Способ получения производных бензодиазепина

 

О П И С А Н И Е (и) 558643

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 28.06.71 (21) 1677103/04 (23) Приоритет — (32) 30,06.70 (31) 57650/70 (ЗЗ) Япония

Опубликовано 15.05.77. Бюллетень № 18

Дата опубликования описания 13.07.77 (51) М. Кл. C07D 243, 28

Гасударственный иамитет

Савета Министрав СССР

GQ делам изобретений и аткрытий (53) УДК 547.892.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хисао Ямамото, Сигехо Инаба, Тосиюки Хирохаси, Митихиро Ямамото, Кикуо Исизуми, Мицухиро Акацу, Исаму Маруяма, Йосихару Куме, Казуо Мори и Такахиро Изуми (Япония) Иностранная фирма

«Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед» (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОб ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЬЕНЗОДИАЗЕПИНА

t R:. g

Ri (25

Изобретение относится к новому способу получения производных бензодиазепина формулы 1 где R> — атом водорода или галогена, нитрогруппа, трифторметил, С вЂ” С4-алкоксигруппа или цианогруппа; К вЂ” пир идил или группа формулы

Н ц. в которой R3 и R4, независимо друг от друга,— атом водорода или галогена, трифторметил, С1 — С4-алкоксилгруппа или цианогруппа, n — целое число 1 — 4, или их кислотно-аддитивных солей.

Эти соединения обладают ценными физиологически активными свойствами.

Известен способ получения соединений, охватываемых формулой I, заключающийся в том, что подвергают гидролизу соответствующий эфир.

Исходный эфир получают взаимодействием, например замещенного 2-алканоилоксиалкиламинобензофенона с оксазолидил-2,5-дионом.

Таким образом, предлагаемый способ является практически двухстадпйным.

Для упрощения технологии процесса по предлагаемому способу соединения формулы

1 получают взаимодействием соединения формулы II

20 где R>, R и и имеют указанные значения, с оксазолидин-2,5-дпоном формулы II I

558643 с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или переводом его в кислотно-аддитивную соль обычными примами.

Взаимодействие обычно проводят в растворителе или в смеси растворителей. В качестве растворителей можно использовать, например хлороформ, четыреххлористый углерод, метиленхлорид, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, воду, метанол, этанол, диметилформамид, диметилсульфоксид или их смесь, Реакцию обычно проводят в присутствии кислоты. По предлагаемому способу используют соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, пол ифосфорную, трехфтор истый бор или и-толуолсульфокислоту.

Реакцию проводят в области температур от — 25 С до 120 С, преимущественно при

0 — 30 С. Давление не оказывает решающего влияния и реакцию можно проводить при атмосферном давлении, ниже или Выше атмосферного. Процесс при желании можно проводить в атмосфере инертного газа, как азот, аргон и подобные им. Хотя мольное отношение оксазолидин-2,5-диона к производному аминофенилкетона не является решающим, преимущественно реакцию ведут при стехиометрическом соотношении реагентов, В большинстве случаев, используют избыток оксазолидин-2,5-диона.

Производное бензодиазепина, полученное по предлагаемому способу, можно выделить в виде комплексной соли кислоты, путем обработки или такой минеральной кислотой как соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная или органической, кислотой: малеиновой, фумаровой, янтарной, муравьиной или уксусной кислотой.

Пример 1. К раствору 1 r 2- ((-оксиэтил)амино-5-хлорбензофенона в 20 мл метиленхлорида добавляют 1,2 г оксазолидин-2,5-диона. К смеси добавляют 10 мл газообразного хлористого водорода при охлаждении льдом, и смесь встряхивают при комнатной температуре. Реакционную смесь погружают в воду, нейтрализуют водным раствором аммония и экстрагируют метиленхлоридом, Экстракт отделяют и сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Осадок кристаллизуют и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1-(P-оксиэтил) -5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он в виде бесцветных призм; т. пл. 158 — 160 С.

Пример 2. Аналогично примеру 1, используя 2- (P-оксиэтил) -амино-5-хлор-2 -фторбензофенон, получают 1- ($-оксилэтил) -5(о-фторфенил) - 7-хлор-1,3 - дигидро-2Н-1,4бепзодиазепин-2-он в виде бледно-желтого вязкого масла.

Гидрохлорид, полученный обычным способом обработкой газообразным хлористым водородом, перекристаллизовывают из метанольно-эфирного раствора в виде желтых призм; т. пл. 194 — 196 С (разложение).

Аналогично получают следующие соединения:

5 1- (13-оксиэтил) -5- (о-хлорфенил) -7-хлор - 1,3дигидро — 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он. Т. пл.

115 — 116 С.

1- (р-оксиэтил) - 5-фепил-7-нитро-1,3 - дигидро-2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2-он; Т. пл. 235—

10 236 С.

1- (P-оксиэтпл) -5 — фенил — 7-трифторметил1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин- 2-он; т. пл.

115 — 116 С.

1-(у-ок ипропил)-5- фенил - 7-хлор - 1,3-ди15 гидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 155—

156 С.

Формула изобретения

20 1. Спо .об получения производных бензодиазепина формулы 1

R.

С=М25 я ан2

g — 0=0

erlH3n

ОН

З0 где Rl — атом водорода или галогена, нитрогруппа, трифторметил, С; — С4-алкоксигруппа пли цианогруппа, R. — пиридил или группа формулы

-. ъ Я

Н ц.

40,уО Н2

l- О

60 и выделяют целевой продукт или переводят его в кислотно-аддитивную соль обычными

65 приемами. в которой R3 и R4 независимо друг от друга— атом водорода или галогена, нитрогруппа, трифторметил, Ci — С4-алкоксигруппа или цианогруппа, n — целое число 1 — 4, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, соединение формулы II а ну

50 g

Я ь

NH-5@Hz„„- <Щ=., где R<, Rq и и имеют указанные значения, 55 подвергают взаимодействию с оксазолидин2,5-дионом формулы III

558643

Составитель 3. Латыпова

Редактор Л. Емельянова Техред И. Карандашова Корректор Е. Хмелева

Заказ 1164/14 Изд. Ко 431 Тираж 560 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в растворителе или смеси растворителей.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют хлороформ, четыреххлористый углерод, метиленхлорид, этиленхлорид, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, воду, метанол, этанол, диметилформамид или диметилсульфоксид, или их смесь.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии кислоты.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в .качестве кислоты используют соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, полифосфорную, трехфтористый бор или и-то5 луолсульфокислоту.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от — 25 до +120 С.

7. Способ по пп. 1 и 6, отличающийся

10 тем, что реакцию проводят при температуре

0 — 30 С.

Способ получения производных бензодиазепина Способ получения производных бензодиазепина Способ получения производных бензодиазепина 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным 3-ациламино-5-фенил-1,4-бензодиазепин-2-она и к их солям, способу их получения и к промежуточным продуктам для их получения

Изобретение относится к способу получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она - активному началу оригинального отечественного седативного препарата "Феназепам". Технический результат: разработан новый более простой способ получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она путем образования из N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида и последующей циклоконденсации 2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамида.
Наверх