Производные дипиримидо [(4,5 - @ )(5,4 - @ )]-(1,4)тиазинов и способ их получения

 

1.. Производные дипиримидо ^(^,5- Ь)

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

)л «Ф

3 «

«««

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ П НТ СССР (21) 2198440/04 (22) 03.12.75 (46) 23.05.92. Бюл. Г 19 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический инсти-тут им. Серго Орджоникидзе (72) Т,С. Сафонова,. М,П. Немерюк,,Н.A. Нерсесян, О,Л. Апарникова, А.Ф, Керемов и Т.П. Рыжикова (53) 549,863.5 869.2.07 (088.8)

{56) D.S. Nise, "В". »п hesys of new

Dipiridazino — thiazin ring systems", J. Hetегоcyc1. Chem, 1974, Х1, Р 6, с. 1001.

С. Radzilcows!ci, "Antitumor properties of 14 nevi Acridine Deriva"tives Arch, Immuno1, Ther.. Ехр.

1967, т . 15, с. 233.

Патент ФРГ 8 1220432, кл. 12р 10/10, 1967.

Патент ФРГ М 1148556, кл. 12р 10/10, 1964.

Патент Великобритании Г 990857, кл. С 2С, 1965, Патент Великобритании N 1015784, кл. С 2С, 1966. (54) ПРОИЗВОДНЫЕ ДИПИРИМИДО ((4,5-b) (5,4-1) -(«<<,4) ТИАЗИНОВ И СПОСОВ

ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (57) 1. Производные дипиримидо E(4,5Ь)(5,4-1) (1,4) тиазинов общей Фор" мулы 1

„„SU „, 550829А1 (51)5 С 07 0 513/14, 279/20, 239/т0

2 где к и R могут быть одинаковыми или различными и обозначают ОЛ1к или

М(А1к) где А1к - алкильная группа

2) с 1-4 "атомами углерода.

2. Способ получения соединений по и 1, з а к л ю ч а ю шийся в том, что производные 5-амино-6-меркаптопиримидина формулы II ! пиримидина формулы II

Ы где В имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с производными 5-нитро-6-хлорпиримидина

Формулы 111

Я где R имеет указанные значения, в среде органического растворителя в присутствии основания, образовавшийся дипиримидилсульфид общей формулы IV где R и R< имеют указанные значения, .ацилируют и полученный продукт ацилирования общей формулы Ч подвергают циклизации при обработке основанием.

0829

3. Способ no n.2, з а к л ю ч аю шийся в том, что в качестве оснований используют гидроокиси. щелочных ) щелочно-земельных металлов.

4. Способ по п.2, з а к л ю ч: аю щ и " c я в том, что в качестве органического растворителя используют диметилформамид или низшие спир10 ты.

Изобретение относится к области синтеза неизвестной ранее гетероциклической системы - производных дипиримидо- ((4,5-Ь)(5,4-1) (1,4) тиазинов, которые могут найти применение в синтезе биологически активных соединений.

Известно, что различные производные фентиазина находят практическое применение в качестве лекарственных препаратов. Известно также, что производные аналогов фентиазинов обладают ценными биологическими свойствами, Целью изобретения является разработка способа получения новой гетероциклической системы - тетраазааналога известных биологически активных производных фентиазина, которые могут найти применение в синтезе биологически активных соединений.

Предлагается новая гетероциклическая система - производные дипири-. мидо (4,5-b)(5,4"1) (1,4) тиазинов общей формулы I г где R и R могут быть одинаковыми или различными и обозначают ОА1к или И(А1к), где А1к - алкильная группа с 1-4 атомами углерода.

Способ получения дипиримидо 4,5Ь)(5,4-1) $ (1,4) тиазинов формулы 1 заключается в том, что производные

5-амино-6-меркаптопиримидина форму.лы II. подвергают взаимодействию с производными 5-нитро-6-хлорпиримидина формулы Ш в среде органического растворителя в присутствии основания, образовавшийся дипиримидилсульфид формулы 17 ацилируют и по20 лученный продукт ацилирования формулы V подвергают циклизации при обработке основанием по следующей схеме

R. Н(R

МН1 СИ N „N,»

R Н к кнлсио, и

К 3 М

N S ) . Значения R u R 1 приведены выше ))е

Структура производных дипиримидо ((4,о-b) (5,4 "1)) (),й)тиааиноа подтверждена данными ИК-спектров.,В примерах температура указана в градусах Цельсия.

Пример 1. 4,9-Диметокси40

5Н-дипиримидо1(4,5-Ь) (5,4-1) } (1,4) тиазин. а) 4-Иетокси,5-амино-б-тио-(4-мег метокси 5- нитропиримидил"6)-пирими" дин, К раствору 1 г (6,4 ммоль) 4метокси-5-амино-6-меркаптопиримиди45— на в 30 мл метанола, содержащего

0,4 г К0Н, прибавляют раствор l,2 г (6,4 ммоля) 4-метокси-5-нитро-6" . хлорпиримидина в 20 мл метанола.

Реакционную смесь оставляют на сутки при комнатной температуре, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе.

Получают 1,2 г (64,5Ф) желтого кристаллического порошка с т.пл, 226-228О(спирт). Упариванием фильтрата получают дополнительное коли чество. Общий выход составляет 78833.

Найдено,Ф: С 38 55; Н 3 19.

С «о Н «о N60+S

Вычислено,4: С 38,70; Н 3,2.

ИК-спектр: 3120 см, 3300 см — 1 -1 (ИН ) . б) 4-Метокси-5-а цетиламино-6тио-(4-метокси-5-нитропиримидил-6)пиримидин. Смесь 1 г (3,2 ммоль)

4-метокси-5-амина-6-тио-(4-метокси5-нитропиримидил-6)-пиримидина и

430 мл уксусного ангидрида нагревают при 65-70 в течение 2 час, уксусный ангидрид отгоняют,. остаток растирают с водой, осадок отфильтровывают и высушивают на воздухе.

Получают 1 г (91 ) белого кристаллического порошка с т.пл. 217-218 (спирт). ИК-спектр: !730 см (С=О).

Найдено, o: С 40,85: Н 3,19.

C „Н„ 1 0,$

Вычислено, : С 40,90; Н 3,43 ° в) 4,9-Диметокси -5Н-дипиримидо ) (4,5-b) (5,4-1)3(1,4)тиазин (1а}

-- К раствору 3,5 г (10 ммоль) 4-меток-си-5-ацетиламино-6-тио- (4-метокси5-нитропиримидил-6)-пиримидина в

30 мл диметилформамида при 60-70

С прибавляют 5 мл 4-ного раствора КОН в метаноле. Реакционную смесь перемешивают при 60-70 в течение 1 час, охлаждают до 20 и выпавший осадок отфильтровьвают. Получают 1,85 r (71,424) ярко-желтого кристаллического порошка с т.пл. 246-248 (из диметилформамида). ИК-спектр: 3220 см (БН) .

Найдено,В: С 45,49; Н 3,46;

N 26,68; $ 12,23.

С «,>Нч N 0 zS

Вычислено, Ф» С 45 62 Н 3 44;

N 26,60; S 12, 18.

Пример 2, 4-Метокси-9-диме-и тилами но-5Н-дипиримидо- Г {4, 5-b ) (5, 4-

1) .(1,4) тиазин. а) 4-Метокси-5-амино-6-тио-(4-диметиламино-5-нитропиримидил-6)-пиримидин. К раствору 1,6 г (10 ммоль)

4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидина в 30 мл метанола, содержащего ,0,64 г К« Н, прибавляют раствор 2,02 г (10 ммоль) 4-диметиламино-5-нитро-6хлорпиримидина в 30 мл метанола.

Реакционную смесь оставляют на сутки при комнатной температуре. Выпавий осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе, Получают 3 г (951) желтых кристаллов с т пл 185-187 (из этанола) ИКспектр: 3150 см, 3320 см (NH ) .

Найдено,Ф: С 40,94.; Н 4,21.

