Способ получения производных морфолина или их солей
ОП ИСAНИИ 534!85
ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ
Союз Соестсккх
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 12.12.74 (21) 2088052/04 (23) Приоритет — (32) 13.12.73 (31) 57743/73 (33) Великобритания (43) Опубликовано 30.10.76. Бюллетень № 40 (45) Дата опубликования описания 19.11.76 (51) М.Кл.з С 07 0 413/06//
А 61 К 31/54
Государственный комитет
Соеета Мииистрое СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547 867 4 07 (088.8) (72) Автор изобретения
Иностранец
Рой Фредерик Майси (Великобритания) Иностранная фирма
«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
МОРФОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Rg !
-В- С вЂ”
1 4
R —  — С—
R, Изобретение относится к .с пособу получения,не описанных в литературе, производных морфолина общей формулы 1 - 1 )=o
СН -1, О - --1 н г/де R I — атом водорода, хлора или брома. ал|кильный или ал|коксильный радикал, содержащий 1 — 3 атома углерода и А — атом кислорода, метиленовый радикал или радикал где R, и К, — одинако)вые или различные и обозначают атом во>до рода или алкильный радикал, содержащий 1 — 3 атома углерода, и
B — атом |кислорода или серы, метилено вый или алкилмет иленовый радикал, ал кильная груп|па iõoòoðoIo содержит 1 — 3 атома углерода, или их солей, об. адающих биологической акт|евностью.
Следует отметить, что соединения, получаемые согласно данному способу, содержат по крайней мере один асимметрический атом углерода, обозначенный в формуле 1 цифрой 2, и, ломимо этого, ixoIga символом А обозначен радикал формулы оде дадикалы R и R3 отличны друг от друга, то атом углерода, к кото рому QHH присоедине15 ны, также является асимметрическим. Поэтому рацемическая форма соединения формулы I .может быть разложена на 2 или 4 оптически-активных энантиомерных формы.
Изобретение охватывает рацемичес кук1 форму соединения формулы 1 и каждую оптически-активную энантиомерную форму.
Известен метод получения морфолина или его производных ц|еклизацией соответствующих диэтаноламинов с,помощью кислого кондепсирующего средства.
Использование способа позволило полу III Ib ряд новых производных морфолина, облад|иоIIJHX фНЗИОЛОГИЧЕCKOII 3;KTHtBHOCTbIO, И KOTOPbIE могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.
534185 » )=0
Он Он сн,— (N
45
Согласно изобретению описывается способ получе|ния соединений общей формулы I, или их солей, за ключающийся 3 том, что соединение общей формулы II где RI и А имеют вышеуказанное значение, в виде рацемата, (R) - пли (S) -изомера, подвергают циклизации с,помощью ки.лого конденсирующего средства,,в,качестве кото- 15 рого, предпочтительно при меняют паратолуолсульфокислоту или бромисто водоро дную кислоту, с,последующим выделением целевого продукта в виде рацемата, (R)- илп (S)-изомера, или в виде соли. 20
Процесс, предпочтительно прсзодят B ереде растворителя или разбавптеля, например к силоле, толуоле или воде, н он может быть ускорен или за вершен при помощи нагрева- 25 ния.
Соответствующей фармацевтически приемлемой солью произ водного морфолина общей формулы 1 является, на пример, гидрохлорид, 30 гидробро)мид, фосфат или сульфат, или цнтрат, ацетат, малеат ил и о|ксалат.
Наиболее предпочтительными пз 017Hcb! ваемых соединений являются 2-(4Н-2,3-дигидро- 35
1,4-бензоксазин-З-он-4-илметил) - морфолин и
2- (4Н-2,3-дигидро-5-метил - 1,4-бензоксазин-3о н-4-илметил)-морфолин и их соли.
HoxoigiHoe соединение общей формулы II 40 может быть, получено путем взаимодействия натриевой соли соединения общей формулы III где R, и А имеют вышеуказанное значение, с элихлоргилрином и,последующим взаимодействием полученного таким образом эпоксида,"., 50 этаHолàмидом.
Настоящее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Пример 1. Смесь 4- (2-окси-3- (2-оксиэтиламино) -,про пил) -4Н-2,3-дигидро- 1,4-бензоксазин-3-она (26,6 г) и 41,6 г;паратолуолсульфокислоты в 100 л л ксилола с<ипятят с обратным холодильни ком в течение 3 час, образую- 50 щуюся при этом воду собирают,в аппарате
Дина — Старика. Смесь охлаждают до 60 С, а затем, добавляют 50 л л воды и 18 мл 19 н. раствора едко го натра. Водный слой отделяют и дважды экстрагнруют этилацетатом (100, 55
50 мл). Объединенные этилацетатпый п ксилоль ный экстракты выпаривают досуха, а остаток превращают в малеат при,помощи стандартного метода, в результате чего получают кислый м алеат 2- (4Н-2,3-лигидро-1,4-бензогксазип-3-он-4-илметил) -морфолина, температура плавления которого после перекристаллизацип из этанола составляет 175 — 176 С.
