Способ получения сульфониламинопиримидинов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик (11) 553931 (В1) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 28.12.73 (21)1839306/1985248/04 (23) Приоритет 19.10.72 (32) 20.10.71 (31) P 2152230.5 . (ЗЗ) ФРГ (43) Опубликовано 05.04.77. Бюллетень № 13

{45) Дата опубликования описания 28.11.77 (51) М. Кл. С07 0 239/44

С07 0 307/78

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.853.3 (088 8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Манфред Хюбнер, Рут Хеердт, Феликс Хельмут Шмидт, Макс Тиль и Руди Вейер (ePr) Иностранная фирма

" Берингер Маннхайм ГмбХ" (ФРГ) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНИЛАМИНОПИРИМИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ в которой А — остаток обшей формулы где Х - кислород или сера;

R — хлор, метил, метоксигруппа;

 — насыщенный или ненасыщенный, раз- 15 ветвленный или неразветвленный С вЂ” С» — a

У вЂ” разветвленный или неразветвленный C —

Сз — алкнлен;

 — водород или вместе с У образует полиметиленовую цепь с 3-4 атомами углерода 20

R2 — неразветвленный или неразветвленный алкил, циклОалкил, циклогексилалкил, алкоксигруппа, алкоксиалкил, алкоксиалкокси-, алкилмеркаптогруппа, алкилмеркаптоалкил, фенил или бензил; м т-т где R2 и R3 — как указано выше;

Т вЂ” реакционноспособная эфирная группа или

25 риалкнламмониогруппа с 1-3 атомами углерода в

Изобретение относится к способу получения но- вых сульфониламинопиримидинов общей формулы 1

2f

Л-СО-МН- О2 — МН- К2 з водород или низший {Сi — С4)

-алкил,причем Я2 и Нз вместе могут образовывать мостик из 3-5 метиленовых групп, или их солей, обладающих фармакологическим действием.

Основанный на известной реакции конденсации бензолсульфонамидов с производными пиримидина, предлагаемый способ получения сульфониламинопиримидинов состоит в том, что сульфонамид общей формулы

А —.ÑÎ вЂ” 3H- 302 — Н2

/ где А, У и R имеют вышеприведенные значения, или его соль обрабатывают производным пиримидина или его солью общей формулы.

SS3931 е алкильной цепи, в среде растворителя, такого, как

N, N - диметилацетамид.

Нри использовании . сульфонамида процесс . обычно проводят в присутствии карбоната калия или метилата натрия. 5

Из производных пиримидина предпочтительно используют 2 .- галогенпиримидины, которые могут быть получены, например, путем взаимодействия 2- Оксипиримидинов с избытком хлорокиси фосфора. Вместо 2- галогенпиримидина можно применить 10 соответствующую соль триалкиламмониопиримидина и сульфонамид, причем при. Отщеплении триалкнламина образуются ациламиноалкилбензолсульфониламинопиримидины.

Для получения физиологически совместимых солей, предпочтительно солей щелочных и щелочноземельных металлов, солей аммония и солей с основными соединениями, главным образом бигуанндами, используют гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов, водные растворы аммиака илн соответствующие карбонаты.

Пример 1. 4 - (2 - (5 - хлор - 2-- метил - 2,3-дигидробензо - (в) - фуроил - (7) - амино) - этил .)- N - (5 - изобутиллиримидинил - (2) 1- бензолсуль- 25 фона мил.

4,2 г натриевой соли 4 - (2 - (5 - хлор - 2 - метил .

- 2,3 - дигидробензо - (в) - фуроил- (7) - амнно)-этил) - бенэолсульфонамида и 2,3 г 2 - триметила ммонио - 5 - изобутйлпиримидинхлорида пере- 30 мешивают 8 час в 15 мл N, N - диметилацетамида при комнатной температуре, оставляют на ночь, разбавляют водой до 100 мл, отсасывают осадок и настаивают с разбавленным раствором соды. Непрореагировавший 4 - (2 - (5 - хлор - 2 - метил - 2,3-дигидробензо - (в) - фуроил - (7) - амино) - этил)- бснзолсульфонамид отсасывают, содовую вытяжку подкисляют разбавленной соляной кислотой для высаживания целевого продукта, который перекристаллизовывают из этанола. T.ïë. 168-169 С. 40

Выход 52%.

