Способ получения 2-имино-3-(2-окси -2-фенилэтил)тиазолидина или его солей

 

О П И C А Н И- E

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Сощиапистически:

Республик (11) 559651 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 11.10.73 (21) 1867472/1963342/04 (23) Приоритет 06.07.72 (З2) 06.0472 (31) 15849/72 (з) Великобритания (43) Опубликовано 25.05.77. Бюллетень № 19 (45) Дата опубликования описания 08.12.77 (51) М. Кл C07 О 277/1ь

Гооударотвиииьй комитет

Сомта Миииотроо СССР ао диан изооретоиий н отнрьпий (53) УДК 547 789 1 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Томас Петерсон Рой (Великобритания) Иностранная фирма

" Иьитериал Кемикал Индастриз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) спосоь получения 2- имино- 3- (г - Окси - г - фенилэтил) ТИАЗОЛИДИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

HAvl ИНСН Н OH

СЬНРСНСН ОН

Изобретение относится к способам получения

2-1амино- 3 - (2 - окси - 2 - фенилзтил) тиазолидина или его солей, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов синтеза тетрамизола.

Известен способ получения 2 - имино - 3 - (2-окси - 2 - фенилэтил) тиазолидина взаимодействием зтиленимина с окисью стирола с образованием И - (2- окси - 2- фенилэтил) этиленимина и реакцией последнего с тиомочевнной нли тиоциановой кислотой.

Однако для осуществления известного способа приходится иснользовать токсичный и взрывоопасный этнленимин, а выход целевого продукта сравнительно невысок 11).

Целью изобретении является упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта, Предлагаемый способ получения 2 - имино - 3-(2 - окси - 2 - феннлэтнл) тиазолидина илн его солей заключается во взаимодействии соединения формулы

С H CHQHCH МНСН СН 0Н

2 или его соли, или смеси этих соединений нли. их солей с галоидангидридом сера стой или серной, или фосфорнстой, или фосфорной кислоты, образующийся продукт обрабатывают водой при нагре5 вами, а полученное соединение формулы

Са Н5 С О С ф ЙНСНф СНя ° где У вЂ” галоид, вводят в реакцию с тиомочевнной или тиоциановой кислотой с последующим вьщелением целевого !

О продукта в виде основания или в виде соли.

Реакцию с водой желательно проводить в присутствии кислоты и алканола, у которого алкнл содержит 1-5 атомов углерода, например этанола или изопропанола.

Предпочтительно обработку водой проводят

15 при кипячении.

В качестве галондангндридов указанных кислот для первой стадии процесса используют тионилхло20 рид, сульфурнлхлорид, трехбромнстый фосфор, хлорокись фосфора или пятихлорнстый фосфор.

Эту стадию проводят в органическом растворителе из числа ароматических и галоидированных алифатнческих, таком, как толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорэтан, при 20 — 60 С, В качестве кислоты при обработке водой могут быть использованы такие сильные кислоты, как соляная, бромистоводородиая, сериал, фосфорная, надхлорная, и - толуолсульфоновая, уксфнаа

Из солей 2 - имиио - 3 - (2 - окси - 2-фенилэтил)тиазолидина предпочтительны соли л-толуолсульфоновой, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, надхлорной кислот, алифатических кислот, например уксусной..

Пример 1. Перемешиваемую суспензию 25 г

N - (2- оксиэтил) - N- (2- окси- 2-фенилэтил)амина в 150 мл толуола при 45 С насыщают газообразным хлори .ым водородом. Затем добавляют 21 мл тионилхлорида и раствор перемешивают 3 час при 45 С. Образующаяся суспензия, содержит и - (2 - хлорэтил) - и - (2 - хлор - 2-феиилэтил) аммоннйхлорид. К ней добавляют

220 мл воды и кипятят при перемешивании 3 час.

Смесь разделяют, водную фазу подщелачивают до рН 2 едким натром. В полученном растворе содержится N - (2 - хлорэтил) - N - (2 - окси - 2-фенилэтнл) аммонийхлорид. Добавляют 11 г тиомочевины н раствор кипятят в течение 24 час. Затем к неремешиваемому горячему раствору добавляют

27 г и - толуолсульфокислоты, раствор охлаждают и фильтруют. Осадок на фильтре промывают 100 мл ацетона и сушат в вакууме при 70 С, получают 2-имино - 3 - (2 - окси - 2 - фенилэтил) - тиазолидиний - л - толуолсульфонат, т.пл. 242 — 244 С, выход

73%.