Вышеописанную циклизацию |проводят та".<же, кипятя исходное соединение в 48",О бромисто во дородной кислоте. Используемый в качест|ве исходного соединения 4- (2-окон-3- (2сксиэтилами но) -,п ропил1-4Н-2,3 - дигилро-1,4 бензоксазин-3-он может быть получен следующим об разом.
К суспензии 149 г 4Н-2,3-дигидро-1,4-бензс ксазин-3-она,в 400 мл эпихлоргилрина добавляют 100 ял дистиллпро ванной,воды.
При,на|гревании:при температуре 50 С и перемешивании смеси в нее Io каплям вводят в течение 1 час 250 мл 4,2 н. во диого раствора едкого натра. Реа кционную смесь перемешивают прои 50 С еще в течение 30 мин, затем охлаждают ее до 2 С и дают возможность отстояться. Нижний органический слой отделяют и,промывают водой (250 мл). Избыточ< эпихло ртидрина удаляют выпариванием при давлении 14 мм рт. ст. (максимальная температура 70 С). Затем к реакционной см;: си добавляют 200 лл;воды, а затем выпаривают при давлении 14 мм рт. ст. (максима Ibная температура 70 С). Та ким образом, получают эпоксид в,виде прозрачного вязко о масла, B K 200,3 г интенсивно перемешиваемогэ эпоксида,при температуре 20 С быстро лобавляют смесь 480 мл этаполамина и 120 м.л волы, имеющую тем пер атуру 24 С, Через 17 мин температура реакционной смеси,достигает постоянного значения 57 С. Перемеши вание осуществляют еще в течение 13 мин, давая смеси возможность охладиться до 45 С. Избыток iBogbI и этаноламина отгоняют под давлеHèåì 14 мм рт. ст. и мBIKñèìàëüíoé температуре 100 С. К реан<ционпой смеси добавляют 250 мл ксилола, и все количество осТВВ шегося этаноламина отгоняют в виде азеотрolHной смеси ксилол — этаноламиH. Остаток охлаждают и перекристаллизовывают из метилизо бутилкетона,,в результате чего получают 4- (2-скси-3- (2-оксиэтил амино} -пропил) -4Н2,3-лигидро-1,4-бензоксазин-3-он, температура плавления которого составляет 109,5 110 С. Пример 2. Повторяют процедуру примера 1 и получают соединения формулы I, приведенные в таблице. 534185 СН2 н Растворитель иерекристаллизацни Соль Т. ил., С R) Этано. Метан Кислый оксалат — »вЂ” Кислый малеат — »вЂ” I ол Эта нол — >> — >>— Метанол Этанол — » — »вЂ” — >>— — >>— — »вЂ” — >>— — >>— — » — >> Метанол Водный метанол Этанол — >>— — >>— Кисчый оксачат Кислый малеат — >>— 242 Примечание. (2S)-изомер; (Q)g — 5,8 (с, 1 в метаноле). (2R)-изомер; (и) » — 6,0 (с, 1 в метано1e). 1: 1 смесь диастереоизомеров. Формула изобретения 1. С пособ получения производных морфолина общей формулы Ю Н 0Н.ОН Н Сн, -12А1-„ 10 где R! — атом водорода, хлора пли брома, алкильный, пли алкоксильный радикал, содержащий 1 — 3 атома углерода и А — атом кислорода, метиленовый радикал или радикал формулы R2 ! ;-В-С— В.з где R2 и Rl — одинаковые или различные и обозначают атом водорода или алкильный радикал, содержащий 1 — 3 атома углерода и  — атося кислорода или cBpbl, >метиленовый или алкилметпленовый радикал, алкильная группа !которого содержит 1 — 3 атома углеро,да, — СН,СН,— — Π— С (СНз), — Π— СНз— — Π— CH2— — Π— СН,— — S — СН,— — Π— CH2— — Π— СН— — Π— СНз— — Π— СНз— — СН (Сl-lз) СН,— — СНз— — О— — Π— СН,— — 0 — CH — Π— СНз— Н Н Н 8 — Cl ,Н 5 — СНз 6 — СНзО 6 — СзН70 7 — СНз Н ,Н Н 5 — Cl 5 — F 5 — ОСН, (170 — 175 187 †1 "" 150 †1 150 †1 "" ! 52 †1 168 †1 105 в 109 ! 55 †!58 107 в 113 172 †1 158 — 161 " """ 161 †1 245 (разл.) 132 †1 146 †1 165 †1 или их солей, о тл и ч а ю шийся тем, что соединени. общей формулы где R, и А имеют вышеуказанное значение, в виде рацемата, (R)- пли (S)-изомера, подвергают циклизации с помощью кислого конден15 сирующего средства с последующим выделение>м целевого .продукта в виде рацемата, (R)или (S)-изомера, или .в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кисло>го конденсирующего "ред20 ства применяют паратолуолсульфогкпслоту илн бромистово дородную кислоту. 3. С пособ по пп. 1 и 2, отличающ !й я тем, что процесс проводят в среде растворителя или pBÇáавнтеля, нBillpèìep ксилоле. чо25 луоле или воде. Источники информации, принятые во 3;!имание при экспертизе: 1. P. Эльдерфилд, Гетероцикчическне соединения, М., изд. «Иностранной литературы», 30 1960, т. б, с. 411 (прототип).