Аналогичным Образом получают

4 - (2 - {5 - Метокси - 2- метил - 2,3дцгидробенэо - (II) - фуроил - (7) - амино) - этйл)45

- N- (5- (циклогексилметил) - пиримидинил- (2))- бензолсульфонамид, т.лл. 183 — 185 С.

4- (2- (2,4- диметил- 2,3- дигидробензо- (в)- фуронл - (7) - амино) - этил) - N - (5 - пропилпиримидинил - () ) - бензолсульфонамид, т.пл. 169 — 172 С50 (нитроме та н)

4 - (- (,5 - Диметил - 2,3 - дигидробензо-(в) - фуронл - (7) - амино) - этил) - и - (5

-бснэиннирнмидннил - (2) ) - бензолсулъфонамид, т.пл. 182-184 С (нитронронан) 5 (,5 - димстил - 2,3 - дигидробензо- (в) - фуроил - (7) - амина) - этил) - Й - !5

-фениллнрнмидннил - (") ) - бензолсульфонамид, т.пл. 183-185 С (нитропропан)

4 - (2 - (,5 - Днметил - 2,3 - дигидробензо - ь0

- (в) - фуроил - (7) - амино) -,этил) - N - (5 - (2 метоксиэтокси) - пиримидинил - (2) ) - бензолсуль- фонамид, т.пл. 157-159 С (этанол)

4 - (2 - (5 - Хлор - 2 - метилбензо - fs),фуроил - (7) - амико) - этил) - и - (5 - изобутилпиримидинил (2) 1 - . бензолсульфонамид, т.пл. 181-183 С (продукт перекристаллизовывают сначала из смеси метанол-метиленхлорид и затем из ацетона, он содержит 1/2 моль кристаллизационного ацетона). 4- (2- (5- Хлор-2- метил- 2,3-дигидробензо - (в) - фуроил - (7) .- амино) - этил)- N - (5 - (этилмеркаптаметил) - пиримидинил-(2)) - бензолсульфонамид, т.пл. 168 — 170 С (эта1 нол)

2- (5- Хлор - 2- метил - 2,3- дигидробензо-fej - фуроил-(7) - амино) - N - (5 - изобутилпиримидинил - (2) ) - индан - 5 - сульфонамид, т,пл. 24I-244 С (нитрометан)

2- (Хроманил - (8) - карбониламино) - N- (5изопропилмеркаптопиримидинил - (2) ) - 1,2,3,4- тетрагидронафталин - 7 - сульфонамид, т.нл 118-120 С (для очистки перекристаллизовывают из воды натриевую соль и затем разбавленной . соляной кислотой переводят в свободное соединение)

4 - (2- (Гомохроманил - (9) - карбониламино)этил) - N - (5,6,7,8 - тетрагидрохиназолинил-(2) ) - бензолсульфонамид, т.пл. 221-223 С (изопропанол - бензол)

4 - (2 - (2 - Метил - 2,3 - дигидробензо -(в)теноил - (7) - амино) - этил) - N - (5 - изобутилпиримидинил - (2) ) - бензолсульфонамид, т.пл. 168-170 С

4- (2- (5- Хлор- 2- метилбенэо - (в) - фуроил- (7) - амино) - этил) - N - (5 - изобутоксипири- мидинил - (2) ) - бензолсульфонамид, т.пл. 198 — 199 С

4 - (2 - (5 - Хлор - 2 - метилбензо - (в)

-фуроил - (7) - амино) - этил) - N - (5 - циклогексилпиримидинил - (2) ) - бензолсульфонамид, т.пл. 218 — 220 С (этанол - диметилформамид)

4- (2 - (5- Хлор-2- метилбензо- (B) - фуроил(7) - амино) - этил) - N -(4 - метил - 5--изопропилпиримидинил - (2)) - бензолсульфон- . амид, т,пл. 190-192 С (этанол - диметилформамид)

