Республик (б1) Дополнительное K авт. свид-вувЂ” (22) Заявлено 26.08.75 (21) 2168004/04 с присоединением заявки ¹â€” (23) ПриоритетвЂ” (43) Опубликовано 15.08.77. Бюллетень ¹ 30 (45) Дата огубликованпя описания 08.12.77

-, (51) .Ч.Кл С 07 С 87, 28,/

А б1 К 31/13

Государственный комитет

Совета Миикстров СССР по делам изобретений (53) ЛК 5-47,553,07 (088.8) и открытий (72) Авторы изобретения

T. В. Алпатова, В. И. Бутаева, Ю. А. Давидович, Д. H. