Способ получения производных морфолина или их солей

 

ОП ИСAНИИ 534!85

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

Союз Соестсккх

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 12.12.74 (21) 2088052/04 (23) Приоритет — (32) 13.12.73 (31) 57743/73 (33) Великобритания (43) Опубликовано 30.10.76. Бюллетень № 40 (45) Дата опубликования описания 19.11.76 (51) М.Кл.з С 07 0 413/06//

А 61 К 31/54

Государственный комитет

Соеета Мииистрое СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547 867 4 07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Рой Фредерик Майси (Великобритания) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

МОРФОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Rg !

-В- С вЂ”

1 4

R —  — С—

R, Изобретение относится к .с пособу получения,не описанных в литературе, производных морфолина общей формулы 1 - 1 )=o

СН -1, О - --1 н г/де R I — атом водорода, хлора или брома. ал|кильный или ал|коксильный радикал, содержащий 1 — 3 атома углерода и А — атом кислорода, метиленовый радикал или радикал где R, и К, — одинако)вые или различные и обозначают атом во>до рода или алкильный радикал, содержащий 1 — 3 атома углерода, и

B — атом |кислорода или серы, метилено вый или алкилмет иленовый радикал, ал кильная груп|па iõoòoðoIo содержит 1 — 3 атома углерода, или их солей, об. адающих биологической акт|евностью.

Следует отметить, что соединения, получаемые согласно данному способу, содержат по крайней мере один асимметрический атом углерода, обозначенный в формуле 1 цифрой 2, и, ломимо этого, ixoIga символом А обозначен радикал формулы оде дадикалы R и R3 отличны друг от друга, то атом углерода, к кото рому QHH присоедине15 ны, также является асимметрическим. Поэтому рацемическая форма соединения формулы I .может быть разложена на 2 или 4 оптически-активных энантиомерных формы.

Изобретение охватывает рацемичес кук1 форму соединения формулы 1 и каждую оптически-активную энантиомерную форму.

Известен метод получения морфолина или его производных ц|еклизацией соответствующих диэтаноламинов с,помощью кислого кондепсирующего средства.

Использование способа позволило полу III Ib ряд новых производных морфолина, облад|иоIIJHX фНЗИОЛОГИЧЕCKOII 3;KTHtBHOCTbIO, И KOTOPbIE могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

534185 » )=0

Он Он сн,— (N

45

Согласно изобретению описывается способ получе|ния соединений общей формулы I, или их солей, за ключающийся 3 том, что соединение общей формулы II где RI и А имеют вышеуказанное значение, в виде рацемата, (R) - пли (S) -изомера, подвергают циклизации с,помощью ки.лого конденсирующего средства,,в,качестве кото- 15 рого, предпочтительно при меняют паратолуолсульфокислоту или бромисто водоро дную кислоту, с,последующим выделением целевого продукта в виде рацемата, (R)- илп (S)-изомера, или в виде соли. 20

Процесс, предпочтительно прсзодят B ереде растворителя или разбавптеля, например к силоле, толуоле или воде, н он может быть ускорен или за вершен при помощи нагрева- 25 ния.

Соответствующей фармацевтически приемлемой солью произ водного морфолина общей формулы 1 является, на пример, гидрохлорид, 30 гидробро)мид, фосфат или сульфат, или цнтрат, ацетат, малеат ил и о|ксалат.

Наиболее предпочтительными пз 017Hcb! ваемых соединений являются 2-(4Н-2,3-дигидро- 35

1,4-бензоксазин-З-он-4-илметил) - морфолин и

2- (4Н-2,3-дигидро-5-метил - 1,4-бензоксазин-3о н-4-илметил)-морфолин и их соли.

HoxoigiHoe соединение общей формулы II 40 может быть, получено путем взаимодействия натриевой соли соединения общей формулы III где R, и А имеют вышеуказанное значение, с элихлоргилрином и,последующим взаимодействием полученного таким образом эпоксида,"., 50 этаHолàмидом.

Настоящее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

Пример 1. Смесь 4- (2-окси-3- (2-оксиэтиламино) -,про пил) -4Н-2,3-дигидро- 1,4-бензоксазин-3-она (26,6 г) и 41,6 г;паратолуолсульфокислоты в 100 л л ксилола с<ипятят с обратным холодильни ком в течение 3 час, образую- 50 щуюся при этом воду собирают,в аппарате

Дина — Старика. Смесь охлаждают до 60 С, а затем, добавляют 50 л л воды и 18 мл 19 н. раствора едко го натра. Водный слой отделяют и дважды экстрагнруют этилацетатом (100, 55

50 мл). Объединенные этилацетатпый п ксилоль ный экстракты выпаривают досуха, а остаток превращают в малеат при,помощи стандартного метода, в результате чего получают кислый м алеат 2- (4Н-2,3-лигидро-1,4-бензогксазип-3-он-4-илметил) -морфолина, температура плавления которого после перекристаллизацип из этанола составляет 175 — 176 С.

