Способ получения производных 1,3,4-тиадиазола или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 555854 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 01,08.74 (21) 2048654/04 (51) M. К,о

С 07 Р 285/12

I//А 61 К 31/41 (32) 01,О8,73 (33) США (23) Приоритет(31), 384641, Государственный комитет

Совета Министров СССР па делам изооретений и аткрмтий (53) УДК 547.789.1 (088,8) (43) Опублнковано25.04.77. Бюллетень и 15

f (45) Дата опубликования описания 04.08.77

Иностранцы

Гарри Ли Линдсей, Роберт Брюс Анджер и Кит Чэдвик Мердок (США) (72) Авторы изобретения: (71) Заявитель

Иностранная фирма

AMeð àà, Бианамид Компани (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,3,4 ТИАДИАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения 2,5-бис эамещенныхамнно-1,3,4

° тиадиазолов, обладающих противовирусным действием.

Известны методы для синтеза вторич б ных аминов моноалкилированием первичных аминов действием алкилгалогенидов . (1).

Известно получение пипераэинилбензтиа эолов взаимодействием галоидпроизводного бензтиаэола с различными монозамещенными N циперазина в присутствии основания (2).

Использование известных реакций приме. кительно к 1,3,4-тиадиаэолам позволило получить неописанные ранее производные 15 тиадиаэола, обладающие протнвовирусным действием.

Предлагается основав. ъ и на йзвестной реакции способ получения прои: водных 1,3, 4.-тиадиазола общей формулы 1. 20

Л li в в где R — - циклопентиламино, циклогексил2 амино или К -(низший алкил)-пиперазин"1- ил или их солей, эаклкчающийся в том, что соединение общей формулы П N —.Я Х где Х - хлор, бром, йод, алкйлтио, алкилсульфиынл или алкилсульфонил, подвергают взаимодействию с соединением, формулы Н, где R имеет укаэанные значенияо о

Iïðè 40-130 С в течение 2-50 час с прследующим выделением целевого продукта в свободном виде яли в виде соли.

Предлагаемые соединения можно получать по методике, которую схематически мсюкно,представить следующим образом:

Ж я х м Л вЂ” Л А

S >< sr S m

К 3 у и- 2КВи

8г 8 Hr . К g К где к имеет указанное значение.

555854

П р и м ер 1. Получение 2-амино-5 «бром 1,3,4-тиадиазола,.

Продажный 2-амино-1,3,4-тиадиазол (56, 0,5 моля) растворяют в 50 мл уксусной кислоты при комнатной температуре. К раст ф вору добавляют сразу 25 мл (0,5 моля) . брома. Температура повышается до 55 С, после чего раствор выдерживают при комнатной температуре в течение часа. Затем раствор разбавляют раствором 40 r ацетата 10 иатрия в 400 мл воды. Продукт! кристалли эуется очень быстро. После охлаждения в течение ночи продукт собирают, промывают водой и сушат. Получают 80 r продукта о т.пл. 176 С. 15

Пример 2. Получение 2,5-дибром

1,3,4 тиадиазола, 27 r (0,15 моля) 2-ами-„ ко-5» бром I 1,3,4-тиадиаэола растворяют, в 200 мл 85%-ной фосфорной. кислоты, ох-, о лаждают до 5 С и добавляют 40 мл кон» центрироваиной азотной кислоты. Смесь о охлаждают до 0 С и по каплям при пере мешивании добавляют раствор 11,4 (0;165 моля) нитрита в 20 мл воды при темпера туре от -5 до 0 С, Раствор перемешивают о еше 15 мин, затем медленно добавляют к хорошо перемешиваемому раствору 28г сульфата меди и 78 г бромистого натрия в 200 мл воды при температуре от 0 до о

5 С. Ледяную баню снимают и смесь пере4 мешивают 2 часа при комнатной температуре, Затем смесь выливают в 1600 мл воды, Смесь охлаждают в течение ночи, продукт собирают и сушат на воздухе, затем смешивают с 125 мл хлороформа, обрабатывают активированным углем и фильт руют. Раствор выпаривают досуха при пони-, 1 женном давлении и собирают 21 5 г желтого продукта с т.пл. 111-112 С, 40

Пример 3. Получение 2,5-бис (ци-, клогексиламино) -1,3,4-тиадиазола, Раствор 29,2 r (0,12 моля) 2,5-дибром-1,3,4-тиадиазола и 62 мл (53,5 r, 0,532 моля) циклогексиламина в 360 мл,р этанопа нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин, обрабатывают активированным углем и фильтруют, Фильтрат медленно разбавляют водой при охлаждении до 680 мл, Эту смесь охлаждают в тече- щ ние ночи и получают 21,0 r кристаллического продукта. Этот продукт растворяют в

150 мл горячего этанола, обрабатывают

7,5 r активированного угля и фильтруют.

Осадок на фильтре промывают 30 мл горя чего этанола. Объединенный фильтрат нагревают до кипения, обрабатывают 105 мл воды и охлаждают, получают 16,9 г продукта. Этот продукт перекристаллизовывают из ЗЗО мл смеси (5:1) этилацетата 60 и этанола, применяя 3 r активированного угля. Получают 10,2 r продукта с т.пл, 202-204 (;, Пример 4. Получение 2,5-бис

-(пиклопентиламино)-l, 3,4 гиадиазола.

