Способ получения производных индола или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

0>1 543345

Союз Советских

Сациалнстнческнх

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 09.09.74 (21) 2057508/04 (23) Приоритет (32) 10.09.73 (31) 42367/73 (33) Великобритания

Опубликовано 15.01.77. Бюллетень № 2

Дата опубликования описания 18.05.77 (51) М. Кл. С 070 209/40

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытей (53) УДК 547.754.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джорджо Винтерс (ФРГ) и Нунцио Ди Мола (Италия) Иностранная фирма

«Группо Лепетит С. п. А» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

20 где R — водород, метоксигруппа, Ri — водород, незамещенный пли замещенный карбо (низший алкокси) группой низший алкил, бензил;

Rg — галоген, незамещенный или заме- 25 щенный карбо (низший алкокси) где R — водород, метоксигруппа;

Изобретение относится к способу получения новых производных индола, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.

Известна катионотропная перегруппировка 5

1-арил-2-ацилгидразонов, имеющих 2-метиленовую группу в ацильном остатке, под действием хлорокиси фосфора с образованием солей 2-аминоиноиндолов.

Согласно изобретению описывается осно- )0 ванный на известной реакции способ получения новых производных индола общей формулы группой, галогеном, амино-, монодп- низший алкиламино-, фталимпдо- и морфолиногруппами низший алкил, незамещенный или замещенный низшей алкоксигруппой, галогеном, нитрогруппой фенил;

Кв — водород пли низший алкил при условии, что, если R< — водород, метил, бензил, ацетил или бензоил, Ке— низший алкил или фенпл, Rq не ма жет быть водородом или метилом илп R> и Rq вместе со смежным ато мом углерода может означать 5 — 6членное алициклическое кольцо. обладающих высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы II

543345

ЗН-индол

1Н-индол

R1

Выход, Продолжительность процесса, ч

Температура, С

Целевое соединение: гидрохлорид-2-иминоиндолина

Т. нл., С

Исходный гндразин

Пример

217 — 250 (c разложением) 218 — 219

1-Фенил-1-метил-2-хлорацетил

1-Ь1етил-3-хлор

0,60

1-Фенил-1-карбэтоксиметил2-изобутирнл

1-Фенил-1-метил-2-(4-карбометоксибутирил)1-Карбэтоксиметил3-3-диметил

206 (с разложением) 85

0,5

1-Метил-3-(2-карбометокси) Rl — водород, низший алкил, замещенный карбо (пизшпй алкокси) группой алкил, бензил;

Rz — галоген, незамещенный или замещенный карбо (низший алкокси) группой, галогеном, амино-, моно- и ди- низший алкиламино-, фталимидо- и морфолиногруппами низший алкил, незамещенный или замещенный низшей алкоксигруппой, галогеном и нитрогруппой фенил;

R3 — водород или низший алкил при условии, что, если Ri — метил, фенил или бензил, Кз — низший алкил или фенил, R> не может быть водородом или метплом, или К2 и Кз вместе со смежным атомом углерода — 5 — 6членное алициклическое кольцо, подвергают циклизации при 10 — 150 С в течение времени от нескольких минут до 5 — 7 ч в среде инертного органического растворителя, такого как четыреххлористый углород, диоксан, бензол, хлороформ, толуол, ксилол, в присутствии конденсирующего агента такого, кака РОСIз, РСI;, РВгз, РСIз, смеси трифенилфосфина и четыреххлористого углерода, фосгена, или процесс проводят в избытке конденсирующего агента вместо органического растворителя.

Понятие «низший алкил» так же и как алкильная часть в понятии «низший алкокси» относится к алкилу с 1 — 4 атомами углерода, такому как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пзобутил и трет-бутил; понятие «га 10ген» обозначает хлор, фтор и бром.

Реакция протекает подобно реакции Фишер а 1-денил-2-ацпл — гидр азинов I I согласно следующей схеме

Количество применяемого конденсирующего агента может колебаться от 1 мол. ч. до большого избытка в отношении гидразина.

Пример 5 — 21, Аналогично примеру 1 получают следующие соединения: гидрохлорид 3-карбометоксиметил-2-имино1-метилиндолина, т, пл. 251 — 253 С (с разложением);

Неочищенное целевое соединение формуль1

1, где Rl — водород, незамещенный пли замещенный низший алкпл, фенпл пли бензил, обычно выделяют непосредственно из реак5 ционной смеси в виде галоидоводородов фильтрованием пли отгонкой растворителя, прибавляя к остатку низший алканол пли см с1 этилового эфира и низшего алканола. Известными приемами его переводят в основание

10 или соли. Для кристаллизации из обычных растворителей требуются чистые соединения.