С, "«3N705S

Вычислено,Ф: С 40,86; Н 4,03. б) 4-Метокси-9-диметиламино-5Н» дипиримидо (4,5-b)(5,4-1)Д (1,4)тиазин. Смесь 3,6 r (11 ммоль) 4-ме16 токси-5-амино-6-тио (4-диметиламино5-нитропиримидил-6) -пиримидина и

30 мл уксусного ангидрида нагревают при 65-70О в течение 2 час, уксусный ангидрид отгоняют, остаток растирают с водой, отфильтровывают и высушивают на воздухе. Полученное вещество растворяют в 30 мл диметилформамида и при 60-70 прибавляют 5 мл

41-ного раствора KOH в метаноле.

Я Реакционную .смесь перемешивают при

60-70 в течение 1 час, охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают. Получают 1,7 г (631) желтого кристаллического ве25 щества, с т.пл. 180 (из этанола).

ИК-спектр: 3200 см (ИН) — «

Найдено,4: С 47,9; Н 4,35;

N 30,61; S 11,85.

С ««Н Ь 0$ .

Вычислено, l; C 47,81; Н 4,38;

N 30,42; S 11,6.

Пример 3. 4-Диметиламино-9метокси-5Н-дипиримидоg(4,5-Ь)(5,4- -)) (1,4)тиазин, а) 4-Диметиламино"5-анино-6-тио35 (4-метокси-5-нитропиримидил-6)-пиримидин. К раствору 1,7 г (10 ммоль)

4-диметиламино-5-амино-6-меркаптопиримидина в 30 мл метанола, содержащего 0,64 г КОН, прибавляют раствор

1,9 г {10 ммоль) 4-метокси-5-нитро6-хлорпиримидина в 30 мл метанола.

Реакционную смесь оставляют на сутки при комнатной температуре, Раствори" тель отгоняют досуха, остаток расти" рают с водой, осадок отфильтровывают и высушивают на воздухе. Получают 3 г (92 ) желтых кристаллов с т.пл. 213-215 (из этанола). ИКспектр: 3110 см, 3260 см- (11Н ).

Найдено,4: С 40,84; Н 4,06.

С „Н,>N>0,$ °

Вычислено,4: С 40.,86; Н 4,03. б) 4-Диметиламино-5-ацетиламино6-тио-(4-метокси-5-нитропиримидил6)-пиримидин. Смесь 3,2 г (10 ммоль)

4-диметиламино-5-амино-6-тио-(4-метокси-5-нитропиримидил-6)-пиримидина и 30 мл уксусного ангидрида нагре550829

8 о (4-метокси-5-нитропиримидил-6)-пиримидина в 30 мл диметилформамида при

;60-70 прибавляют 5 мл 4Ф-ного растieopa K0H в метаноле. Реакционную смесь перемешивают при 60-70 в течение 1 час, охлаждают до 20, вью делившийся осадок отфильтровывают.

Получают 1,75 г (653) зеленовато10 желтых кристаллов с т.пл. 205-206 (из этанола).

Найдено,i: С 47,96; Н 4,50;

N 30,56; S 11,15. .. I< c2 á " - .

Вычислено,i: С 47,81; Н 4,38;

N 30,42; S 11,6. вают при 65-70 в течение 2 час, растворитель отгоняют досуха, остаток растирают с водой и отфильтровы" вают. Получают 3,4 г (95 ь) белого кристаллического порошка с т.пл. 164166 (из водного метанола).ИК-спектр:

1940 см (С=О).

Найдено,4: С 42,42; Н 4,03.

С ЯН ЮИ7 14

Ю

Вычислено,3: С 42,73; Н 4,14. в) 4-Диметиламино-9-метокси-5Ндипиримидо 1 (4,5-Ь)(5,4-1) 1(1,4)тиазин. К раствору 3,6 г (10 ммоль) 4диметиламино-5-ацетиламино-6-тиоf

Редактор О. Филиппова Техред M.Ìoðråíòàë Корректор Л. Пилийенко

:Р

Заказ 2439 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4!5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óærîðîä, ул. Гагарина, 101