80 ()

Эфир 1 0

Кристаллический пивампицпллип имеет., таки1 1 06p2301 f > крайне изкуlо рас IBopèìÎcòlç в воде и более высокуlo плотность, чем сгo соли, П р и м B р 1. К смеси ВОды (50 M, ), насышспного раствора Водного бикарбоната натрия (10 мл) и диэтилового эфира (3,5мл) при комнатной температуре постепенно добавляют при перемешивапии раствор хлоргидрата (5.0 г) 11ивалоилоксиметилового эфира ВО место одновременное осаждепие кристаллического пиьампициллипа и соли основания„ 1!> использованной в способе, с кислотой, содержащейся в пивампициллиновой соли, В этом случае KpNcTBJIJIHческий пивампициллип Выдс!!я!от фильтрованием, а ненужные соли удаляют промыванием, С другой сто- щ роны. при использовании HGEIoo6MBEIIIoff смолы, pilcTDoo ппвампициллина пропускают, со ответственно,: ерез лонообменную смолу, чтобы уда;дг(ь кислоту., после чего кристаллический пи?зах!Иицич иl! Оса?кда1От чз оас ВО(>а. Я

Кристаллическ11.": пивампициллип Отличается своим инфракрасным спектром H своей ди(иракц!!ей рептге -; овских л "чей.

В частности, оК отличается тем, что имеет г!О.lc.=.,(иоглоше:и!я в ИК спектре прп 30

3360,333 0,1765-:. 15; 1660 см, и тем > что Ймсе:. . з ..1;>., 1 1:.:)- -i 1 7 С, COB@If! . НИQ QKir B Отз!11 "1 азтсЯ lf СВОЕ!! (>аст4

Д (=)- с(-аминобензилпенициллина в смеси воды (75 мл) и эфира (5,2 мл). Кристаллический осадок отфильтровывают и промывают водой и диэтиловым эфиром для получения пивампициллина.

Пример 2. Получают пивампициллин в кристаллическом виде путем сбалансированного добавления водных растворов хлоргидрата пивампициллина (раствор А) и бикарбона->о та натрия (раствор В) к перемешанному ному- водному раствору диэтилового эфира о (500 мл) при 25 С, поддерживая рН в границах 6, 0-6, 5.

Раствор А.

Пивампициллинхлоргидрат (100 г) в воде (200 мл), содержащий диэтиловый эфир (14 мл).

Раствор В.

Бикарбонат натрия (20 г) в воде (200 мл), содержащий диэтиловый эфир (14 мл).

Г1осле полного завершения добавления смесll перемешивают в течение дополнительно 0,5 ч. Кристаллический продукт отфильтровыва1от и промывают водой (600 мл) и диэти.!оным эфиром (200 мл). Сушат на возо духе. Температура плавления 115-116,5 С. !, р и к B р 3. К тщательно перемешанному раствору хлоргидрата пивамппциллпна (1 0 г) В воде (50 мл) и диэтилового эфира (3,5 мл) добавля1от раствор бикарбоната натрия (2 г) в воде (20 мл). > !обав.(ение заканчивают спустя 20-30 мин и смесь оставляют для перемешивания в течение 30 мин. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают водой (60 мл)

:f диэти11овым эфиром (20 мл) и сушат на воздухе. Получают пивампициллин с т. пл.

114-116 С.

Г! р и м е р 4. К тщательно перемешанному раствору бикарбоната натрия (200 г) в дистиллированной воде (8 л) и ацетонитриле (1,4 Jl) добавляют затравку кристаллов ранее полученного пивампициллина (20 г).

Хлоргидрат пивампициллина (1 кг), раствс ренный В воде (4 Jl), Вводят на протяже1 I IlpH комнатной TB?fпературе, Скорость добавления уменьшают на протя1кени?1 первых 1 5 мин.

Смесь о=фильтровывают, а остаток промь>вают изопропанолом в воде (5 л} в соотношеп1!!. !.:4, затем пзопропа!(олом (2,5 л) и> наконец, г(.кса1IGM (2. 3 л, т(-хническии сорт, т. Кич. 30- !0 Cg. Полученный таким образом Kp ICTBJIJIlfческий HlflIH,H>IIHIIHHH?1 Су.— шат IIQ ?зоздухе гри комнатной тем(1ератур(з ча протяжении ночи.

