Способ получения 6-аза-3н-1,4-бензодиазепинов или их солей или четвертичных оснований

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 548208

{б1) Дополнительный к патенту(22) Заявлено08.06.73 (21) 1931752/04 (51) М, Кл, С 0713 243/1 0 (23) Приоритет — (32) Гасударственный номитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

{33) (31) (43) Опубликовано25.02.77.Бюллетень № 7 (45) Дата опубликования описания 07.06.7-; (53) УДК 547.89 (088. 8) Иностранцы

Вальтер фон Бебенбург и Хериберт Офферманнс (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Дегусса" (71) Заявитель (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АЗА-ÇH-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ

ОСНОВАНИЙ

3, A

С .

ЪСн — В! т

=- Е

Изобретение относлтся к способам получения новых физиологически активных прои водных 6-аза-3Н-1,4-бензодиазепина.

Способ основан на реакции взаимодействия производных 2-бензоил-3-аминопиридина с производными (по карбоксильцой и/или аминогруппе) M -аминокислот fl), что позволяе-. получить соединения, которые обладают лучшими свойствами, чем известные ранее структурные аналоги подобного спектра !О действия.

Описывается способ получения соединений формулы

3=-. где Я, означает фор .-.улы-а!д Я„,— flan др )т сал

HJIH"ÉÌ с%(ацил), в которых и д, Гт и могут быть одинаковыми или различны; ;и и означают атом водорода, аклнльные группы с числом углеродных атомов от 1 до 6 илп алкильные группы с числом углеродных атомов от 1 до 6, которые могут быт ь замешены окси-, алкоксигрулпой " "числом углеродных атомов от 1 до 6, карбоксл-, нитрильной,карбамидной, карбалкоксигруппой с числом углеродных атомов от 1 до 6, фенильной группой нли атомом галоге:a;

"Ацил представляет собой алифатическую группу с числом углеродных атомов от 2 до 6; группа -NQakb также может быть замкнута в насышенное пяти-, шести- или семичленное кольцо, котороо в случае необходимости может содержать дополнительно атом кислорода, атом азота или атом азота, замешенный алкильной группой с числом углеродных атомов от 1 до 4;

Г 2 и К могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или галогена, трифторметильную, нитро-нитрильчую, оксигруппу, низшую ал,ильную, низшую алкоксигрупиу, R может означать также груп5>4 8208 ну — >>! }!оРb }>}} а Ь с кли gg

Q

/* де Яа > 1>Ь } с и ацк>1 ук >акныс значения, причем в данном случае

К, может также означать атом галогена;

К„, означает атом водорода, неацилирован- 5 кую кли ацилкрованную алифатическими монс11ли дикарбоновымк кислотами с числом угчерод1нях атомов от 2 до 6 оксигруппу, низ. tyIo алк11:1ьную. Низ>лую алкоксигруппу, бензк;!группу, E .EIçtt ую o 1нфатическую ацильчую группу, карбокси- илп 1 изшую карбалкоксигру IHy;

7. означает атом азота нли группу — М О;

Й озна 1ает атом водорода, низшую алкиль1 ну>г> группу„замешенную в случае необходи- 15 .;Ост>. 11кклг>а.;1>:ил>.нь1х радикалом с чис Ioм уг еродшях атомов от 3 до 6 низшую алкенильty1o группу, цкклоалкенкльну10 группу из 3-8 11" дородны» атОмов, низшую Оксиалкильну10 г руппу, бензклгруппу, алифатическую ациль- 20

: у;о,"рупг!у с ч>1слом углеродных атомов от до 6, моно- или диамкпоалкильную группу

>1:;с; о;, уг.леродных атомов 0Т 2 до 7, за.i.t.ûø" 0 о 0.1у 1ас: еобходимостк у атома

":>о .1 низшим .клкилрадикаком, причем два 25 а->кидьнь>х ра;.:Икала вместе с атомом азоТ: 1 EOIy 00 )азоВЬ!Г3ат1 ПЯТИ СЕ МИН IЕННОЕ

; атг ро-IIIHltt÷åoêoå кольцо, которое можст соде;>;!ать догголнктельно атомь! азота илк кислорода. 30

Л озн l 1- åò атом кислорода, атом серы и;111 гРУ НУ вЂ” МЯ,Ю2 — ИН вЂ” КНР дв,> атома «одорода, причем группировка

- 1Л ) -C1=J}) -C}}24 может сушаствоватг так>к»- в !Оома} но I форме — М =С(Ал>-)-СНР или Вб

I э 4 ,",UÄJ ---C —,ДЯ )->-г}-, где }сд и }1> имеют ука,.11::::: te зна te«IIH, кли кх солей, кли четвертичных Оснований.

I

По предлагаемому способу соединения И форму:ы i получа10т взаимодействием соеди; 01!Ий !Г>ор».,!уды гд! >-,, !>, 1!, I-! к }1> имеют указан,r>,tо;,На -; >н>кя;

Ы 0;.>качает атом кислородa., груггпу =ЯД или = }>}3}-}, с соедин- 1.1!Ними фо} .11уль!

HI — Г- } Н „— где К,} имеет указанные значения;

А означает атом KHCJIGPOIIG„GBPHI

HJlH два атома водорода или группу = Щ

> где V; имеет указанные выше значения;

Я» означает оксигрупп, атом галогена, низшую алкокси, меркапто-, низшую алкилмеркапто, амино-, или низшую алкиламиногруппу, структурный фрагмент -С(=Л) Р,}, B целом может быть также нитрилькой группой, а символ Х Означает аминогруппу или атом галогена.

Взаимодействие соединений формулы П с соединениями фор:tyJIIIШ осушаствля1ст 1> среде обычных растворителей илк в расплава при различных температурных режимах, предо почтительно î-. 20 до 150, в присутствии связываюшкх кислоту средсгв, Если Х формуле Ш Означает атом галогена, à W в формуле}7- атом кислорода, процесс веду. в присутствии аммиака или его производного.

QJlsr избежания побочных преврашений имеюшиеся в соединениях формулЦИ Цаминофункции содержат легко снимаемые зашитные группировки, используемые в синтезе пептиДОД

Пример 1. 5-г}>еккл 6-аза-7-диметиламино-1,2-дигкдро-Зг1-1,4-бензодиазепинон-2.

Смесь из 22 г 2-бензоил-3-амино-6-диметиламинопиридина, 22 г карбобензоксиглицина, 200 мл диоксана и 22 г этил-1,2-дкгидро-2-этокси-.1-хинолинкарбоксичата перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин. К полученному раствору пркбавл кот эфир к петролейный эфир до тех пор, пока раствор не помутнеет. При затравливании выкристаллизовывается 2-бензоил-Э-карбобензоксиаминоацетиламино-6-диметило аминопиридин. Выход 20 г, т. пл. 114 С.

1 0 г полученного соединения прк перемешкQ ванин прибавля>от частями при 20 к 15 0 мл

40 > -ного раствора бромкстого водорода в ледяной уксусной кислоте. }Осле окончания прибавления раствор оставляют на ча,". и затем прк перемешивании разбавляют 600 мл эфира. Продукт выкристаллизовывается при дальнейшем перемешивании. Осадок отфильтровывают, растворяют в 50 мл метанола, добавлением водного аммиака созда>от шелочную среду и; оба>,1я>ст воду до IIGMутнения, раствора. Пог>у-te, нь:= криста>1лы отфильтровывают. Выход 11 г. С "-oü из 11 г полученного 1>род.-.:., J. мл пиркдина и 150 мл толуола при порах>ешиванки кипятят 6 час.

Выделяюшуюся 1>оду отделяют в водоотде,1ите. е. Г}родукт начинает вы .ðHñòàJIHHçîüûâàòüñÿ уже B ходе реакции. Эти кристаллы после завершения реакции отфильтровывают и пере548208 кристаллизовывают из спирта. Выход 9,6 r, т. пл. 241-245 (разложение).

Исходный продукт получают следуюшим образом: а) 2-бензоил-3-нитро-6-диметиламинопиридин.

124 г 2-бензоил-3-нитро-6-хлорпиридина растворяют в 500 мл н- пропилового спирта и при перемешиванки при 100 обрабатывают в течение 3 час 50 г диметипамина. т0

Перемешивают eIIIe час и раствор оставляют на ночь. При затравливании из раствора выкристаллизовывается 2-бензоил-3-нитро-6-диметкламинопиркдин, его отфильтровывают и промывают этанолом. Выход 114 г, 1б т. пп. 115-117 С; б) 2-бензоил-3-амико-6-диметиламиногкрид.