Пример 2. Перемешиваемую суспензию

10,5 г N ° (2 - оксизтил) - N-. (2 - окси - 1-фенилэтил)амина в 70 мл толуола при 45 С насыщают хлористым водородом, Затем добавляют

9,5 мл тионилхлорида и раствор перемешивают при

40 С 5 час. Образующаяся суспензия содержит 1ч -(2° хлорэтил) - И - (2 - хлор - 1 - фенилэтил) аммонийхлорнд. К суспензии добавляют 50 мл воо ды н смесь при перемешиванин нагревают при 70 С.

Получают раствор, содержащий N - (2 - хлорэтил)-N - (2 - окси - 1 - феннлэтил) аммонийхлорид.

Водную фазу доводят до рН 2 18 н. едким натром и периодически при кипячении в течение 2час для поддержания рН 2,0 — 2,5 добавляют 18 н.едкнй натр. Затем раствор охлаждают до 60 С, рН дово дят до 1,0 12н. соляной кислотой, вносят 6,6 r тиомочевины н раствор кипятят с обратным холодильником 10 час. Затем к горячему перемешиваемому раствору добавляют 11 r толуолсульфокислоты, раствор охлаждают и фильтруют. Твердый остаток промывают 20 мл ацетона и затем сушат в вакууме при 70 С. Получают 2 - имино - 3 - (2-окси - 2 - фенилэтил) тиазолидиний - n - толуолсульфонат, т.пл. 242 — 244 С, выход 53%.

11 р и м е р 3. К 460 r перемещиваемого эиноламила в течение 2 час при 60 С добавляют

50 г окиси стирола и раствор перемешивают при

60 С еще 1 час. Избыток этаноламила отгоняют

>и рсванием раствора до 140 С в вакууме

120 мм рт, с1). Получают расплав, состоящий из й5

29

15

55

4 (2 - оксиэтил) - 1ч - (2 - окси - 2 - фенилэтил аьана (80 вес.%) и N - (2 - оксиэтил) - N - (2окси - 1 - феннлэтил) амина (20 вес.%). Затем приливают 400 мл толуола, раствор при перемешивании охлаждают до 40 С и насьпцают хлористым водородом. Далее прибавляют 69 мл тионилхлорида и раствор перемешивают при 45 С 4 час. Получают раствор, содержащий N - (2 - хлорэтил) - N- (2 - хлор - 2- фенилэтил) аммонийхлорид и N - (2хлорэтил) - И - (2 - хлор - 1 - фенилзтил) аммонийхлорид. К раствору приливают 380 мл воды и смесь при перемешивании нагревают до

70 С. Затем смесь разделяют, рН водной фазы доводят до 2 18 н. едким натром и кипятят 2 час.

В течение этого времени рН реакционной смеси поддерживают 2,0-2,5, периодически (каждые

2 мин) добавляют 18н, едкий натр. Затем раствор охлаждают до 60 С и рН доводят до 1,0 12н. соляной кислотой, после чего вносят 47 г тиомочевины и раствор кипятят 10час. После этого к перемешиваемому горячему раствору добавляют

79 г n - толуолсульфокислоты, полученный раствор охлаждают и фильтруют, Твердый остаток промывают 350 мл ацетона, сушат в вакууме при 70 С и получают 2 - имино - 3 - (2 - окси - 2-фенилэтил) тиаэолидин - л - толуолсульфонат, т.пл.

242 — 244 С, выход 70%.

П. р и м е р 4. Повторяют процесс, описанный в примере 1, но вместо тионилхлорида применяют

13,2 г треххлористого фосфора, 12,1 r пятихлористого фосфора или 19,5r хлористого сульфурила.

Получают 2 - имино - 3 - (2 - окси - 2-феннлэтил) тиаэолилиний - n - толуолсульфонат т.пл, 242 — 244 С, выходы 40 и 46% соответственно.

