Хлоргидрат 2-( @ -диэтиламино)этил-5- изопропилтиобарбитуровой кислоты, обладающий антигипоксическим и актопротекторным действием
Хлор гидрат 2-{|5-диэтиламино)-этил-5- изопропилтиобарбитуровой кислоты формулы6 ^ " Н JLNHт-^^^^^^^^^^г^^^•"',. • '0:-' ^: .; , . • ••;' - -обладающий антигипоксическим и актопротекторным действием.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (19) (1)) ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ
ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПЙСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ.. (21) 2312899/04 (22) 1.4.01,76 (46) 15.10.93. 6юл, Q 37-38 (71) Лаборатории Института общей и неорганической химии AH Украинской ССР (72) А.В.6огатский, С.А.Андронати, Л.А.Литвинова, .С.Г.Соболева, П.П;Денисенко, М.И.Щмарьян. М,А Полякова и В,A.Ñèêöâðà (54) ХЛОРГИДРАТ 2+ДИЭТИЛАМИнО)антил-5-юопРОпилти06АРБи РОВОй КйаЛОтЫ. О6ЛАДАЮЩИЙ АНТИГипОксическим и АктОпРстектОРНЬ1М ДЕЙСТВИЕМ (я)з С 07 Р 239/66//A 61 К 31/505 (57) Хлор гидрат 2-ф-диэтиламино)-этил-5изопропилтиобарбитуровой кислоты формулы
Н NH
« -8-СН,СНР(С,Н,, IC1 1® ЪН7 Я
О обладающий антигипоксическим и актопротекторным действием.
552789
Предлагается соединение — хлоргидрат
2-(P-диэтиламино)атил-5-изоп ропилтиобарбитуровой кислоты, которое обладает антигипоксической и актопротекторной активностью, Новое соединение может быть использовано в медицине в качестве антигипоксического средства, а также в народном хозяйстве в качестве антигипоксанта и стимулятора работоспособности при работе в неблагоприятных условиях.
Известны в качестве стимулятора работоспособности. например, фенамин, в качестве актопротектора дибазол.
Однако кумулятивный эффект таких веществ ограничивает возможность их повторного применения.
Ускоряя обмен веществ и суммарный расход энергетических резервов, эти и репараты увеличивают потребление кислорода, повышают температуру тела, снижают устойчивость организма к дефициту кислорода. К отрицательным свойствам названных веществ относится их способность вызывать привыкание и пристрастие, потерю аппетита, выраженные вегетативные сдвиги, что ограничивает возможность их применения.
Предлагается ранее не описанное соединение из класса производных тиобарбитуратов хлоргидрат
2-(P-диэтиламино)этил-5-пропилтиобарбит уровой кислоты формулы
О
Н NH
iPS-СН2,СНАМ(С Н51 ) О . И30-С Н N
О
Новое соединение обладает ярко выраженными антигипоксическими свойствами, з также является стимулятором работоспособности в условиях повышенной внешней температуры и влажности, недостатка кислорода.
Другой отличительной особенностью нового соединения является длительность действия (более 24 ч) при отсутствии побочных эффектов и последствий, Хло р гидр ат 2-фдиэтиламино)этил-5изопропилтиобарбитуровой кислоты получают взаимодействием хлоргидрата
Р-диэтиламиноэтилхлорида с 5-изопропилтиобарбитуровой кислотой в водном растворе в присутствии основания при нагревании. Исходную кислоту получают конденсацией изопропилмалонового эфира с тиомочевиной.
Пример. Получение изопропилмалонового эфира.
