Способ получения производных циклогександиола или их солей

 

О П И С А Н И Е пп 545253

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 14.02.75 (21) 2105544/04 (51) Ч. Кл. - С 07С 91/14

С 07С 117/00//

А 61К 31/13 (23) Приоритет — (32) 15.02.74 (31) 7405110 (33) Франция

Государственный комитет

Совета Министров СССР по лелем изобретений и открытий

Опубликовано 30.01.77. Бюллетень М 4 (53) УДК 547А35.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.01.77 (72) Авторы изооретения

Иностранцы

Андре Сьер, Стефан Жеро, Ален Олескер и Жан Лебуль (Франция) Иностранная фирма

«Лабаз» (Франция) (71) Заявитель (54) спосов пол чениq производных

ЦИКЛОГЕКСАНДИОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕИ

ОН

ОН

ОН

ОК5

Изобретение относится к способу получения производных циклогександиола, в частности диаминоциклитолов, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов для получения биологически активных веществ, применяемых в медицине.

Известны тетрацилаты 4,6-диазидо-4,6-дидезоксимиоинозитов, которые используются для синтеза аминоциклитов, стрептомина и стрептомицина (1).

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных циклогександиола общей формулы 1 где R> и R> — одинаковые группы Кз или МНз, или их солей, химическая структура которых содерхкит пространственную компановку амино- и оксигрупп, и которые подобны, но все же отличаются от природных диаминоциклитолов, входящих в молекулярную композицию антибиотиков гибримицинового ряда.

С помощью известной в органической химии реакции восстановления азидов до аминов получены новые, не описанные производные циклогександиола общей формулы 1 или их солей, которые обладают ценными свойст5 вами (2).

Согласно изобретению описывается способ получения производных циклогександиолаобщей формулы 1 пли пх моно- и двойных солей, заключающийся в том, что соединение

10 общей формулы II где R3 — группа Ь4, если R4 — водород; или

20 R3 — водород, если R4 — алкилсульфонилоксигруппа, например метилсульфонилоксигруппа или арилсульфонилоксигруппа, например итолилсульфонилоксп- или бромбензплсульфонплокспгруппа;

25 Кв — алкилсульфонил- или арплсульфонплгруппа, например метилсульфонил- пли и-бромбснзплсульфонилгруппа, нагревают с азидом щелочного металла, например с ази545253

R4 0R5 дом натрия, в присутствии растворителя, такого как N,N-диметилформамид или гексаметилфосфотриамид. Полученный при этом диазид формулы I выделяют или далее подвергают восстановлению в растворителе, например метаноле, этаноле, изопропаноле или гексаметилфосфотриамиде, в присутствии катализатора никеля Ренея, окиси платины или палладия на актнвированном угле до соответствующего диаминоциклитола формулы I, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде моно- или двойной соли, используя для этого такие кислоты, как хлористоводородную или серную.

Соединения общей формулы II могут быть получены при обработке в подходящем растворителе, например пиридине, эпоксисоединения общей формулы III

E On где Кз и R4 имеют вышеуказанные значения, хлоридом общей формулы IV Rg — Сl, IV, где К имеет вышеуказанные значения, с получением эпоксисоединения общей формулы V где Rs R4 и Rs имеют вышеуказанные значения.

Полученное таким способом соединение общей формулы V подвергают обработке кислотой при нагревании, например в водном растворе серной кислоты, с получением исходного соединения общей формулы 11.

Соединения общей формулы lll могут быть получены известными методами.

Однако необходимо отметить, что полученный диаминоциклитол является не очень стойким соединением и относительно быстро разрушается, он неудобен для хранения и должен, следовательно, изготавливаться непосредственно перед употреблением,,Циазид по формуле I, который может применяться для изготовления диаминоциклитола, удобен в использовании, отличается большой стойкостью и может длительное время храниться, т. е. удобен тем, что всегда готов к употреблению, без необходимости его приготовления непосредственно перед применением. Кроме того, наличие в диазиде формулы I двух азидных групп придает этой молекуле высокую степень активности и обеспечивает, в частности, возможность осуществления последующих реакций, которые в противном случае вообще не могли осуществляться или протекали бы с большим трудом.

Таким образом, благодаря возможности удобного и быстрого превращения нового диазида по формуле 1 в соответствующий диаминоциклитол, это соединение может считаться доступным, ибо может готовиться и храниться заранее перед использованием.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, Пример 1, Получение ID-(1,3,5/2)-1,5-диазидо-2,3-циклогександиола J (формулы I) .

Л. 1L-2,3-ангидро-1,5-ди-О-тозил - 1,2,3,5/Оциклогексантетрол (формула V).

4 г тозилхлорида (11-толуолсульфонилхлорида), растворенного в 25 мл пиридина, добавляют по каплям при температуре 0 С в раствор 4 r 1L-2,3-ангидро-5!О-тозил-1,2,3,5/0циклогексантетрола в 20 мл пиридина. Реакционную смесь оставляют на 20 час при 0"С и затем выливают в лед. Смесь экстрагируют несколько раз хлороформом и экстракт хлороформа промывают несколько раз водой.