50 г нитросоедкненкя, полученного согласнопункту а, растворяют в 500 мл ме- 20 танола, прибавляют 20 г гидразингидрата, затем ттри перемешиванки по частям в тео чение 90 мин 5 r никеля Ренея при 30 .

Реакционную смесь оставляют на ночь, затем фипьтруют и фильтрат концентрируют. 25

Остаток растворяют в 500 мл хлороформа и хроматографируют на скликагеле. Элюат упаривают, оставшийся сироп медпенно кристаллизуется. Образуюшийся продукт используют для дальнейшей реакции без дополнительной очистки. Выход 24 г.

Пример 2. Иодид Й-(5-фенин-6-аза-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепинон-2)-ил-7- Й, Я, Й -триметиламмгтнкя.

5 г 5-фенил-б-аза-7-диметиламино-1,2- 5

-дигидро-3Н-бензо-1,4-диазепин Она-2 кипятят в 100 мл мегилкодида в течение 30 мин с обратным холодильником. Осажденные после охлаждения темно-красные кристаллы дважды перекристаплизовьтвают кз н- пропиловс- @ о

ro спирта. Выход 4 r, т. пл. 231-233 С (разложение).

Пример 3. 5-(э-Хлэрфенил) -6-аза-7-бензиламинс 1,2-дигидрь-ЗН-1,4-бензодиазепинон-2. 45

К. раствору 45 r 2-(о-хлорбензоил)-3-амино-6-бензиламинопиридина в 100 мл сухого диоксана и 10 мл пиридина прибаьлякт при перемешквании 26 г бромацетилбро- .Ит мида, причем теттпература повышается до

=5 С. Ырез 15 мин реакционную смесь о приливают к 750;, л воды. Отделившийся слой масла деканткрую.т, тереносят в эфир, дважды промывают водой, затем эфирный 55 слой высушивают над сульфатом натрия и эфир oTronsEOT. Остаток разбавпятот цебольшим количеством н- пропкповогэ спирта.

Продукт выкрксталтткзовывается после затравливания. После высушивания 20 r продукта б0 нагревают в автоклаве с 400 г метанола о и 65 г аммиака 90 мин до 80 . Раствор после выгрузки кз автоклава концентрируют до 200 мл, затем прибавляют 1 л воды, декантируют отделившийся аморфный продукт, который перекристаллизовывают из бензола.

Т. пл. 195-197

Пример 4- 5-(o-Хлорфенил)-6- »-7-диметиламинс 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепинон-2, Смесь из 14 г 2-(o-хлэрбензэкл ) -3-амико-б-диметиламинопиридина, 1 5 г с олян окислого глицинметиловог о эфира к

15 r имидазола расплавляют и перемешквао от 90 мин при 110-120 . Расплав разбавпяют небольшим ко7ичеством метанола и вытивают в воду (200 мл). Отделившееся масло отделяют и растворяют прк нагреван IH в 100 мл толуопа. Продукт выкрксталпизовывается прк охлаждении из раствора. После перектэксталлизацик из этанола т. пп. 242-24 3

Исходное соединение получают следутоши... образом; а) 2-(хлорбензокл)-3 -нктро-6-бензкламкн опиридин.

Смесь из 52,5 r2-бензокл-3-нпгрс-6-хлорпиркдина, 300 мп н- пропклового спттрта, 23,5 r бензкламина к 28 г карбоната калия перемешивают прк нагреватттттт 5 час.

Раствор фильтруют в горячем состоянии.

Прдукт выкристаллизовывается при охлаждении, его отфильтровывают п промывают н- пропкловым спиртом. Выход 44,5 r; т. пл. 140-143 С; б) 2-(о-хлорбензоил)-3-амико-6-беизпламинопиридин.

Нитрэсэедкнение, пэлученнэе .о пункту т, вэсстанавлкв ттэт гкдразинэм и нттке;те. т

Penal в условиях, описанттьтх в примере 1.

После кроматографтттт соединение кркстал.п:"уется. Из 45 г нктросэединенкя по тучактт

28 г соответствуюшего амина с т. и:. 130 т ь в) 2-(о-хлорбензокл)- 3-(бромацетэат.тттно)-6-бензипамкноппркдин.