В 2-литровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, к раствору этилата натрия, приготовленного
5 из 23 г (1 r-ат) металлического натрия и 500 мл абсолютного спирта, прибавляют последовательно 160 r (1 моль) малонового эфира, а затем 146 r (1,2 моль) бромистого изопропила. Реакционную смесь нагревают до ней10 тральной реакции, после чего избыток спирта отгоняют, остаток выливают в подкисленную серной кислотой воду, эфирный слой отделяют, водный 4-5 раз экстрагируют эфиром, соединенные вытяжки сушат
15 хлористым кальцием, эфир отгоняют, а продукт реакции фракционируют в вакууме, Физико-химические константы полученного продукта: т. кип. 80 С 6 мм рт. ст.;
d4 0,9912; nD 1,4198. Выход 170 r (840 ), Получение 5-из оп р оп илтиоба рбитуровой кислоты, К раствору 24 г натрия (1 г — ат) в 200 мл абсолютного метилового спирта при перемешивании прибавляют 202 г (1 моль) изопропилмалонового эфира и кипятят в течение 10 мин в колбе с обратным холодильником. При добавлении горячего раствора 76,2 г (1 моль) тиомочевины в 150 мл абсолютного метилового спирта реакцион30 ную массу превращают в густую кашицу, которую для завершения конденсации кипятят еще 5 ч с обратным холодильником, По. сле.этого реакционную массу выливают в 1,5 л воды и подкисляют 100 мл концентриро35 ванной НС1, Сначала реакционную массу растворяют, а затем в виде кристаллов осаждают производное тиобарбитуровой кислоты. После перекристаллизации из воды или спирта и сушки получают соответст40 вующее производное тиобарбитуровой кислоты; т. пл. 179-181 С, Выход 97 r (52 /,).
Получение хлогидрата 2-ф-диэтиламино)этил-5-изопропилтиобарбитуровой кислоты, 5,6 r (0,03 моль) 5-изопропилтиобарбитуровой кислоты растворяют в 30 мл воды, добавляют 1,2 r (0,03 моль) едкого натра и
5,5 г (0,032 моль) диэтиламиноэтилхлорида солянокислого, нагревают 48 ч при 55 — 60 С, 50 осадок растворяют в метаноле, отделяют нерастворившийся осадок хлористого натрия, а из раствора при стоянии выпадает хл о р гидра т 2-ф-диэтиламино)атил-5-изопропилтиобарбитуровой кислоты, который
55 перекристаллизовывают из смеси вода — метанол (3:2); т, пл, 273-276 С, Выход 4,0 г (42 $).
Хлоргидрат 2-(о-диэтиламино)этил-5изопропилтиобарбитуровой кислоты пред552789
Таблица 1
Результаты фармакологических испытаний хлоргидрата 2-фдиэтиламино)этил-5-изопропилтиобарбитуровой кислоты
Продолжительность жизни (мин) крыс в барокамере (198 мм рт. ст.) (среднее из 30 наблюде- ний) ставляет собой порошок белого цвета, Вещество растворимо в виде (7 ), в 95$-ном этиловом спирте (5;(), В остальных растворителях (эфир, ацетон, четыреххлористый углерод, хлороформ) вещество практически нерастворимо, т. пл. 273 — 276 С (с возгонкой).
В ИК-спектре вещества в вазелиновом масле наблюдается интенсивная полоса карбонильной группы при 1630-1640 см .
Полоса NH-группы проявляется при
3400 см, При 2850-2950 см проявляются валентные колебания С-Н-связей.
В ИК-спектре вещества (0,01 M раствор в СО4), переведенного в основание действием на хлоргидрат 2фдиэтиламино)-этил5-изопропилтиобарбитуровой кислоты
NH40H с последующей экстракцией основания бензолом, наблюдается интенсивная расщепленная полоса карбонильных групп в области 1661-1644 см .
УФ-спектр соединения (в воде, рН 9,2)
5 характеризуется наличием двух полос поглощения при Яе акс 210.5 нм (Ig е 4,31) и
266,5 нм (Ig я 4,04).
8 масс-спектре основания пики ионов
M (m/е 285). МС (m/е 153), (m/å 132), (m/е
10 99), (m/е 86), (m/е 71) и (m/е 58).
По антигипоксическому эффекту и.возМожности сохранять работоспособность в экстремальных условиях новое вещество превосходит наиболее известные апроби15 рованные в лечебной практике вещества. например дибазол, фенамин (см. табл. 15)..
552789
Таблица 2
Продолжительность физической выносливости собак после пребывания в термокамере (бег на третбане со скоростью 40 м/мин) р У P р А бега каждой собаки индивидуально(исходя из 10 опытов) до ее пребывания в термокамере.