Исходные 1-фенил-2-ацил — гидразины I I новы или это соединения, описанные в литературе, которые можно получать HIIIIJIIlp0BB15 н нем соответствующих гидр азинов.

Если Ri и/или Кз означает водород, возможны следующие таутомерные формы соединений формулы 1

Пример 1. Дигпдрохлорид 1-метил-3-морфолиноэтил-2-имиHоиндолина

12 г 1-фенил-1-метил-2- (4-морфолинобутирил)-гидразина смешивают с 36 мл РОС1з и

35 нагревают 25 мин прп 90 С.

Избыток РОС!, упаривают, а остаток очищают путем кристаллизации пз метанола. Выход 8 r (56%), т. пл. 275 — 278 C.

40 Пр и мер 2 — 4. В качестве конденсирующего агента используют РС1в в количестве

1 моль относительно гидразинового компонента, растворитель — бензол.

Условия проведения опытов и полученные

45 результаты приведены в таблице. гидрохлорид-2 - амино-3 - (т1-хлорфенил) - 1метилиндола, т. пл. 230 — 260 С (с разложением); гидрохлорид 2-пмино-1-мегил-3-(2-фгалими50 доэтил)-индолина, т. пл. 258 †2 С (с разложением);

543345 гидрохлорид 2-амино-3- (n-анизил) - 1-мст ил и н дол а, т. ил. 232 С; гидрохлорид 2-амино-3-(я-анизил) - 1-метилиндола, т. пл. 239 — 244 С (с разложением); гидрохлорид 3-(и-анизил)-1 - карбэтоксиметил-2-аминоиндола, т. пл. 215 — 216 С (с разложением); дигидрохлорид 3- (2-диметиламиноэтил) -2имино-1-метилиндолина, т. пл. 235 — 240 С (соединение выкристаллизовывается с 0,5 молями 1О воды); гидрохлорид 3- (2-хлорэтил) -2 - имино-1-метилиндолина, т. ил. 223 — 226 С;

2 -имино-1 - метил-спиро (циклогексан-1,3 индолин)-гидрохлорид, т. пл. 351 С; 15 гидрохлорид 1-карбэтоксиметил - 2-имино-3метил-З-фенилиндолина, т. пл. 234 — 235 С; гидрохлорид 3- (3-карбометоксипропил) - 2имино-1-метилиндолина, т. пл. 205 †2 С; гидрохлорид 1-бензил-3-(2-карбометокси- 2О этил)-2-иминоиндолина, т. пл. 226 †2 С (с разложением); гидрохлорид 3- (3-хлорпропил) -1 — метил-2иминоиндолина, т. пл. 229 — 231 С;

2-имино-1- - метилспиро(циклопентан - 1,3 - 25 индолин)-гидрохлорид, т. пл. 325 — 330 С; гидрохлорид 2-амино-2 - карбометоксиэтил5-метокси-1-метилиндола, т. пл. 230 — 231 С; гидрохлорид 2-амино-1-метил-3- (n-нитрофенил) индола, т. пл. 230 — 235 С; ЗО гидрохлорид 1-карбометоксиэтил-3,3 - диметил-2-иминоиндолина, т. пл. 177 — 181 С.

Следующие производные можно тоже получить по методу, примененному для получения вышеуказанных соединений: 35

2 -имино- Г - фенилспиро (циклогексан — 1,3 индолин)-гидрохлорид;

2 — иминоспиро(циклогексан-1,3 - индолин гидрохлорид; гидрохлорид 3,3-диэтил-1-метил2-иминоиндолина. 40

Получение 2-ацил-1-фенилгидразинов

Общим методом получения исходного 2ацил-1-фенилгидразина является следующий, который описывает получение 1-фенил-1-ме- 45 тил-2-циклогексаноилгидразина. 43,3 г 1-фенил-1-метилгидразина растворяют в 1200 мл этилового эфира и 53 мл триэтиламина. К смеси прибавляют при 0 — 5 С раствор 52 r циклогексаноилхлорида в 300 мл этилового эфира и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Твердый осадок отфильтровывают и растворяют в двухфазной системе хлороформ-вода. Ограническую фазу выпаривают досуха, а твердый остаток очищают кристаллизацией из водного спирта. Выход 75, r, т. пл.

141 †1 С.