Раствор 12,20 r (0,05 мола) 2,5-ди. .бром- 1,3,4-тиадиаэола и 17,03 r (0,3 моля) циклопентиламина в 150 мл этано» ла нагревают с обратным холодильником в течение 15 час. Реакционну о смесь вы паривают gocyxa и остаток смешивают с

150 мл воды. После перемешивания в течение 3 час оставшееся нерастворенным .в воде твердое вещество оказывается мас

:лянистым. Добавляют 50 мл толуола, и смесь сильно взбалтывают. Смесь фильтруют и осадок дважды промывают толуолом, сушат и промывают водой, получают 9,72 г светло-серо-коричневого вещества. Перекристаллизапия (этого осадка из 30 мл то- луола и применение 10 г активированного угля дали 8,35 г коричневого твердого вещества. Перекристаллизация его из сме- си 60 мл толуола и 90 мл гептана с последующим упариванием до 35 мл, однократная промывка толуолом и дважды гексаном дали 5,26 r коричневых кристаллов с т,пл. 169-172 С. о

Пример 5. Получение 2,5-бис-(Я;

iметилпиперазин-1-ил)-I,3,4 ãèàäèàçîëà

Раствор 18,3 г (0,075 моля) 2,5-дибром-1,3,4-тиадиазола в 60 мл Ь -метилпиперазина нагревают на паровой бане в те чение 4,5 час, за это время выпадает кристаллический продукт, Эту смесь нагревают на паровой бане при пониженном давлении, созданном водяным насосом, в течение 30 мин. Остаток растворяют в

40 мл воды при нагревании. Эту смесь охлаждают и добавляют 16 мл 10 н. раствора едкого натра. Смеси дают стоять в течение ночи. Небольшую часть растворителя отгоняют при пониженном давлении, раствор охлаждают, и выпавший продукт собирают фильтрованием. Фильтрат повторно выпаривают и охлаждают, при этом выпадает дополнительное количество продукта, Весь осадок (17,3 г) соединяют и экстра.гируют 40 мл кипящего метанола, Экстракт нагревают, обрабатывают активированным углем, фильтруют и охлаждают, получают

6,0 г продукта, Его перекристаллизовывают из 20 мл этанола, получают 2,0 r продукта, Этот продукт снова перекристаллиэовыва ют из 10 мл этанола, получают 1 4 г проо

1 дукта с т,пл, 154-156 С, Пример 6. Получение 2,5-бис-(цик-,логексиламино)-1,3,4-тиадиазола.

Раствор 7,75 г (50 ммолей) 2,5-дихлор-1,3,4-тиадиазола и 23,2 мл (20 г, 655854

Состййййййтель k . Раевская .

Редактор Н. Джарагеттг Техред М. Левицкая - Корректор А. Алатырев

Заказ 487/31 Тираж 553 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„д. 4/5

Филиал ППП "Патент», r, Ужгород, ул. Проектная, 4

200 ммолей) циклогексиламина в 100 мл этилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 20 час и затем об рабатывают аналогично примеру 3 с получением указанного соединения с т.пл. 201> 6

203 С.

Пример 7. Раствор 16,9г (50ммо пей) й,б-дидов-1,3 4-esaxsssoss и 23,2 мл (20 г 200 ммолей дикпогексилемиив в 100 мл этилового спирта нагревают с об-19 ратным холодильником в течение 24 час и затем обрабатывают аналогично примеру 3 с получением указанного соединения с т.пл.

202 203 С.

Пример 8. Раствор 8й9 г (50 15 ммолей) 2,5-бис-(метилтио)»1,3,4- тиадиа эола и 23,2 мл (20 г,200 ммолей) циклогексиламина в 100 мл и-пропилового спирта нагревыот с обратным холодильником в течение 48 час и затем обрабаты: 20 вают по примеру 3 с получением указаннс го соединения с т.пл, 200-202 С, Пример 9. Раствор 12,1 г (50 ммолей) 2,5-бис-(метилсульфонил)-1,3,4 . надиазола и 23,2 мл (20,0 г, 200 ммо-;Яб лей) циклогексиламина в 100 мл и-пропилсвого спирта нагревают с обратным холо-. дильником в течение 24 час и затем обра батывают по примеру 3 с получением укао ванного соединения с т, пл, 202-204 С. ЭО

Пример. 10, Раствор 12,3 г {50 ммолей) диметил-1,3,4-тиадиазол-2,5 дисульфоната и 23,2 мл (20,0 г 200 ммолей)циклогексиламина в 100 мл н-пропи- 65 е лового спирта нагревают с обратным холо-, дильником в течение 30 час и затем обрабатывают по примеру 3 с получением указанного соединения с т. пл. 201-204 С, Ф ормула изобретения

Сцособ получения производных 1,3й4

- тиадиазола общей формулы I

„Х,А„ где R - пикпопенгилемино ввклогексилемиио нли И -(ввеший анкил -пипереенн-1-ил, или их солей, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что соединение обшей формулыП

N N где Х - хлор, бром, йод, алкилтио, ал.килсульфинил или алкилсульфонил, подвергают взаимодействию с амином формулы RH, где Й имеет указанные значения, при 40-130 С втеченче 2-50час с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. Химия", М. 1968 r.,ñòð. 418.

2.3. Мed, Сапеги., 1972, 15(б),693-4

Способ получения производных 1,3,4-тиадиазола или их солей Способ получения производных 1,3,4-тиадиазола или их солей Способ получения производных 1,3,4-тиадиазола или их солей 

 

Похожие патенты:
Наверх