P — величина во всех сериях опытов сравнения: интактные с нормой; препарат+ барокамера+ третбан с контрольной серией.
Таблица 3 длительность физической нагрузки в минутах (бег животных на третбане до обессиливания) после гипоксической гипоксии
Р епа аты
Норма
Вид животных хлоргидрат.2фдиэтиламино)атил-5иэопропилтиобарбиosoA кислоты жень-вень дизбззол барокамера+ т етбан барокамера + третбан барокамера+ третбан интактинтактинтактные ные ные
6+1,8
34+4.2
12 м .4
40й5 4
10+ .42
68й4 4 ) Величина P во всех сериях опытов сравнения: инта ктные — норма: препарат+ барокамера + третбан с контрольной серией.
Мыши
Крысы г0Ф
Собаки
РО
Контроль
+ барокамера + третбан
44,7,4
0,05
58й3,4
< 0,05
154+12,4
< 0,05
32.2й7,0
< 0.05
35+4.2
< 0,05
65й7 2
< 0,05
40ч:5.2
> 0,05
51й5.2
> 0,05
70+5.1
> 0,05
10М,2
> 0.05
18+2,1
<0,05
25,2
<0,05
423,4
> 0,05
53 6,6
>0,05
85,3
<0.05
12 0,72
< 0,05
16й>,1
> 0,05
22 й54
< 0,05
5527" ) Таблица 4
Статика-силовая выносливость организма при гипоксическай гипоксии (время в минутах удерживания мышей на вертикальной сетке, среднее из 50 наблюдений в каждом случае) П епа аты
Условия Норма
Контооль
+-барокажень-шень хлоргидрат-2-ф-дизтиламино)атил-5изопропилтиобарбиовой кислоты дибазол мера + вертикальная барокамера + вертикальная барокамера + вертикальная барокамера + вертикальная интактинтактинтактсетка ные ные ные сетка сетка сетка
Время.
16й2,7
< 0,01
15ч-1 2
< 0,01
27ч:2,4
< 0,01
53.1 й1.14
< 0.01
25,3 °
< 0.01
27,5+ 1,16
< 0,01
9 "=0,72
19,4-4-1 04 мин
+) Величина P во всех сериях сравнивается: интактные — норма; препарат+ барокамера + вертикальная сетка — контрольная серия.
Таблица 5
Сравнительная активность хлоргидрата 2-(P-дизтилзмино)зтил-5-изопропилтиобарбитуровой кислоты с некоторыми наиболее активными антигипоксантами и препаратами, повышающими работоспособность
Продолжительность жизни Продолжительность пробев емя, мин ra нат етбане то омления
Условия рефлекса (количество пе ебежек из 20
Потребление кислорода,)(, Характер опытов через 30 мин после гемической гипочерез 30 мин после гемической гипобарокамера (высота
10000 м) гемическая гипоксия ксии ксии
100,4
9,3= 1,8
11.6ч 1,8
4 = -1,5
49+2,14
5+0,23
Все животные живы
67» 1.8
90 .76
105 .84
16,1,1
13 .28
14 ;48
17.3 +0.72
13,5ч 0.96
15.6 1,8
32.2 7,2
18+1,76
20 3,72
29чй 27
18,3
54-0,46
296+,42
21+0,96
7" 1.2
82 .4,46
40 2.55
П ри м е ч а н и е. Все препараты вводили внутрибрюшинно и испытания вели через 1 ч после однократного введения.
Доверительный интервал при P 0,01.
Редактор M. Кузнецова Техред М,Моргентал Корректор О. Густи
Тираж Подписное
НПО "Поиск" Роспатента
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5
Заказ 3179
Производственно-издательский комбинат "Патент", r, Ужгород, ул.Гагарина, 101
Контроль
Хлоргидрат 2(р-дизтиламино)атил-5пропилтиобарбитуровой кислоты
Дибэ зол
Фенамин после пребывания в барокамере на высоте .
7800 м 1 ч после пребывания з барокамере на высоте
7800м 1ч