После высушивания над безводным сульфатом натрия и испарения хлороформа и пиридина выделяют белую пенистую массу, из которой получают 4,3 г кристаллов после кристаллизации из метанола. Полученный таким способом продукт промывают три раза 10 мл метанола.

Таким образом получают после перекристаллизации из этилацетата аналитически чистые кристаллы 1L-2,3-ангидро-1,5-ди-О-тозил-1,2,3,5/О-циклогексантетрола. 1 емпература плавления 143,5 †1"С; (к) = +34" (с=

=1,93, хлороформ).

Маточный кристаллизационный раствор в метаноле обрабатывают б мл раствора метилата натрия, приготовленного из 2 г натрия и 75 мл метанола. При этом спустя несколько минут выпадают кристаллы. Смесь оставляют стоять в течение l час и затем фильтруют. Iаким образом получают 1,3 г дитозилата, что соответствует в общем 5,б г 1L-2,3-ангидро-1,5-ди-О-тозил-1,2,3,5/О - циклогексантетрола. Общий выход 90%.

Б. 1L-1,5-ди-0-1,2,5/3 — циклогексантетрол (формула II).

В колбу, содержащую 3,2 г 11-2,3-ангидро1,5-ди-О-тозил-1,2,3,5/Π— циклогексантетрола, полученного согласно способу, описанному выше и растворенному в 10 мл 1,2-диметоксиэтана, добавляют 50 мл 1,5N водного раствора серной кислоты.

Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником, в течение 150 мин охлаждают до 0 С до появления разделяющихся фаз, Смесь нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют затем этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителеи получают белую пенообразную массу, из которой получают после кристаллизации из хлороформа 3,1 г 1L-1,5-ди-О-тозил-1,2,5/3-циклогексантетрола. Аналитически чистый продукт

545253

20 имеет после перекристаллизации температуру плавления 121 †1 С; (а) = -I-10" (с= 1, этанол).

С. ID- (1,3,5/2) -1,5-диазидо-2,3-циклогександиол (формула I).

К смеси 2,6 г азида натрия с 50 мл N,N-диметилформамида добавляют 4,5 г IL-1,5-ди-0тозил-1,2,5/З-циклогексантетрола, полученного вышеописанным способом.

Полученный таким образом черный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 час, выливают в ледяную воду и экстрагируют затем этилацетатом. Органическую фазу отмывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель.

Таким образом выделяют 1,92 г черного масла очень жидкой консистенции, которое частично обесцвечивают активированным углем в этаноле.

Таким способом получают 1,2r ID-(1,3,5/2)1,5-ди-азидо-2,3-циклогександиола в виде светло-коричневых кристаллов после двух последовательных перекристаллизаций из смеси хлороформа с петролейным эфиром. Это соответствует выходу 60 /О.Температура плавления 62 — 63 С; (Ix) p = + 2 & -1 (с= 1, метанол).

При ме р 2. Получение ID-(1,3,5/2)-1,5-диамино-2,3-циклогександиолдигидрохлорида.

К раствору в 25 мл этанола 0,49 r ID(1,3,5/2)-1,5-диазидо-2,3-циклогександиола, полученного вышеописанным способом, добавляют 2 мл никеля Ренея (т. е. катализатора, представляющего собой очень пористый никель, полученный растворением щелочью алюминия в никельалюминиевом сплаве).

Реакционную среду гидрогенизируют в течение 5 час. Затем отделяют катализатор, отфильтровывая его на целите и промывают несколько раз смесью 50 частей метанола и

50 частей воды. Гидрогенизированный раствор и промывочную жидкость собирают и выпаривают досуха. Таким способом получают

0,33 г 10- (1,3,5/2) -1,5-диамино-2,3-циклогександиола в виде слегка фиолетовой окрашенной пенистой массы. Пенистая масса остается гомогенной при хроматографировании в тонком слое на целлюлозе с использованием в качестве растворителя смеси 2 частей пиридина, 1 части раствора аммиака, 2 частей этанола 44 и 1 части воды.

0,33 г полученного таким способом диамина растворяют в 5 мл абсолютированного метанола и 3,5 мл раствора 10 /о-ной соляной кислоты в метаноле.

Раствор оставляют на 12 час при 0 С и затем центрифугируют выпавшие кристаллы.

Таким образом, после перекристаллизации из смеси метанол — эфир получают 0,2 г I D(1,3,5/2) -1,5-диамино-2,3-циклогександиол гидрохлорида в виде гигроскопических кристаллов. Температура плавления 230 †2 С; (а) =+3,5 +-1 (с=1,17 вода).

После кристаллизации различных маточным

65 растворов из смеси метанол — эфир выделяют дополнительно 0,25 г желаемого дигидрохлорида. Общий вы«од 90О/о.