Аналогично получают следующие соединения:

1-фенил-1-метил-2 - (4-морфолинобутирил) - 6О гидразин маслянистый;

1-фенил-1-карбоэтоксиметил -2- (2-фенилпропионил) -гидразин, т. пл. 93 — 94 С;

1-фенил-1 - метил - 2 - хлорацетилгпдразина, т. пл. 75 С. 65

1-фенпл-1-метил — 2-(2-метилбутирил)-гидразин, т. кип. 190 С (4 мм рт. ст.);

1-фенил - 1-карбэтоксиметил - 2-изобутирилгидразин, т. пл. 91 — 93 С;

1-фенил-1 - метил-2-(4 - карбометоксибут.iрил)-гидразин, т. кип. 193 — 196 С (0,6 мм рт. ст.);

1-фенил-1-метил - 2- (3 - карбометоксипропионпл)-гидразин, т. пл. 170=С (0,2 мм рт. ст.);

1-фенил — 1-метил-2 — (и-хлорфенилацетил)гидразпн, т. пл. 149 — 152 С.

1-фенил-1 -метил-2(4 — фталимидобутирил)гидразин, т. пл. 132 — 137 С;

1-фенил-1 — метил — 2- (n-метоксифенилацетил)-гидразин, т. пл. 159 †1 С;

1-фенпл-1 - метил-2 — (и-метоксифенилацетил) -гидразин, т. пл. 68 — 70 С;

1-фенил - 1-карбэтоксиметил - 2-(п-метоксифенилацетил)-гидразин, т. пл. 92 — 94 С;

1-фенил-1 — метил - (4 — диметиламинобутирил) -гидразин-гидрохлорид, т. пл. 165 — 167 С;

1-фен ил — 1- метил-2- (4-хлор бутир ил) -гидразин маслянистый;

1-фенил - 1-метил-2- (5-хлорвалерил) -гидразин маслянистый;

1-фенил - 1-метил-2- (5 — карбометоксивалерил) гидразин, т. кип. 215 С (0,4 мм рт. ст.);

1-фенил - 1-бензпл-2- (4 — карбометоксибутирил)-гидразин, т. пл. 215 С (0,1 мм рт. ст.);

1-фенил - 1-метил - 2-цпклопентаноилгидразин, т. пл. 86 — 88 С;

1- (n-метоксифенил) - 1-метил-2- (4-карбометоксибутирил)-гидразин, т. кип. 195 С (0,1 мм рт. ст.);

1-фен ил-1 — метил-2- (п-нитробензоил) -гидразин, т. пл. 168 — 170 С;

1-фенил-1 — карбэтоксиэтил-2 - изобутирилгидразин, т. пл. 71 — 73 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных индола формулы 1

Б, Л - " - : л, ХН где К вЂ” водород или метоксигруппа, К, — водород, незамещенный пли замещенный карбо (низший — алкокси) группой низший алкил, бензил;

R. — галоген, незамещенный или замещенный карбо (низший алкокси) группой, галогеном, амино-, моно- и динизший алкиламино-, фталимидо- и морфолиногруппами низший алкил, незамещенный или замещенный низшей алкоксигруппой, галогеном, нптрогруппой фенил;

Rs — водород или низший алкил при условии что, если Rl — водород, метил, бензил, ацетил или бензоил, Ro †низ,543345

Составитель E. Гордеев

Тскрсд Л. Гладкова

Рсдактор Т. Девятко

Коррсктор Л. Котова

Заказ 1273/15 Изд. М 145 Тираж 589 Подппспос

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР

llo делам изобретений и открытий

) l3035, Москва il(-35, Рауьиская паб., д. 4,,5

Типография, пр. Сапунова, 2 шнй алкил или фенил, R3 не может быть водородом нли метилом, или Ка и R3 вместе со смежным атомом углерода может означать 5 — 6-членное алициклическое кольцо, или их солей, отличающийся тем, что гидразидное соединение формулы II где R — водород или метоксигруппа, R — водород, низший алкил, замещенный карбо (низший алкокси) группой алкил, бензил;

R — галоген, незамещенный или замещенный карбо (низший алкокси) группой, галогеном, амино-, моно- и ди- нишнй алкиламнногруппами, фталимидогруппой и морфолиногруппой низший алкил, незамещеный или замещенный низшей алкоксигруппой, галогеном, нитрогруппой фенил;

5 R> — водород или низший алкил, причем, если Ri — метил, фенил или бензил, R2 — низший алкил или фенил, R3 не может быть водородом или метилом, или Rq u Кз вместе со смежным

10 атомом углерода — 5 — 6-членное алициклическое кольцо, подвергают циклизации в присутствии конден сирующего агента с последующйм выделением целевого продукта в ви15 де основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. А. Н. 1 ост, Г. А. Голубева, Ю. Н. Портнов

Катионотропная перегруппировка 1-арил-220 ацилгидразинов в 2-аминоиндолы. Доклады

А Н С С С Р, 200 (2) 342, 1971.