23 г З-аминосоедкненкя, по7 "ченноге сэгласнопункту в, суспецдкруктт H 200 . тт д:,— оксана и 10 мп пкридпна. Затем прттбатгтятт1т прк перемешиванкп порцямп 13 —. бромацега:;тттда Прн этом температура HOE-,;-:..:,.åòñÿ до о

50 к получается .—:.oo=,рenнт и растт;эр. Неремешиватог 30 хттттт, загет.. Оеакт:ттоьятутэ с:.Ось выливают в ледяпут:, =,îäó (750 мл). Отделившееся .каске раствэрятот в 200 . .т.т эфира, эфирнь и раств:.р ьч-.:сун:квают к прпбавляЕоТ зтанольтп тй раствэтт х "Оpттстот О E30ijoрода.

При затравлпвантиi огд"лиьшкйся сироп кристаллизуется. Кристаллы отфильтровывают и,"!48208

1 . рекристаллизовывают из и- пропилового

:пирта. Выход 20 г; т. пп. 149-151 С.

П Р И М Е Р 5. Э-ч.ei-:ИЛ-И-ЯЗа-1-аМПНС» .- г, 2-дигидро-3 . -1, -1-."Oi!0 одиазепинон-(2 ) .

I Bc!ò: ав &.. : .::; - ох1ор;; .:.,!I,с1Л-.Г.,;.:,:!лв11010 эЬиоа, гггс и /-бенз01;и--", .-л:.8«11ию» ..— рндина и . 00 им»1да.,; na пагреи,::; ",1 . 1и

Г« до 110--1. г

;, п1ют. Творду10 пе1.е .!15 раст11р ...,т:. 0.0:,. :; о -нола и отф»:11ьтро1гыва1:.

:i::ciG .;р, руют 0 200 .;, и )BI!:1и;. ш« . т itii! .ТР5 IGT и iii- PG- IP,!ÑTÉ„(B lçGüûÂBioò

1з мета. гола. В ход 4.1 г; т,;;;„:. "-!2-24 -1- Су . Окопный продукт попучя.о, с.геду1ошим о: —..разо«:. ",.-твор 1 0 г "-Оен=01.:1-,г — цитро1

Я 1ИЯКЯ -ЯГPCI»BГОТ сэ Чс1С В ЯВТОКЛЯВЕ ДО ,.Г 12... =B ."...;. 1Н1ссil PBC ОР ЬЫЛЯРИВЯ»х,; латок растворя1от в 5 .и

-ного 1=тона и фильт0110т. !!рибавля1ст

1 00 хii :.Giи»з ITG иова»lнОЙ со:-lliIGM, 11исло 1 ы

1 (2 Оензо!l.: — > - ... T! о-6-ам .иопи сг1. дин, ВРОмьl- 25

BOi0T B0iGi 1»с1ХОД «6 1Г; T.IIJ!. 1 96-1 J8

Фочм-п.;эобрстс»ия

1, . ° . с ОЬ 110.1у гоiiи" 6 Я017 I— - !, - -Oo (.:.-:з ... :1ов об11:ей фnp:;. I;

licн

l<--C ,-." " 1 Z . P 11 «Ц » 5 1 1"

Q 1п

-(Й1 „1 1, Й Лцл и:г11 ЯЯ {ацил), B которых К и 1,. мс 5ò сыть одинаковы; 1И И,1и pB,-.11Ч11Ы .,, 0э пас а1;ГП ЯТОМ ВОДО РОДЯ, ЯЛКI ЛЬ"- 4 -1.,070..: .» .I;: одпых атомов GT

: . и 111се Гр«"ппы с IIIc>70«! 5 "Jo

BTG:G„.ò 1 до 6, которые могут

li= ::.: З!:! КС11--, ЯЛКОХСИГР Лlиой С ЧПС:.и; . "."..1ов ст 1,,о 6,, -«;Guzc l-. 5@ ии г! Лги= «,. 1.. :.Bp=-", i:I !10", 1«ярба1!кокси1 р5пгпой с .!1;c,o. i! "е "JG, :.ны 1 ятосмов .)T 1 до 6 фе»

i ни. ьно." 1унпОЙ и. il ятОмом га110Г е11Я: дци и сдстав,1Яет сооой Я11;1фати IBcê5 10 аци» внук г1,ул1пу с чl"слом углеродных атомов55 с:. от до =, гр5пи1я — Ин,Я так."е может быть

О зс1 \!EEJ5 TЯ В е. Ясы1це!! i! Ое и . T11 — .!1ост11 —, или сем!;ч.1енпое !::Ольцо которо е В случае пеобходи ности ..: жет с Од с ржат1: также ятом к11слорс а. ятОм =. 30TB или ятом азота. За-" К мешенный Я11кильной группой с числом углеродных атомов от 1 до 4;

