Способ получения сульфаниламида или его -производных

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДИЗЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистимеских

Реслублик (и) 525668 (51) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено14.03.75 (21) 2113389/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 25.08. /6 Бюллетень № 31 (45) Дата опубликования описания 15.12.76 (51) M. Кл."С 07 С 143/80//

//А 61 К 31/63

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 547.541. . 52 (088. 8) 1 (72) Авторы изобретения

Б. В. Шемерянкин, 3. И. Шрамова, В. Г. Воронин, B. Н. Шумов, Н. Г. Кузина и Л. А. Шароварникова

Филиал Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института им. С, Орджоникидзе (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАНИЛАМИДА

ИЛИ ЕГО Р1 -ПРОИЗВОДНЫХ

Изобретение относится к получению суль фаниламидных препаратов - активных противомикробных лекарственных средств.

Известен способ получения (13сульфаниламидных препаратов, заключающийся в действии 5 моль хлорсульфоновой кислоты на о

1 моль фенилуретинала при 0 — 5 С в течение 3 - 4 час, причем выход и-уретиланбензолсульфонхлорида составляет 60-70% от теории, считая на фенилуретилан. При )O обработке и -уретиланбензолсульфохлорида водным раствором аммиака образуется

Q --уретиланбензолсульфаниламид, переходяший после кислотного или щелочного гидролиза с выходом 50%, считая íа фенилурети- t5 лан, в сульфаниламид.

Недостатком метода является низкий выход целевого продукта при сравнительно большом расходе хлорсульфоновой кислоты и дорогостоящего фенилуретилана.

По другому способу f2) получение суль1 фаниламида или его не -производных осуществляют действием 5,2 молей хлорсульфоновой кислоты на 1 моль фенилуретилана при повышенной температуре с последую- 25 щим амидированием и гидролизом полученного при этом и -уретилбензолсульфохлорида.

Выход, например, сульфаниламида по такому методу повышается до 65 — 68,7 % от теории на фенилуретинал.

Однако существенным недостатком и этого метода является еше более высокий, по сравнению с первыл методом, расход дефицитной хлорсульфоновой кислоты и в связи с этим дополнительный расход веществ основного характера, идущих на нейтрализацию кислот, образующихся при разложении избыточной хлорсульфоновой кислоты водой.

Соответственно велччивается iIHGo объем загрязняющих природные водоемы нейтральных стоков, содержащих значительные количества хлористого аммония и сульфата аммония, либо размеры плошадей земельных участков, занимаемых под шлам сульфата кальция.

Цель изобретения — снижение расхода хлорсульфоновой кислоты и количества сточных вод. Величина ыхода целевого продукта при этом не изменяется.

525668 (125 — 130 г) имеет влажность около

40 % и содержит в пересчете на 100%-ньф продукт 77-79 г, что соответствует выходу д -уретиланбензолсульфохлорида 8183 % от теории, считая на фенилуретан.

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, помещают 70 мл 25/о-ного водного аммиака, 35 — 40 мл воды и вносят 128 г полученной пасты и -уретиланбензолсульфохлорида, следя, чтобы температура не прео вышала 30 — 35 С. После загрузки всего сульфохлорида реакционную смесь медленно в течение 1 — 1,5 час нагревают до 58— о

60 С и перемешивают при этой температуре в течение 2,5 — 3 час, затем охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, осадок промывают 100 мл воды. После вы сушивания осадка получают 69,28 гй -уретиланбензолсульфамида (79 % от теории, считая на фенилуретилан).

69,28 r полученного и -уретиланбензолсульфамида кипятят 3,5 — 4 часа с 52 мл 44О/ного едкого натра и 150 мл воды.

Затем реакционную смесь охлаждают до о

80 С, подкисляют 32/о-ной соляной кислотой до рН 9,5, нагревают до кипения и оставляют медленно кристаллизоваться при комнатной температуре, Выпавший осадок отфильтровывают, промывают небо)1ьшим количеством воды и сушат. Выход технического стрептоцида 46,66 г, содержание

97 %, или 45,26 г в пересчете на 100%ный (69 % от теории, считая на фенилуретилан). После перекристаллизации из воды выделяют43,03 r (65,6 % от теории на фенилуретилан) стрептоцида фармакопейной чистоты с т.пл. 165 — 166 С.

Пример 2. Получение 11 — 2 -тиазолилсульфаниламида (норс"кльфазола).

В трехгорлую колбу, снабженную мешал кой и термометром, помещают 110,75 г (О, 928 моля) технической хлорсульфоновой кислоты. При перемешивании и внешнем охлаждении в колбу вносят порциями 59,5 r (0,39 молей) технического фенилуретилана с такой скоростью, чтобы температура не о превышала 40 — 42 С. Далее приливают оставшиеся 110,75 r (0,928 моля) технической хлорсульфоновой кислоты при темпе о ратуре не выше 4.6 — 48 С и выдерживают смесь при этой температуре в течение

1 — 1„5 час. По окончании выдержки реакционную смесь охлаждак г до комнатной температуры и выливают при размешивании тонкой струей в смесь 450 г льда и 730 мл воды с такой скоростью чтобы темпера д тура не превышала 20- 22 . Выпавший л-уретиланбензолсульфохлорид отфильтровыПо окончании выдержки реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и выливают при размешивании тонкой струей.в смесь из 450 r льда и 730 мл воды с такой скоростью, чтобы температура не превышала 20 — 22 С. Вьшавший о