Пример 5. К перемешиваемой суспензии 25 r

N ° (2 - оксиэтил) - N - (2- окси- 2 ° фенилэтил) амина в 100 мл толуола при 25 С добавляют в течение 10 мнн 6,98 r концентрированной серной кислоты, Затем прибавляют сразу 22 мл тионнлхлорида, раствор нагревают до 45 С и перемешивают 4 час. После добавления 220 мл воды процесс проводят аналогично примеру 1 и получают 2-имино - 3 ° (2- окси - 2- фенилэтил) тиазолидиний- п - толуолсульфонат, тлл, 242 — 244 С, выход 20%.

Эти процессы повторяют, заменив серную кислоту 6,96 г уксусной, и получают тот же продукт, т.пл. 242 — 244 С, выход 5%.

Пример 6. К перемешиваемой суспенэии 25 г

N - (2 - оксиэтил) - N - (2 - окси - 2-фенилэтил)амина в 250 мл толуола добавляют в течение 15 мин при 25 С 19,45 r надхлорной кисло. ты (d 1,70). Затем раствор кипятят с насадкои

Дина — Старка до полной отгонки воды. Раствор обрабатывают при 45 С 21 мл хлористого тионила, далее поступают аналогично примеру 1. Получают 2 имино - 3 - (2 - окси - 2 - фенилэтил б тиазолидиний - n - толуолсульфонат, т.пл.

242 — 244 С, выход 15%.

Эти процессы повторяют, но вместо налхлорной

60 кислоты применяют 23,3 г бромистоводородной

559651

10 в 5 мл этанола при 60 С. Водный раствор после

10 — минутного перемешивания охлаждают до комнатной температуры, доводят рН до 11 18 н. едким натром и экстрагируют хлороформом (2х15 мл).

Органический раствор сушат сернокислым магнием, насыщают газообразным хлористым водородом и получают N- (2- хлорэтил)- N- (2- окси- 2- фенилэтил) аммонийхлорид, т.пл. 158 — 159 С, выход 65%.

П р н м е р 8. К перемешиваемому раствору

20г N-(2 - оксиэтил) - N - (2 - окси - 2фенилэтил) амина в 120 мл толуола при 45 С добавляют 21 r и - толуолсульфокислоты. Затем к перемешиваемому раствору в течение 5 мнн прибавляют.

34,2 г трехбромистого фосфора и раствор перемешивают при 45 С еще 8 час. Далее смесь разделяют, нижний, слой растворяют в 40 мл метанола при кипячении. Раствор охлаждают до 0 С и фильтруют, отфильтрованное вещество сушат в вакууме и получают N - (2 - бромэтил) - И - (2 - бром - 2-фенилэтил) аммоний - n - толуолсульфонат, т.нл.

142 — 143 С, выход 28%.

К перемешиваемому раствору 0,7 г N - (2-бромэтил) - N - (2 - бромфеннлэтил) аммоний - л-толуолсульфоната в 20мл этанола добавляют в течение 10 мин 13 мл 0,25 н. едкого патра и раствор перемешивают при комнатной температуре 2 час. Затем раствор разбавляют 50 мл воды и экстрагируют хлороформом (2х15 мл) . Органическую фазу rtpoмывают водой, сушат сернокислым магнием и упаривают в вакууме при 50 С. Получают N- (2-бромэтил) - 2 - N - фенилазиридин в виде бледно— желтого масла, выход 91%, Строение подтверждено спектром ПМР.

К перемещиваемому раствору 4,0 r n - толуолсульфокнслоты в смеси 10 мл изопропанола и

30 мл воды при 40" С в течение 30 мин по каплям прибавляют N- (2- бромэтил) - 2 - фенилазиридин. После перемешивания в течение

2 час при 40" С раствор охлаждают до 0" С и фильтруют. Осадок на фильтре последовательно промывают 10 мл воды и 20 мл ацетона и сушат в вакууме лри 50 С. Получают N - (2 - бромэтил) - N - (225 зо

55 кислоты (48 — 50 o-ной, d 1,51), Получают тот же продукт, тлл. 242-244 С, выход 10%.

Пример 7. К раствору 2,0г N - (2.хлорэтил) - N - (2- хлор- 2- фенилэтил)аммонийхлорида в 25 мл .воды прибавляют 25 мл хлороформа, Смесь перемешивают и одновременно доводят 2н. раствором едкого иатра (2,5 мл)до рН 10.

