Способ получения -гликозидов 2оксо-5- -алкин-6,7- дигидропиримидо/ 5,6в/ /1,4/оксазина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. саид-ву (22) Заявлено 22,07.74 (21) 2048335/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 05.11.76.Бюллетень № 41 (45) Дата опубликования описания 29.04.77

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 534452 (51) M. Кл е

С 07 П 239/70

С 07 D 265/28

С 07 Н 19/02

Государственный номитет

Совета Министров СССР по делам иэооретений и открытий (53) УДК 547.854. .218 (088.8) E.Ï. Студенцов, Т.А. Чумак, Е.Г. Сочилин, A.Ã. Змывалова и В.В. Шашкина (72) Авторы изобретения (71) Заявитель Ленинградский ордена Трудового Красного Знамени технологический институт им. Ленсовета (54) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ И,-ГЛИКОЗИДОВ 2-ОКСО-5- Й -АЛКИЛ-6, 7-ДИГИДРОПИРИМИДО- (5, 6 — Ъ)(1,41 -ОКСАЗИНА

О х1 0

-) -С / — 1

К!

1

Нв(2, 3, 4, 6—

Изобретение относится к способу получения Мз -гликозидов 2-оксо-5- й-алкил-6,7-дигидропиримидо- (5,6- b ) 1,4)-оксазина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Основанный на известной реакции построения Й-гликозидной связи путем конденсации соответствующей ацилгалогенозы с производными ураципа, содержащими 5— Н-(2 — галоидэтильный)-заместитель, с одноременной циклизацией, предлагаемый способ получения N -гликозидов-2-оксов

-5- N-алкил-6,7-дигидропиримидо- (5, 6— Q) (1,41-оксазинов обшей формулы где Q — водород или замешенный на галоид низший С вЂ” С вЂ” алкил;

R — 2, 3, 4, 6-тетра — О-ацетил-P — D—

-глтокопиранозил, 2, 3, 4, 6-тетра-0-бензоил- Р- D -глюкопиранозил; 2, 3,5-три-02

-бензоил — P- D -рибофуранозил, P — D—

-глюкопиранозил или P — D -рибофуранозил, заключается в том, что производные урацила обшей формулы

Н где R имеет указанные выше значения;

Х вЂ” хлор или бром, конденсируют с двумя молярными эквивалентами соответствующей ацилгилогенозы в среде безводного нитрометана в присутствии двух молярных эквивалентов цианида двухвалентной ртути в течение 1-10 час при 80-105оС с последующим выделением целевого продукта или продукта его дезацетилирования.

Строение полученных продуктов подтверждается данными спектрального и элементарного анализов.

Пример 1.

534452

Составитель Б. Чернов

Редактор Т. Шарганова Техред А. Йемьянова Корректор С. Болдижар

Заказ 5766/270 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 хлор или бром, подвергают конденсации с двумя молярными эквивалентами соответствующей ацилгалогенозы в среде безводного нитрометана в присутствии двух молярных эквивалентов цианида двухвалентной ртути при 80-105оС в течение 1-10 час с последующим выделением целевого продукта или продукта его дезацетилирования.

534452 рекристаллизовывают из смеси хлористый метилен — гексан и получают 1,72 г (69%) целевого продукта, светло-желтые кристаллы, т.пл. 137-140оС (разл.); R g 0,51 (силуфол, U V 254, хлористый метилен-метанол, 9:1).

Найдено,%: C f 5,45; Й 6,43.

С Н О f, N О (660095)

Вычислено,%: С f 5, 37; ) 6, 37.

Пример 4. N - P — D -Рибофура-!

О нозил- 2-окс о-5- и — (2-хлоуэтил ) -6, 7-дигидропиримидо- 15,6- Ъ1 (1,41-оксазин.