Вышеописанную циклизацию |проводят та".<же, кипятя исходное соединение в 48",О бромисто во дородной кислоте. Используемый в качест|ве исходного соединения 4- (2-окон-3- (2сксиэтилами но) -,п ропил1-4Н-2,3 - дигилро-1,4 бензоксазин-3-он может быть получен следующим об разом.

К суспензии 149 г 4Н-2,3-дигидро-1,4-бензс ксазин-3-она,в 400 мл эпихлоргилрина добавляют 100 ял дистиллпро ванной,воды.

При,на|гревании:при температуре 50 С и перемешивании смеси в нее Io каплям вводят в течение 1 час 250 мл 4,2 н. во диого раствора едкого натра. Реа кционную смесь перемешивают прои 50 С еще в течение 30 мин, затем охлаждают ее до 2 С и дают возможность отстояться. Нижний органический слой отделяют и,промывают водой (250 мл). Избыточ< эпихло ртидрина удаляют выпариванием при давлении 14 мм рт. ст. (максимальная температура 70 С). Затем к реакционной см;: си добавляют 200 лл;воды, а затем выпаривают при давлении 14 мм рт. ст. (максима Ibная температура 70 С). Та ким образом, получают эпоксид в,виде прозрачного вязко о масла, B

K 200,3 г интенсивно перемешиваемогэ эпоксида,при температуре 20 С быстро лобавляют смесь 480 мл этаполамина и 120 м.л волы, имеющую тем пер атуру 24 С, Через

17 мин температура реакционной смеси,достигает постоянного значения 57 С. Перемеши вание осуществляют еще в течение 13 мин, давая смеси возможность охладиться до 45 С.

Избыток iBogbI и этаноламина отгоняют под давлеHèåì 14 мм рт. ст. и мBIKñèìàëüíoé температуре 100 С. К реан<ционпой смеси добавляют 250 мл ксилола, и все количество осТВВ шегося этаноламина отгоняют в виде азеотрolHной смеси ксилол — этаноламиH. Остаток охлаждают и перекристаллизовывают из метилизо бутилкетона,,в результате чего получают 4- (2-скси-3- (2-оксиэтил амино} -пропил) -4Н2,3-лигидро-1,4-бензоксазин-3-он, температура плавления которого составляет 109,5

110 С.

Пример 2. Повторяют процедуру примера 1 и получают соединения формулы I, приведенные в таблице.

534185

СН2 н

Растворитель иерекристаллизацни

Соль

Т. ил., С

R) Этано.

Метан

Кислый оксалат — »вЂ”

Кислый малеат — »вЂ” I ол

Эта нол — >> — >>—

Метанол

Этанол — » — »вЂ” — >>— — >>— — »вЂ” — >>— — >>— — » — >>

Метанол

Водный метанол

Этанол — >>— — >>—

Кисчый оксачат

Кислый малеат — >>—

242

Примечание. (2S)-изомер; (Q)g — 5,8 (с, 1 в метаноле). (2R)-изомер; (и) » — 6,0 (с, 1 в метано1e).

1: 1 смесь диастереоизомеров.

Формула изобретения

1. С пособ получения производных морфолина общей формулы

Ю

Н 0Н.ОН

Н

Сн, -12А1-„

10 где R! — атом водорода, хлора пли брома, алкильный, пли алкоксильный радикал, содержащий 1 — 3 атома углерода и А — атом кислорода, метиленовый радикал или радикал формулы

R2 !

;-В-С—

В.з где R2 и Rl — одинаковые или различные и обозначают атом водорода или алкильный радикал, содержащий 1 — 3 атома углерода и

 — атося кислорода или cBpbl, >метиленовый или алкилметпленовый радикал, алкильная группа !которого содержит 1 — 3 атома углеро,да, — СН,СН,— — Π— С (СНз), — Π— СНз— — Π— CH2— — Π— СН,—

— S — СН,— — Π— CH2— — Π— СН— — Π— СНз— — Π— СНз— — СН (Сl-lз) СН,— — СНз— — О— — Π— СН,— — 0 — CH — Π— СНз—

Н

Н

Н

8 — Cl ,Н

5 — СНз

6 — СНзО

6 — СзН70

7 — СНз

Н ,Н

Н

5 — Cl

5 — F

5 — ОСН, (170 — 175

187 †1 ""

150 †1

150 †1 "" !

52 †1

168 †1

105 в 109 !

55 †!58

107 в 113

172 †1

158 — 161 " """

161 †1

245 (разл.)

132 †1

146 †1

165 †1 или их солей, о тл и ч а ю шийся тем, что соединени. общей формулы где R, и А имеют вышеуказанное значение, в виде рацемата, (R)- пли (S)-изомера, подвергают циклизации с помощью кислого конден15 сирующего средства с последующим выделение>м целевого .продукта в виде рацемата, (R)или (S)-изомера, или .в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кисло>го конденсирующего "ред20 ства применяют паратолуолсульфогкпслоту илн бромистово дородную кислоту.

3. С пособ по пп. 1 и 2, отличающ !й я тем, что процесс проводят в среде растворителя или pBÇáавнтеля, нBillpèìep ксилоле. чо25 луоле или воде.