Перемешивание при комнатной температуре продолжают 30 мин, после чего смесь разделяют, органическую фазу промывают водой (А!0 мл), сушат сернокислым магнием, упаривают в вакууме при 50 С и получают !ч - (2- хлорэтил) - 2- фенилазиридин в виде бледно-желтого масла, выход 94%. Строение подтверждено спектром ПМР.

К 30 мл перемешиваемого раствора 0,1 н. соляной кислоты добавляют по каплям в течение 30 мин раствор 0,5 г и - 2 - хлорэтил - 2- фенилаэиридина

-окси - 2 - фенилметил) аммоннй - л - толуолсульфонат, т.пл. 145 — 148 С, выход 68%.

Пример 9. Раствор! 0 r N - (2 - хлорэтил) - 2- фенилазиридина в 20 мл изопропанола прибавляют по каплям в течение 1 час к перемешиваемому раствору 80 мл 1 н. уксусной кислоты при

50 С. После перемешивания раствора еще в течение

30 мин добавляют 3,1 r тиомочевины и смесь кипятят с обратным холодильником 24 час. Затем прибавляют 10,5 г и - толуолсульфокислоты к горячему перемешиваемому раствору и полученный раствор охлаждают. Полученную смесь фильтруют и твердый осадок промывают 100 мл ацетона, затем сушат в вакууме при 70 С. Получают 2 - имино - 3-(2 - окси - 2 - фенилэтнл) тиазолидиний- п-толуолсульфонат, т.пл. 242 — 244 С, выход 31%.

Пример 10. Перемешиваемую суспензию 5 г

N - (2 - оксиэтил) - N - (2 - оксн - 1 - фенилэтил) амина в 40 мл толуола насыщают хлористым водородом.

Затем сразу же добавляют 8,4г трехбромистого фосфора и полученную суспензию перемешивают

8 час при 45 С. Получают суспензию, содержащую смесь N - (2 - бромэтил) - N - (2 - бром - 1фенилэтил) аммонийхлорида и соответствующего бромида. К суспензии добавляют 50 мл воды, нагревают до 40чС и перемешивают. Затем смесь упарнвают, остаток, содержащий смесь N - (2-бромэтнл) - И - (2 - бром - 1 - фенилэтиламмонийхлорида н соответствующего бромида, растворяют в воде, доводят рН до 1,0 18 н, едким натром и раствор кипятят в течение 1 час,при этом поддерживают рН 1,0 — 1,5, периодически добавляя 18 н. едкий натр. Затем раствор подщелачивают до рН 10 тем же едким натром и экстрагируют эфиром (2х10мл). Объединенные экстракты высушивают сернокислым магнием и насыщают хлористым водородом. Получают N - (2 - бромэтил) - N - (2.окси - 2 - фенилэтил) аммонийхлорид, т.пл.

143 — 145 С, выход 53%.

Формула изобретения

1. Способ получения 2- имино- 3- (2- окси- 2- фенилзтил) тиазолидина или его солей, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью упрощения и повышения выхода целевого продукта, соединение формулыД

6 % н снонсн инсн сн он или ННСН СН OH

2 2

Сьн5СНСН10Н или его соли, или смесь этих соединений, или их солей подвергают взаимодействию с галоидапгидридом сернистой или серной, или фосфористой, или фосфорной кислоты, образующийся продукт обрабатывают водой при нагревании, полученное соединение формулы!!

CH снОнсн мнсн снч где У- галойц, 559651

Состевительд. Орлов

Техред Н. Андрейчук

Корректор М . Дсмчик рвдр О, Куя

Тире а 553 Подниснае

ЙНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ио делам изобретений и открытий

%1303з, Москве, Ж-З5, Рвушскав нвб.д,4/5. Заказ 1426/)16

Филиал ЙПП "Патент", г, Ужгород, ув. Проектная, 4 вводят в реакцию с тиомочевиной или тиоци. аловой кислотой с последующим выделением целевого продукта в виде основания или в виде соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю.ц и и с я тем, что реакцию с водой проводят в присутствии кислоты.

3.Способ по nrt.1И2,отличающийся тва, что реакцию с водой проводят в присутствии алквно ла, где алкил содержит 1 — 5 атомов углерода

4. Способ по пп. 1, 2 и 3, отлича ющ ийс s т емM, что реакцию с водой проводят прн кипячении.

Источники информации принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент ClNA 11е 3624099, кл. 26О-306. 7, 1971.