Jl -уретиланбензолсульфохлорид отфильтро-, вывают, промывают водой до нейтральной реакции на "конго". Полученная паста

Для этого фенилуретан и хлорсульфоновую кислоту применяют при молярном соотноше нии 1: 4,65 - 4,90 и взаимодействие осуществляют в две ступени, причем фенилуо ретилан добавляют при 15 - 40 С при мо- 5 лярном соотношении фенилуретилана и хлорсульфоновой кислоты l: 2,5 — 3,0, выдерживают реакционную массу при 30 — 50 С о в течение 40 — 60 мин в первой ступени, добавляют остальное количество хлорсуль- 10 фоновой кислоты с последующим перемешио ванием реакционной массы при 30-60 С в течение 60 — 90 мин во второй ступени.

В отличие от известного способа, заг рузка фенилуретилана ведется на уменьшен- 1 ное в 1,7-2,1 раза количество хлорсульфоновой кислоты. При получении ароматических сульфохлоридов на первой стадии процесса образуются ароматические сульфс кислоты, которые при дальнейшем нагрева- > нии переходят в соответствующие сульфохлориды. Предлагаемое сокращение загрузки хлорсульфоновой кислоты на стадии получения сульфокислот позволяет уменьшить вероятность протекания побочных процессов и получать с большим выходом и -уретиланбензолсульфокислоту. В итоге на следующей стадии перевода последней в A -уретиланбензолсульфохлорид требуется на 10 % меньше хлорсульфоновой кислоты. Выход готовой продукции при этом остается на прежнем уровне.

Пример 1. Способ получения сульфаниламида (белого стрептоцида).

B трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и термометром, помещают 122 г (1,025 моль) технической хлорсульфоновой кислоты. При перемешивании и внешнем охлаждении водой в колбу вносят порциями

59,5 г (0,39 моль) технического фенилуретилана с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 40 С.

После внесения всего фенилуретилана реакционную смесь перемешивают при 45-50 С в течение 40 -60 мин. Далее прибавляют

97 г (0,805 моль) оставшейся технической хлорсульфоновой кислоты с такой скоростью, чтобы температура не превышала о

45 - 48 С, и перемешивают в течение

60 - 90 мин.

525668 вают, промывают водой до нейтральной реакции на "конго". Полученная паста (125—

130 г) имеет влажность около 40 % и со держит в пересчете на 100/о-ный продукт

79 - .81 г, что соответствует выходуд -уре-5 тиланбензолсульфохлорида 83,0 — 85 % от теории, считая на фенилуретан.

В трехгорлую колбу, снабжению мешалкой, термометром и обратным холодильником, помещают полученную суспензию урети;- ð ланбензолсульфохлорида и вносят 160 мл

11%-ного раствора хлоргидрата 2-аминотиазола, после чего осторожно в течение

40 мин приливают 25%-ный раствор извест-кового молока в количестве 78 мл при температуре не выше 50 . Затем при этой температуре дают час выдержки, поддержи вая при этом рН среды 7 по универсальному индикатору. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, 20 фильтруют, осадок промывают водой и переносят в трехгорлую колбу для последующего омыления .

В колбу прибавляют 350 мл,воды и загружают при перемешивании 28 /-ный 25 раствор известкового молока в количестве

150 мл. Реакционную смесь кипятят при перемешивании 3 — 3,5 часа. Горячую реакционную массу фильтруют, осадок промывают водой, объединенные фильтрат и 30 о промывные воды подогревают до 40 и нейтрализуют 10 /о-ным раствором соляной кислоты до рН 7,0 и оставляют медленно о кристаллизоваться до 18 — 20 . Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 35 водой и сушат.

Выход технического норсульфазола в пе ресчете на 100-ный продукт составляет

29,2 г (60,2 % от теории, считая на фенилуретилан). Далее известным способом получают фармакопейный норсульфазол.

Формула изобретения

Способ получения сульфаниламида или

1 его N -производных взаимодействием фенилуретилана с избыточным против стехиометрического количеством хлорсульфоновой кислоты при повышенной температуре с последующим амидированием и гидролизом полученного при этом tl -уретиланбензолсульфо хлорида, отличающийся тем, что, с целью сокращения расхода хлорсульфоновой кислоты и уменьшения количества сточных вод, фенилуретилан и хлорсульфоновую кислоту применяют при молярном соотношении 1: 4,65 — 4,90 и взаимодействие осуществляют в две ступени, причем о фенилуретилан добавляют при 15 — 40 С при молярном соотношении фенилуретилана

ы хлорсульфоновой кислоты 1 : 2,5 - 3,0, выдерживают реакционную массу при 30о

50 С в течение 40 — 60 мин в первой ступени, добавляют остальное количество хлорсульфоновой кислоты с последующим перемешиванием реакционной массы при о

30 — 60 С в течение 60 - 90 мин во второй ступени.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Авт. св. СССР № 69091, 1944.

2. Михалев В. А., Сколдинов А. П, "Фенилуретаны как сырье для получения сульфаниламида и его производных". ЖПХ, 19, 1393, 1946. (прототип).

Составитель H. Гозалова

Редактор Н. Джарагетти Техред A. Богдан Корректор С. Шекмар

Заказ 5044/476 Тираж 575 Подписное

ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, РаушсКая наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патекг", г. Ужгород, ул. Проектная, 4