К суспензии 1,32 г N (2, 3, 5—

-три-О-бензоил- $ — 3 -рибофуранозил)-2-оксо-5-(2-хлорэтил)-6,7-дигидропиримидо-(5,6- b l (1,41-оксазина в 15 мл абсолютного метанола прибавляют 6 мл 1 н. раствора метилата натрия, встряхивают

20 мин до полного растворения исходного вещества, нейтрализуют 2,5 r смолы Дауэкс-5ОН, отфильтровывают ее, промывают небольшим количеством метанола, упаривают фильтрат в вакууме при температуре не выше 30оС, к смолоподобному остатку прибавляют 20 мл абсолютного бензола, который полностью испаряют в вакууме.

Остаток растворяют в минимальном количестве абсолютного спирта. смешивают раствор с 10-кратным по объему избытком аб- ЗО солютного серного эфира, выдерживают в холодильнике, отфильтровывают аморфный осадок с защитой от влаги воздуха, сушат до постоянного веса в вакууме над пятиокисью фосфора и парафином, повторно М переосаждают из спирта эфиром и получают 0,35 г (52%) целевого вещества, светло-желтые аморфные кристаллы, быстро расплавляющиеся на влажном воздухе, т. разл.90 С, Rg 0,11 (силуфол, UV 254, 40 хлороформ-метанол, 9: 1).

Найцено,%: Cf 9,57; 11,74.

С Н С t И О (365,78).

Вычислено, %; С . 9,69; И 11,89.

Пример 5, М -(p — 2-Глюкопиранозил)-2-оксо-5 М (2-хлорэтил)-6,7

-дигидропиримидо-f5, 6 - t)) j1,4!оксазина.

0,79 г тетра-О-бензоильного производного суспендируют в 15 мл абсолютного 50 метанола, прибавляют 4 мл 0,1 н. раствора метилата натрия, встряхивают до полного растворения, нейтрализуют смолой Дауэкс-50Н, упаривают фильтрат в вакууме

Ф при 25-30оС и остаток дважды переосаж- 55 дают из минимального количества абсолют ного спирта 10-кратным избытком абсолютного серного эфира. После длительной сушки в вакууме над пятиокисью фосфора получают 0,21 r (54%) продукта, светло- 60

6 желтые аморфные кристаллы, быстро расплавляющиеся на влажном воздухе, т.разл.

80oC, R 0,08 (силуфол, UV 254, хлороформметанол, 9:1).

Наидено, 4: С f 8, 87;

C Н Cf N О Н О (39581).

Вычислено,%: С L 8 96; 1910,62.

1,09 г тетра-а-ацетильного производного прибавляют к 30 мл свежеприготовленного 4%-ного метанольного раствора соляной кислоты, встряхивают, выдерживают

48 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме при 25-30 С, растворяют остаток в минимальном количестве абсолютного спирта, содержащего небольшое количество сухого хлористого водорода, и смешивают с 10-кратным избытком абсолютного серного эфира. После охлаждения аморфный осадок отфильтровывают с защитой от влаги воздуха, промывают эфиром, сушат в вакууме над пятиокисью фосфора и получают 0,5 г (58%) гидрохлорида целевого продукта, гигроскопичные аморфные светложелтые кристаллы, т.раз, 80 С, 0,08 (силуфол, 0 + 254, хлороформ-метанол, 9:1). Гидрохлорид нестабилен и при хранении переходит в свободное основание.

Найдено,%: C f 1 6, 1 9; 9, 59.

С Н CEM 0 НС Н 0

3 7 2 (432,28).

Вычислено, %: С f 16,40; И 9,72.

Формула изобретения

Способ получения N -гликозидов 2 — оксо-5- Й-алкил-6, 7-дигидропиримидо- (5, 6- 1(l,41-оксазина общей формулы (1 !

В где R — водород или замещенный на галоид низший С -С -алкил.

Ф

Р— 2, 3, 4, 6-тетра-0-ацетил- — )—

-глюкопир анозил, 2, 3, 4, 6-тетр а-0 — бензоил— f — 2 -глюкопиранозил, 2,3,5-три-О-бензоил- ) — - 2 -рибофуранозил, P — - Ю -глюкопиранозил, P — D -рибофуранозил,. о т л ич а ю шийся тем, что производные урацила общей формулы

К

О 0

ХСН СН вЂ” X

2 2

К где Я имеет указанные выше значения; Х