Источники информации, принятые во 3;!имание при экспертизе:

1. P. Эльдерфилд, Гетероцикчическне соединения, М., изд. «Иностранной литературы», 30 1960, т. б, с. 411 (прототип).

Способ получения производных морфолина или их солей Способ получения производных морфолина или их солей Способ получения производных морфолина или их солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к использованию в качестве лекарственного вещества лекарственного средства для лечения болезней, связанных с нарушением венозной функции и/или воспалительными отеками трициклических производных 1,4-дигидро-1,4-диоксо-1Н-нафталина и его новым соединениям общей формулы I, где А является либо атомом серы, кислорода, либо радикалом R3Н, где R3 является атомом водорода, С1-С5-алкилом; R1 является либо С1-С5-алкилом, либо фенильным кольцом, незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из метила, метокси, фтора, хлора, либо 5-6-членным гетероароматическим кольцом, имеющим один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, азота, незамещенным или замещенным группой, выбранной из хлора, брома, нитро, амино, ацетамидо, ацетоксиметил, метила, фенила; R2 является атомом водорода, галогеном, С1-С5-алкилом, гидрокси, метокси; и их фармацевтически приемлемых солей

Изобретение относится к новым замещенным бензиламинам формулы I, каждый из R1 и R2, которые могут быть одинаковые или различные, выбирают из группы, включающей фенил, фенил-С1-алкил, в котором фенильная часть может быть необязательно замещена заместителем, выбранным из C1-6-алкокси, тиазолила, 1,2-бензизоксазолила, C1-6-алкилкарбоксамида, С2-4-гетероарил-С1-6-алкила; водород, С1-6-алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, С2-6-алкенил; каждый из R3 и R4, которые могут быть одинаковые или различные, выбирают из группы, включающей фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, фенил- C1-6-алкил, С2-4-гетероарил-С1-6-алкил, водород, C1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, С4-6-циклоалкенил, С2-6-алкенил, С2-6-алкинил, галоген- C1-6-алкенил, циано; или один из R3 и R4 вместе с одним из R1 и R2 и N-атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл; R5 - галоген, водород; R6 - заместитель кольца формулы II, где пунктирная линия представляет необязательную связь; Y - О или -NR8, R8 - водород или C1-6-алкил; R7 - водород, галоген, галоген-С1-6-алкил, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты

Изобретение относится к новым производным (тетрагидро-1-оксидо-тиопиран-4-ил)фенилоксазолидинона общей формулы I, в которой R1 означает метил, этил, циклопропил, дихлорметил, R2 и R3 являются одинаковыми или различными и означают водород или фтор, или их фармацевтически приемлемые соли, и новым производным (тетрагидро-1,1-оксидо-тиопиран-4-ил)фенилоксазолидинона общей формулы II, в которой R2 и R3 являются одинаковыми или различными и означают водород или фтор, R4 означает этил или дихлорметил, или их фармацевтически приемлемые соли

Изобретение относится к ветеринарии и предназначено для лечения и профилактики фасциолеза, нематодозов и заболеваний, вызываемых личиночной стадией оводов у жвачных

Изобретение относится к области экспериментальной медицины и биологии и может быть использовано в медицине, ветеринарии, в сельском хозяйстве для борьбы с возбудителями бактериальной, грибковой и протозойной природы, а также для защиты живых организмов от лучевого поражения

Изобретение относится к производным пиперазина и пиперидина формулы (I), где ---Z представляет =C или -N и Q является бензилом или 2-, 3- или 4-пиридилметилом, которые могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, циано, С1-С3-алкоксигруппу, CF 3, OCF3, SCF3, С1 -С4-алкил, С1-С3-алкилсульфонил, и их солям, а также к способу их получения

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, и касается снижения числа бактерий в биологической пробе путем контактирования указанной пробы с соединением формулы I, способа лечения бактериальной инфекции с помощью соединений формулы I, соединений формулы I и фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы I

Изобретение относится к новым производным фенилпиперазина, которые являются (частичными) агонистами D2-рецептора и применимы для лечения расстройств ЦНС, в частности болезни Паркинсона

Изобретение относится к соединениям общей формулы I в которой Х представляет собой атом водорода или галогена, (С1-С3)алкильную группу, одну или две (С1-С3)алкокси-группы, или трифторметильную группу, У - атом водорода или галогена, (С1-С3)алкильная или (С1-С3)алкоксигруппа, R представляет собой гидрокси-группу, метоксигруппу, или группу общей формулы NR2R3, в которой R2 и R3 каждый независимо от другого представляет собой атом водорода, (С1-С4)алкильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 3-метоксиэтильную группу, 3-аминопропильную группу, группу 2-(диметиламино)этил, группу 3-(диметиламино)пропил или группу 2-пиперидин-2-илэтил, или R2 и R3 образуют вместе с тем атомом азота, с которым они соединены, морфолиновое, пирролидиновое или пиперазиновое кольцо, которое может иметь в положении 4 заместитель в виде метильной группы или группы (1,1-диметилэтокси)карбонил, в виде свободного основания или соли, образованной присоединением кислоты
Наверх