1О о б „.> >3>, i

>.i

Чис-:.О:а 102,4:oо (йодометрическое определе525431 0 о с -1 + 216

Пример 12.К интенсивноперемешанной смеси воды (250 мл), содержащей бикарбонат натрия (1 0 r) и гекс ан (2 50мл, о т. кип. 60-80 С), добавляют н-бутанол gp (15 мл) и затравку кристаллов. Хлоргидрат пивампициллина (50 г), растворенный в воде (200 мл), вводят в смесь на протяжении 1 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют и остаток промывают изопропанолом и водой в соотношении 1:4 (250 мл), изопропанолом (1 50 мл) и гексаном (300 мл, т. кип. 60-80 С). Сушат на воздухе о при 25 С на протяжении ночи.

Получают кристаллический пивампицил- щ о лин с т. пл. 114 С.

10 о

Ld) + 219,1

45 Н Н $ Сн ,, r. í-ао-мн-С-с ь -Сн, NH О=С вЂ” N Сн

СооСн,oCoC(Cv,) „, 50 отличающийся тем, чтонекристаллический или растворенный пивалоилоксиметиловый эфир ампициллина кристаллизуют в присутствии органических растворителей

55 или воды,или их смесей при температуре о ниже 50 С.

БНИИПИ Заказ 5130/599 Тираж 575 Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 вают водой (1250 мл) диизопропиловым эфиром (800 мл) .

Сушат в течение 24 ч.

Ld 1 + 215,8

Чистота 99 3% (йодометрическое определение, образец — хлористоводородный пивампициллин ) .

Следуя способу, упомянутому выше и заменяя бикарбонат натрия динатриевой солью фосфорной кислоты, получают аналогичные результаты, Пример 11. К тщательно перемешанной смеси хлоргидрата пивампициллина (200г), в воде (2 л) и диизопропиловом эфире (1 л) добавляют затравку кристаллического пивампициллина (4 г). Вводят триэтаноламин (59,7г ) вводе на протяжении 30мин при комнатной температуре (конечное значение рН 6,7-6,9) ..iåðåìåøèààþò еще 15 ллин и смесь фильтруют. Тщательно чромывают водой (1,25 л) и окончательно диизопропиловым эфиром (600 мл). Получают криссталлический пивамппциллин с т. пл.

113-113 С.

Пример 13. Хлоргидрат пивампициллина (12,7 r) растворяют в воде (250 мл) при 0 С. добавляют при интенсивном перемешивании диэтиловый эфир (500 мл) и бикарбонат натрия (10 г). Слои отделяют, а эфирную фазу экстрагируют ледяной водой (250 мл). Сушат сульфатом магния и эфирный раствор частично упаривают в вакууме.

Получают кристаллический бесцветный осадок нужного соединения, который собирают на фильтре, промывают холодным диэтиловым о эфиром и сушат; т. пл. 113-115 С. хО о

L 1 g + 223,8 (c=l в 0,1 М НС1); (нерастворимый осадок (КВ ), (0,5%):

3360, 3310, 1765-1945. 1680 см

Найдено, % С 56,97; Н 6,34;N8,90;

S 7,05. с н ио$

Вычислено,% С 5?,00; Н 6,30;N9,07;

$6,92.

Пример 14. Пивампициллинтозилат, гидрат (13,1) перемешивают с изопропао нолом (50 мл) при 0 С,при этом по каплям добавляют диизопропилэтиламин (3,45 мл).

С пустя 30 мин, кристаллический осадок фильтруют, промывают изопропанолом (25 мл) и о гексаном (50 мл, т. кип. 60-80 С,и сушат. Пс лучают кристаллический пивампициллин с .о т. кип. 114-116 С.

Пример 15. Пивампициллинтозилат, гидрат (13,1 r) суспендируют в трет-бутаноле (50 мл), j,,oáàâëÿþò перемешивая при

25 С триэтиламин (2,75 млj . .Полученный прозрачный раствор перемешивают в течение 1 ч, на протяжении которого происходит осаждение. Кристаллический иивампициллин фильтруют, промывают трет — бутан нолом (25 мл) и гексаном (T, кип. 60-804 (50 мл) и сушат на воздухе.

Пример 16. Хлоргидрат пивампициллина (10 г) добавляют к окиси пропи -.ена о (40 мл) при G С и раствор оставляют на о

20 ч при 0 С, Окись пропилена отгоняют в вакууме и остаток перемешивают с изопропанолом (40 мл). Кристалли сеский пpoдукт отфи -ьтровывают, цромь:ваюг изопропаналом (25 мл) и гексаном (50 мл, т. кип, 50-70 С) и сушат на воздухе.

Формула изобретения

1. Способ получения кристаллического пивалоилоксиметилового эфира ампициллина формулы