Способ получения производных глюкозы

Авторы патента:

КАРЛ ФРИДРИХ ГЕЙ

ЙОСЕФ КИСС

ХАНС ЛЕНГСФЕЛЬД

ПЬЕР-ШАРЛЬ ВЫСС

ВИЛЛИ ШЮЕП

C07H7/06 - гетероциклические радикалы

A61K31/706 - содержащие шестичленные кольца с азотом в качестве гетероатома

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (/

«1!

У / (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23.01.75 (21) 2099880/04

Н 7/06//

К 31/33 (23) Приоритет вЂ” (32) 25.01.74 (31) 1039/74 (33) Швейцария

Опубликовано 15.01.77. Бюллетень ¹ 2

Государственный комитет

Совета Министров СССР

5.623.02

) ло делам изооретеннй и открытий

Дата опубликования описания 09.03.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карл Фридрих Гей, Йосеф Кисс (Швейцария), Ханс Ленгсфельд (ФРГ), Пьер-Шарль Высс и Вилли Шюеп (Швейцария) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Ф. Хоффманн Ля Рош и Ко, АГ» (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛЮКОЗЫ г11-. IR

CH20R

Изобретение относится к способу получения новых производных глюкозы, которые могут найти применение в медицине.

Способ получения основан на известной химической реакции замещения и позволяет получить новые соединения, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и порявляют большую биологическую активность, чем известные соединения подобного действия (1).

Согласно изобретению описывается способ получения производных глюкозы общей формулы 1 где Р означает низший алканопл, низший алкокс1! вЂ” низший алканопл плп бензоил, заключающийся в том, что соединения общей формулы II где Х вЂ” галопд плп в соответствующем случае защищенная оксигруппа, имеет вышеуказанное значение, причем, если Х вЂ” галопд, то соединение может нахо1, диться в виде соответствующего галогенида оксазолиния, подвергают взаимодействию с никотиновой кислотой и с ее реакционноспособным функциональным производным.

20 В качестве последнего может быть использована органическая соль никотиновой кислоты, галогенангидрпд никотиновой кислоты, азпд !1!11 от1111овой кислоты илп а пгп 7pII>$ п1!ко543355

Зо

65 пшовой кислоты. Предпочтительно проводить способ с солью никотиновой кислоты в органическом растворителе. Обычно реакцию проводят в таких органических растворителях, как, например, ацетонитрил, диметилсульфоксид, дпметплформамид, нитроалкан, галогенпрованный углеводород при температуре между 0 С и температурой кипения реакционной смеси. Соединения формулы II являются известными пли могут быть получены известным способом.

Пример 1. 2 г 2-дезокси-2-никотинамидо-1, 3,4,6-тетра-О-ацетил-P,D-глюкопиранозы растворяют в 50 мл хлористого метилена и прибавляют 2 мл хлористого ацетила. В этот раствор вводят прп перемешивании в течение 1 ч хлористый водород. Раствор выдерживают в течсш1е 48 ч в холодильнике, затем добавляют 100 мл ледяной воды и доводят до нейтрального состояния при помощи 2 н. раствора карбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток растворяют в 30 мл ацетонитрила, вводят раствор триэтпламиновой соли никотиновой кислоты (полученной из 0,65 r никотиновой кислоты и 20 мл триэтиламина) в 20 мл ацетонптрила, перемешивая в течение 10 вЂ” 15ч.

Смесь выпаривают, добавляют 100 мл хлороформа и промывают трп раза 50 мл воды. Органическую фазу отделяют, сушат сульфатом натрия, выпаривают и выкристаллизовывают из этанола. Получают 0,550 г (24,2О/О) 3,4,6три-О-ацетил-2-дезокси-2-нпкотинамидо вЂ” 1-0никотиноил-P,D-глюкопиранозы. Т. пл. 172вЂ”

173 С.

Применяемая в качестве исходного материала тетраацетилглюкопираноза может быть получена следующим образом.

24 г гидрохлорида 2-амино-2-дезокси-1,3,4,6тетра-О-ацетил-P,D-глюкопиранозы растворяют в 150 мл пиридина и прибавляют к смеси

20 г гидрохлорида хлорида никотиновой кислоты в 150 мл пиридина. Смесь перемешивают в течение 2 ч и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 500 мл хлороформа и промывают насыщенными растворами карбоната натрия и хлористого натрия. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и снова выпаривают. После выкристаллизацпи пз этанола получают 29,5 г вещества. Т. пл. 218 вЂ” 219 С.