П р и м ер 3. Получение ID-(1,3,5/2)-1,5-диазидо-2,3-цпклогекса ндиола.

А. Получение I L-2,3-ангндро-5-азидо-1-0тозил-1,2,3/5-циклогексантриола (формула Ч) .

К, предварительно о«лажденному раствору

125 мг 1L2,3-ангидро — (1,2,3/5) -5-азидо-1,2,3циклогексантриола в 3 мл ппридина добавляют 280 мг тозилхлорида. Течение реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии с использованием смеси 50: 50 этилацетата — петролейного эфира при обнаружении в ультрафиолете. Реакцию заканчивают после 12 час и проводят экстракцию хлороформом. Прп этом получают 192 мг очень вязкого светлого масла, которое затем очищают методом тонкослойной хроматографии.

Таким способом получают IL-2,3-ангидро-5азидо - 1-0-тозпл - 1,2,3/5 - цпклогександиол; (up ) = +-35 С (с= 1,28 «лороформ) .

С!зН!50481 3.

Вычислено, /о. .С 50А7; Н 4,89; N 13,58;

10,37.

Найдено, /О. С 50,26; Н 4,90; N 13,33; S

10,39.

Б. Получение IL-5-азидо-1,0-тозил-1,2/3,5цик 70I ексантрно 7а (форм .i3 II) .

К раствору 150 мг IL-2,3-ангидро-5-азидо1-0-тозил-1,2,3/5-цпклогексантриола, и риготовленную согласно вышеописанному способу в

2 мл 1,2-диметокспэтана, добавляют 2 мл

1,5 н. водного раствора серной кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 150 мин, протекание реакции контролируют прн помощи тонкослойной хроматографии с использованием в качеств=. растворителя смеси 7: 3 этилацетата — петролейного эфира. Затем реакционную смесь о«лаждают до 0 С, и нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия. После этого смесь экстрагпруют этилацетатом, получая прп этом 102 мг маслообразного продукта, несколько загрязненного окрашенными примесями, которые становятся видимыми при использовании тонкослойной хроматографии.

Таким образом получают IL-5-азпдо-1-0-тозил-1,2/3,5-циклогексантрпол с выходом 64О/о.

Наличие двух гидроксильных групп было подтверждено методом Я. М. P. после дейтерирования продукта.

С. Получение I D- (1,3,5/2) -1.5-диазидо-2,3циклогександиола (формула I).

К смеси 50 мг азида натрия и 2 мл N,N диметилформамида добавляют 100 мг IL-5азпдо-1-0-тозил-1,2 3,5-цпклогексантрнола, полученного согласно вышеописанному способу.

Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час и получающийся коричневый раствор выливают в ледяную воду. Смесь экстрагпруют этилацетатом и органическую фазу промывают водой и су545253

0 .1

ОН

8, )Н

OR г

Составитель T. Власова

Корректор Е Хмелева

Редакгор Л. Герасимова

Текред И, Карандашова

Заказ 439/12 Изд. Ы 218 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типографии, Ilp. Сапунова, 2 шат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при частичном вакууме и выделяют 30 мг коричневого масла, из которого получают конечный продукт после обесцвечивания активированным углем и кристаллизации в смеси хлороформ — петролейный эфир.

Таким образом получают 23 мг ID-(1,3,5/2)1,5-диазидо-2,3-циклогександиола в виде кристаллов, плавящихся при 61,5 — 63,5 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных циклогександиола общей формулы 1

0Н где RI и Кз — одинаковые группы Кз или NH, или их солей, отлич ающийся тем, что соединение общей формулы II где R3 — группа Из, если R4 — водород, или

R3 — водород, если R4 — алкилсульфонилоксиили арилсульфонилоксигруппа, Кв — алкилсульфонил- или арилсульфонилгруппа, нагревают с азидом щелочного металла в присутствии растворителя и полученный диазид

5 формулы 1 выделяют и/или подвергают восстановлению в растворителе в присутствии катализатора до соответствующего диаминоциклитола формулы 1 с последующим выделением целевого продукта в свободном виде

10 или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отл ич а ю щи и ся тем, что в качестве растворителя при нагревании соединения общей формулы II с азидом щелочного металла используют N,N-диметил15 формамид или гексаметилфосфотриамид.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве азида щелочного металла используют азид натрия.

4. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи и ся тем, 20 что в качестве растворителя при восстановлении диазида общей формулы 1 используют метанол, этанол, изопропанол или гексаметилфосфотр и а м ид.

5. Способ по пп. 1 и 6, отл и ч а ю щи йс я

25 тем, что в качестве катализатора используют никель Ренея, окись платины или палладий на активированном угле.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

30 1, Патент США 3 496 196, кл. 260 — 349, 1970.

2. К. Бюлер, Д. Пирсон. Органические синтезы, ч. 1, М., «Мир», 1973, с. 477 (прототип).