Способ получения д-пеницилламина

 

1п> 535900

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союе. Соеетьиа

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту 501669 (51) М. Кл. С 07С 10!, 04//

А 61К, 31/13

С 07С 149/06 (22) Заявлено 28.11.73 (21) 1973450/04 (23) Приоритет — (32) 29.11.72 (31) P 2258411.8 (33) ФРГ

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 15.11.76. Бюллетень № 42 (53) УДК 547.269.1.02 (088.8) Дата опубликования описания 13.12.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы фридрих Асингер (Австрия), Хериберт Офферманнс, Карл-Хайнц Глуцек и Вальтер фон Бебенбург (ФРГ) Иностранная фирма

«Дегусса» (ФРГ) (71) Заявитель (51) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D-ПЕНИЦИЛЛАМИНА

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения D-пеницилламина.

Известен по патенту № 501669 способ получения D-пеницилламина из D,1-пеницилламина путем защиты амино- и меркаптогрупп и последующего рацемического расщепления, с помощью оптически активного основания, в качестве которого применяют 1-норэфедрин.

Установлено, что особенно предпочтительно использовать в данном процессе рацемического расщепления 1-норэфедрин в форме его соли.

Вообще при получении 1-норэфедрина он высаживается в форме солей. Поскольку применяют:непосредственно эти соли при получении D-пеницилламина при помощи 1-норэфедрина, то таким образом нет необходимости выделения свободного основания 1-норэфедрина, что в свою очередь значительно у прощает процесс.

1-Норэфедрин применяют предпочтительно в форме его солей с органическими кислотами, особенно с сульфо- и карбоновыми кислотами.

8 качестве сульфокислот 1-норэфедрина используют, например, алифатические сульфокислоты типа метансульфокислоты, метантрисульфокислоты или ароматические сульфокислоты типа п-толуолсульфокислоты, особенно бензолсульфокислоты.

К используемым карбоновым кислотам отно5 сятся насыщенные или ненасыщенные, если необходимо, замещенные ОН вЂ”,1Х1Нз —,NHR —, NRzOR —, SH —, SR — или галогеновыми группами алифатические моно- или поликарбоновые кислоты такие, как изомасляная, я-ва10 лериановая, изовалериановая, триметилуксусная, молочная, щавелевая, малоновая, адипиновая, малеиновая, янтарная, винная, лимонная кислоты, особенно кислоты, содержащие

1 — 6 атомов углерода, такие как муравьиная, 15 уксусная, пропионовая, или арилалифатические карбоновые кислоты, типа фенилуксусной, миндальной, коричной, особенно 3-фенилпропионовой, или ароматические карбоновые кислоты, типа фта;II.вой,терефталевой,салицило20 вой, особенно бензойной, или гетероароматические карбоновые кислоты типа тиофен-2карбоновой, тиазол-4-карбоновой, фуран-2карбоновой, пиколиновой, изоникотиновой кислоты. Соли 1-норэфедрина применяют та25 ким же способом, при тех же условиях и в соответствующих количествах, как и свободные основания 1-норэфедрина.

535900

Применение солей в особенности оправдывает себя при проведении расщепления рацематов D,L-пеницилламина, если этот амин находится в форме N-ацетильного или предпочтительнее N-формильного производного, а именно N-формил-2,2,5,5-тетраметилтриазолидин-4-карбоновой кислоты (N-формилизопропилиден-D,L-пеницилламина) или N-формил2,2 - пентаметилен-5,5-диметилтиазолидин - 4карбоновой кислоты. Во всех нижеприведенных примерах вращательная способность выражается через удельное вращение (а) „ (см /дм ) .

Пример 1. 21,7 г (0,1 моля) N-формилизопропилиден-Р,L-пеницилламнна растворяют при 60 — 70 С в 80 мл и-бутилацетата. К раствору при перемешивании прибавляют 11,7 r (0,06 моля) 1-норэфедрина — ацетата и затем выдерживают реакционную смесь 30 мин при

80 — 85 C. Сначала образуется прозрачный раствор, из которого через несколько минут высаживается аддукт N-формилизопропилиден-D-пиницилламина и 1-норэфедрина. После медленного охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывают под вакуумом. Образовавшийся аддукт промывают 20 мл и-бутилацетата и высушивают при пониженном давлении. Продукт имеет удельное вращение +34 и т. пл. 200 — 230 С.

Выход составляет 11,5 г, соответственно

63 /О в расчете на взятый N-формилизопропилиден-D L-пеницилламин. 11 г аддукта N-формилизопропилиден-D,1 -пеницилламина и 1норэфедрина суспендируют в 40 мл воды, Добавлением концентрированной соляной кислоты при комнатной температуре устанавливают в смеси рН-1. В течение последующих 15 мин высаживается N-формилизопропилиден-D-пеницилламин. Его отфильтровывают при разряжении, промывают 10 мл воды и высушивают при пониженном давлении. N-формилизопропилиден-D-пеницилламин имеет удельное вращение +52 и т. пл. 182 — 183 С. Выход составляет 5,8 r, соответственно 90О/о на взятый аддукт.