?х и 1," могут быть Одинаковыми или с ряз111.чными и означают агом водорода или

-алогена, трифтормстильную, цитро-, нитрильну1о, оксигруппу, низшую алкильную, il!iB U5i о B!i1 01lc Il P5 ппУ, „«IOJIGBT Означать ! Я такжс грустцу -КЯ„Ч -(!!Я,Я Я ) o!h или груп;1у --Щ (ацчл), где I, Ц, К и "ацип" геют указа1 ные значения, причем в этом

1 \

0,15счяэ г; может означать также атом ra7Gi.eISB; !

1 означает атом водорода, неаципированну10 или ацилированну1о алифатическими моноили дикарбоновыми килотами с числом углероднсых атомов от 2 до 6 окси. руппу, низшую алкилгруппу, бензилгругп у, низшую алифатическуi- я111!!IL I„ !o 1.руппу, карбокси- ипи il;iB! 70 кярбалкоксигру1пг

"; — атом азота или группа NQ

h5 означает атом водорода, низш5ю апкипьную группу, за лешенную в случае необкодимости цикпоалкильным радикалом с числом углеродных атомов от 3 до 6, низшую алкильную, низшу 0 оксиалкильную группу, циклоялкенильную группу из 3-6 углеродных атомов бензилгруппу, алифатичесll5!0 яцильную группу " числом углеродных атомов от 2 до 6, монс- или диаминояпкильную группу с -1ислом угле!.Одных атомов от 2 до 7, замешенную г; случае неосхош1мости у атома

ЯЗОта НИЗ«Л1М аПКИПbHЬIM радИКЯЛОМ, ПРИЧЕМ два апкильных радикала вместе с атомом зотя могут образовывать пяти-семичленное гетероциклическое кольцо, которос может содержать е це атом азота или атом кислорода;

А представпяет собой атом кислорода, ЯТОхl Серы ИЛЬ гр5 ппу = NH„QOR5 .11Н ИНЙ5

ilJJi1 два атома водорода, причем группировка — ),!х5) -С { =Л) -СНК, — может няхо. .;. 1ч,сл также в изомерной форме

М -=С («Ih, )-СИс —,111и!((?, .) = (ЛЯ ) =СН-, где К и 4,. Имеют указанные значения

t

"JJll их солей, или четвертичных оснований, о т .-: .1 ч B 10 ш и и с я тем, что соединение

>бщей goo!1; пы 11

2,l ,й?!

3,— %.% ФС=ЪЧ

IlI

3.

4 !",, и 5 и,е10Т -ка анНЫЕ З1 ЯЧЕНИя„

Ю означает ятоtv ; кислсродя или группу

ЙН Iiли -1110!!,.

548 08

Составитель Б. Чернов

Редактор Н. Джарагетти Техред М. Левицкая Корректор Н. Золотовская

Заказ 671/3 12 Тираж 572 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 конденсируют с соединением общей формулы III

Л н

-с- НИ -Х где К имеет указанные значения, 5

А означет атом кислорода, серы, или два атома водорода, или группу Щ, где

R имеет указанные значения, h означает оксигруппу, атом галогена

"0 низшую алкокси-, меркапто-, низшую апкилмеркапто-, амино-, или низшую алкиламинагруппу, структурный фрагмент -С (=А)Я

1 в целом может быть также нитрильной группой,а X означает аминогруппу или атом га-. логена, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии, в виде соли или четвертичного основания.

2 Способ по п1, î r л и ч а ю щ и йс я тем, .то конденсацию проводят в присутстви." веществ основного характера.

3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш н . с я тем, что конденсацию проводят в присутствии ам. цл ака или его производных, есIH в соедин HH«lx формулы П Я означает атом кислор.да. а ь соединениях фор. ".улы Щ Х-атом галогена.

4. С- особ по п. 1, о т л и =-. а ю ш и йс я тем, что аминофункцни реагирующих соединений содер:кат защитные группы.

Источники информации, принятые во внимание IpB зкспертизе:

1. Богатский А. В., Андронатн С. А.

Современное состояние хи. ;пи 1,4-бензодиазепилов". Успехи химии, 39/12, 2".. 17, 1 97 G пг тетин) .