Пример 2. Раствор 3,4,6-три-О-ацетил-2дезокси-2-никотинамидо-1-хлор - (,D-глюкопиранозы, полученный из 100 r N-никотиноил-Dглюкозамина и 300 мл ацетилхлорида, разбавляют 1,2 л хлористого метилена и заливают

1,2 л ледяной воды. Смесь при перемешивапии доводят до значения рН 5 вЂ” 6, применяя

2 н. раствор карбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Остаток растворяют в

500 мл ацетонптрпла, прибавляют раствор соли, полученной из 70 г никотиновой кислоты и

150 мл триэтиламина, и перемешивают в течение 10 вЂ” 15 ч. Раствор выпаривают, добавляют

1 л хлороформа, промывают три раза 1,5 л воды, сушат сульфатом натрия и снова выпаривают. Остаток растворяют в 1,5 л этанола, обрабатывают 20 г активированного угля, фильтруют и выпаривают до одной трети первоначального объема. После выкристаллизации из спиртового раствора и двукратной перекристаллизации из этанола получают 48 г (26,5 /о) 3,4,6-трп-О-ацетпл вЂ” 2-дезоксп-2-никотинамидо-1-О-никотинопл - P,D-глюкопиранозы. Т. пл. 175 вЂ” 176 С.

П р и м ер 3. Суспензию 10 г N-никотиноилD-глюкозамина в 30 мл хлорангидрида пропионовой кислоты перемешивают в течение

18 ч при комнатной температуре, а полученный раствор выпаривают досуха. Остаток растворяют в 150 мл хлористого метилена и заливают 150 мл ледяной воды. Реакционную смесь доводят до значения рН 7 при применении 2 н. раствора бикарбоната натрия, затем органическую фазу сушат сульфатом магния, а раствор выпаривают досуха. К раствору остатка в 50 мл ацетонитрила прибавляют никотинат триэтиламмония (из 6,5 г никотиновой кислоты и 15 мл триэтиламина) и в течение 10 вЂ” 15 ч перемешивают при комнатной температуре. После выпаривания реакционной смеси остаток вводят в 250 мл хлористого метилена, органическую фазу промывают два раза 100 мл воды, сушат сульфатом магния и выпаривают. После выкристаллизации из сложного изопропилового эфира этилацетата и перекристаллизации из изопропанола получают З,З r (16,8 /о ) 3,4,6-три-О-пропионил-2дезокси-2-никотинамидо - 1-0-никотиноил-р,Dглюкопиранозы. Т. пл. 161 С.

Пример 4. Хлористый метилен насыщают хлористым водородом, а в 5 мл полученного раствора растворяют 0,5 г 1,3,4,6-тетра-О-бензоил-2-дезокси - 2-никотинамидо-р,D-глюкопиранозы (т. пл. 195 вЂ” 196 С). Раствор выдерживают в течение 24 ч при комнатной температуре. После этого раствор выпаривают досуха, а остаток растворяют в 20 мл хлористого метилена и выливают в 10 мл ледяной воды.

Реакционную смесь доводят до значения рН

7 при применении 2н. раствора бикарбоната натрия, органическую фазу сушат сульфатом магния, а раствор выпаривают досуха. В раствор остатка в 10 мл ацетонитрила вводят никотинат триэтиламмония (полученный из

0,15 г никотиновой кислоты и 3 мл триэтиламина) и перемешивают в течение 10 вЂ” 15 ч при комнатной температуре. После выпаривания реакционной смеси остаток вводят в 25 мл хлористого метилена, а органическую фазу промывают два раза 10 мл воды, сушат сульфатом магния и выпаривают. Смесь наносят на колонку силикагеля (150 r) и вымывают прп применении хлороформа вЂ” этанола (19: 1) . После выкристаллизацпи и перекристаллизации чистого продукта пз этанола получают 0,1 г (20 О/О ) 3,4,6-три-О-бензоил-2-дезокси-2-никотинамидо-1-0 - никотиноил - р,Dглюкопиранозы. T. пл. 178 С.

543355 (11. ОЯ

Составитель С. Чернова

Редактор Т. Девятко Техред И. Карандашова Корректор Т. Добровольская

Заказ 108/13 Изд. № 144 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Формула изобретения

1. Способ получения производных глюкозы общей формулы 1

0 ,0Е --0 CQ

Я1(0-

V где R вЂ” низший алканоил, низший алкокси вЂ низш алканоил или бензоил, отличающийся тем, что соединение общей формулы I I

СН 0Я

) вЂ” 0

Ц где Х вЂ” галоид или в соответствующем c;I) чае защищенная оксигруппа, R имеет вышеуказанное значение, причем

5 если Х вЂ” галоид, соединение может находиться в виде соответствующего галогенида оксазолиния, подвергают взаимодействию с никотиновой кислотой или с ее реакционноспособным функ10 циональным производным.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы II подвергают взаимодействию с солью никотиновой кислоты.

3. Способ по пп. 1 или 2, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что взаимодействие проводят в органическом растворителе.