Пример 2. Аналогично описанному в примере 1, 21,7 (0,1 моля) N-формилизопропилиден-D,1 -пенцилламина обрабатывают 21 г (0,1 моля) 1-норэфедринацетата в 100 мл этилацетата. Образовавшийся аддукт имеет удельное вращение +32 и т. пл. 199 — 201 С.

Выход составляет 15 г, соответственно 82О/о на взятый пениц илламин, Пример 3. Аналогично описанному в примере 1, 43,6 г (0,2 моля) N-формилизопропилиден-D,L-пеницилламина в 180 мл толуола обрабатывают 24,8 г (0,11 моля) 1-норэфедринпропио ната. Образовавшийся аддукт Nформилизопропилиден-D-пеницилламина и 1норэфедрина имеет удельное вращение +30 ч т.пл. 201 — 204 С. Выход составляет 24 г, соответственно 65О/О на взятый пеницилламин.

Пример 4. По способу, описанному в примере 1, 21,7 r (0,1 моля) N-формилизопропили5

4 ден-Р,1 -пеницилламина обрабатывают 11,5 г (0,02 моля) малеата 1-норэфедрина в 80 мл этилацетата. Образовавшийся аддукт N-формилизопропилиден-D-пеницилламина и 1-норэфедрина имеет удельное вращение +27, т.пл. 199 — 201 С, Выход составляет 9,4 г, соответственно 51 /О на взятый пеницилламин.

П р и м ер 5. По способу, описанному в примере 1, 43,5 r (0,2 моля) N-формилизопропилиден-D,L-пеницилламина обрабатывают 30 г (0,11моля) бензоата 1- норэфедрина. Образовавшийся аддукт имеет удельное вращение

+30 и т. пл. 200 — 203 С. Выход составляет

24 r, соответственно 65 /о на взятый пеницилламин.

Пример 6. Аналогично описанному в примере 1, 21,7 г (0,1 моля) N-формилизопропилиден-D,1 -пеницилламина обрабатывают 10,8 г (0,06 моля) формиата 1-норэфедрина. Образовавшийся аддукт имеет удельное вращение

+32 и т.пл, 198 — 201 С. Выход составляет

11 r, соответственно 60О/о.

Пример 7. Аналогично описанному в примере 1, 21,7 г (0,1 моля) N-формилизопропилиден-D,L-пеницилламина обрабатывают 16,5 г (0,06 моля) 1-норэфедрин-З-фенилпропионата.

Образовавшийся аддукт имеет удельное вращение +32 и т.пл. 198 — 202 С. Выход составляет 11,5 г, соответственно 12%.

Пример 8. Аналогично описанному в примере 1, 21,7 г (0,1 моля) N-формилизопропилиден-D,L-пеницилламина обрабатывают 33 г (0,11 моля) бензолсульфоната 1-норэфедрина.

Образующийся аддукт имеет удельное вращение +31 и т. пл. 197 — 199 С.

Выход составляет 14 г, соответственно 76 /О.

Пример 9. Аналогично описанному в примере 1, 21,7 г (0,1 моля) N-формилизопропилиден-D,L-пеницилламина обрабатывают 21,5 г (0,03 моля) цитрата 1-,норэфедрина. Образовавшийся аддукт имеет удельное вращение

+30 и т.пл. 198 — 200 С.

Выход составляет 13 г, соответственно 70О/О.

Пример 10. Аналогично описанному в примере 1, 25,7 г (0,1 моля) D,L-iN-формил-2,2пентаметилен-5,5 -диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты обрабатывают 10,8 г (0,06 моля) формиата 1-норэфедрина. Образовавшийся аддукт D-N-формил-2,2-пентаметилен-5,5диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты и 1норэфедрина имеет удельное вращение +25 и т.пл. 190 — 191 С. Выход составляет 16,5 г, соответственно 81О/о. Разложение аддукта производят согласно описанному в примере 1.

Получившаяся при этом D-N-формил-2,2-пента метилен- 5, 5-диметилтиазолидин- 4 -карбоновая кислота имеет удельное вращение +62,8 и т.пл. 190 — 191 С.

Выход составляет 9,2 г, соответственно 90 /o.

Пример 11. Аналогично описанному в примере 1, 25,7 г (0,1 моля) D,1 -N-формил2,2-пента метилен-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты обрабатывают 16,5 г (0,06 моля) сульфоната 1-норэфедрина. Образовавшийся аддукт имеет удельное вращение +24

535900

Составитель Г. Коннова

Текред Е. Подурушина

Корректор Е. Хмелева

Редактор Т. Девятко

Заказ 2489 18 Изд. № 1776 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 и т. пл. 189 — 191 С, Выход составляет 14,5 г, соответственно 71 /о.

Формула изобретения

1. С пособ получения D-пеницилла мина по патенту М 501669, о тл и ч а ю щ и и ся тем, что, с целью упрощения процесса 1-норэфедрин используют в форме соли.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что 1-норэфедрин используют в форме его соли с сульфо- или карбоновой кислотой.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающий ся

5 тем, что в качестве карбоновой кислоты применяют муравьиную, уксусную или пропионовую кислоту.

Способ получения д-пеницилламина Способ получения д-пеницилламина Способ получения д-пеницилламина 

 

Похожие патенты:
Наверх