4 - (2 - (5 - Хлор - 2 - метил - 2,3

-дигидробензо - (в) - фуроил - (7) - амино) - этил)- N -(5 - изопропоксипиримидинил - (2)) - бензолсульфонамид, т.пл. 196 С

4 - (2 - (5 - Хлор - 2- метил - 2.3

-дигидробенэо - (в) - фуроил- (7) - амино) - этил)- N - (4 - метил - 5 - этилмеркаптопиримидинил-(2)) - бензолсульфонамид, т.пл. 160-162 С (метанол)

4- (2- . (6- Хлорхроманил - (8) - карбониламино) - этил) - и - (5 - (метоксиметил) - пиримидиннл - (2) ) - бензолсульфонамид, т.пл. 116-118 С (перекристаллизовывают из бензола и затем из метанола) 553931 т(R2

30 д 4О

Составитель С. Чернова

Техред Н. Андрейчук

Редактор T. 111ергвнова

Корректор, П. Макаревич

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Рвушская наб., д. 4/5

1016/53

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Ф

Дпя синтеза исходных соединений к 4- (2 - (5- хлор - 2 -метил - 2,3- дигидробензо - (в) - фуроил(7) - амино) - этил1 - бензолсульфонамиду, т.пл, 240-243 С, добавляют эквивалентное количество раствора метилата натрия в этаноле и образующуюся натриевую соль хорошо высушивают. 2 Хлор - 5 - изобутилпиримидин в бензоле обрабатывают при комнатной температуре избытком триметиламина и получают 2 - триметиламмонио - 5- изобутилпиримидинхлорид, т.пл. 165 С (разл.), Пример 2. 1 - (2- Фенилэтил) - бигуанидная соль 4 - (2 - (2,5 - диметил - 2,3 - дигидробензо-(в) - фуроил - (7) - амино) - этила - N - (5 - (2метоксиэтокси) - пиримидинил - (2) ) - бензолсульфона мида.

1,75 г 4 - (2 - (2,5 - диметил - 2,3 - дигидробензо ° (в) - фуроил - (7) - амино) - этил) - N - (5 - (2- метоксиэтокси) - пиримидинил - (2)l - бензолсульфонамида и 0,63 мл 30 -ного раствора метилата натрия нагревают в 50мл абсолютированиого 2п этанола, добавляют 0,8г 1 - (2 - фенилэтил)бигуанид - гидрохлорида и нагревают 4 час с обратным холодильником. После охлаждения отсасывают хлорид натрия, концентрируют фильтрат в вакууме до 10 мл, смешивают с 30 мл абсолютиро- 25 в а н но го эфира и отсасывают продукт, т.пл. 108-110 С.

Полученные соединения проанализированы на элементарный состав.

Формула изобретения

1. Способ получения сульфониламинопиримидинов общей формулы 35 в которой А — остаток общей формулы где Х- кислород или сера;

R - хлор, метил, метоксигруппа;

 — насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный Ст — С4 — алкил;

У вЂ” разветвленный или неразветвленный C>Сз — алкилен;

R — водород или вместе с У образует полиметиленовую цепь с 3-4 атомами углерода;

R, — неразветвленный или разветвленный алкил, циклоалкил, циклогексилалкил, группа, алкоксиалкил, алкоксиалкокси-, алкилмеркаптогруппа, алкилмеркалтоалкил, фенил, или бензил;

Яз водород или ниэшии (С1 С4) алкил, причем Ят и й, вместе могут образовывать мостик из 3-5 метиленовых групп, или их солей, о тли ча ющи и с я тем, что подвергают взаимодействию сульфонамид общей формулы в которой А, У и Rq имеют вышеприведенное значение, или его соль с производным пиримидина или его солью общей формулы где Яз и R3 — как указано выше;

Т вЂ” реакционноснособная эфирная группа, или триалкиламмониогруппа с 1-3 атомами углерода в алкильной цепи, в среде растворителя, такого как N,N-диметилацетамид, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отли ча ющий с я тем, что в случае использования сульфонамида процесс проъздятв присутствии карооната калия или метилата натрия.