Источники информации, принятые во внимание прп экспертизе

1. Merck Index, с. 729, 730 и 890, 1968.

Способ химической очистки стрептомицина // 97729

Нуклеозиды с модифицированными сахарами и олигонуклеотиды // 2145964

Лекарственное средство и способ коррекции дискинезии желчевыводящей системы и тонкой кишки // 2163484

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакотерапии в гастроэнтерологии

Производные арабинофуранозил-цитозина и содержащие их фармацевтические композиции // 2165260

Изобретение относится к некоторым нуклеозидным производным, которые, как было найдено, обладают ценными свойствами для лечения опухолей

Способ профилактики раннего сепсиса у тяжелообожженных детей // 2166960

Изобретение относится к медицине, в частности к комбустиологии, и может быть использовано для профилактики раннего сепсиса у тяжелообожженных детей

Способ лечения анкилозирующего спондилоартрита // 2169563

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано для лечения анкилозирующего спондилоартрита

L-нуклеозиды, обладающие анти-hbv или анти-ebv активностью, способ ингибирования hbv или ebv инфекции // 2171809

Изобретение относится к области способов лечения заболеваний, вызванных вирусом гепатита B (называемым также HBV и вирусом Эпштейна-Барра (называемым также EBV, которые включают введение эффективного количества одного или более из активных соединений, раскрытых здесь, или их формацевтически приемлемых производных или пролекарств одного из этих соединений

Ранозаживляющий, противовоспалительный и противоинфекционный лекарственный препарат // 2173155

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, в частности к лекарственным препаратам для наружного применения, и может быть использовано для лечения инфицированных поверхностных и глубоких ран, ожогов, а также воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек

Производные 3-н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидина, фармацевтическая композиция и способ их получения // 2174518

Изобретение относится к производным 3-Н-1,2,3-триазоло-[4,5d]-пиримидина общей формулы I, в которой В представляет собой О или СН2; Х выбирают из NR1R2, SR1 и C1-C7-алкила; Y выбирают из SR1, NR1R2 и C1-C7-алкила; R1 и R2 каждый независимо представляет Н или C1-C7-алкил или R1 представляет C1-C7-алкил, необязательно замещенный в алкильной цепи одним атомом О или S или одним или более галогенами, и R2 представляет водород; R3 и R4 оба представляют водород или вместе образуют связь; А представляет СООН, С(О)NН(СН)рСООН, С(О)N[(СН2)q-СООН] 2, С(О)NНСН(СООН)(СН2)rСООН или 5-тетразолил, в которых р, q и r каждый независимо равен 1, 2 или 3, а также их фармацевтически приемлемым солям или эфирам

Производные гемцитабина // 2194711

Изобретение относится к производным гемцитабина формулы (I), где R1, R2, R3 независимо выбирают из водорода и C18 и С20 насыщенных и мононенасыщенных ацильных групп, при условии, что R1, R2, R3 не могут все быть водородом

Лекарственный препарат, обладающий иммуномоделирующим, иммунокоррегирующим, противопаразитарным, противосклеротическим, противовирусным, противобактериальным, противогрибковым, противовоспалительным и противоопухолевым действием, и способ его приготовления // 2197248

Изобретение относится к медицине и касается улучшенного лекарственного препарата, обладающего иммуномодулирующим, иммунокоррегирующим, противопаразитарным, противосклеротическим, противовирусным, противобактериальным, противогрибковым, противовоспалительным и противоопухолевым действием, включающего смесь акридонуксусной кислоты и монозамещенных эфиров моносахаридов, и способа его получения

Соединения на основе реакции амадори, их применение, способ получения и составы на их основе // 2141337

Изобретение относится к химии, медицине и фармакологии

Способ получения тиазофурина и других с-нуклеозидов // 2185385

2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситимидин-5'[(этоксикарбонил) (этил)фосфонат]- ингибитор репродукции вируса иммунодефицита человека // 2188203

Изобретение относится к области молекулярной биологии, вирусологии и медицины, а именно к новому 2 ,3 -дидезокси-2 ,3 -дидегидротимидина (d4T) - 2',3'-дидегидро-2',3'-дидезоксимитидин -5'[(этоксикарбонил) (этил)фосфонату] в качестве ингибитора ВИЧ

Производные 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида, замещенные остатками сахаров, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ его получения // 2232155

Изобретение относится к области органической химии

Способ превращения алоэрезина а в алоэзин // 2397167

Изобретение относится к способу гидролитического превращения алоэрезина А в алоэзин экстракцией алоэзина из горькой настойки алоэ из растения алоэ и включает следующие стадии: гидролиз алоэрезина А в горькой настойке алоэ до алоэзина и п-кумаровой кислоты; и селективная экстракция из горькой настойки алоэ природного алоэзина и алоэзина, полученного из алоэрезина А

2-меркаптобензоилгидразоны моноз, обладающие антимикробной и противогрибковой активностью // 2454423

Изобретение относится к применению 2-меркаптобензоилгидразонов моноз формулы (I) (где название моноз и значение радикалов приведены в таблице) в качестве антимикробных и противогрибковых агентов

Производные n-метилдеацетилколхицинамида, способы их получения и противоопухолевая композиция // 2073006

Изобретение относится к новым производным N-метилдеацетилколхицеинамида и, более детально, к производным N-метилдеацетилколхицеинамида, представленным следующей формулой, и их солям: где R обозначает остаток, полученный отщеплением СООН от С3-C7 сахарных карбоксильных кислот, и присутствующие в остатке гидроксильные группы могут соответственно быть защищены с помощью существующих для них защитных групп

Способ получения производных теофиллина // 691092

Способ получения производных аминоакридин- @ , @ -(d)- и (l) -n-гликозидов или их соляно-кислых солей // 1346045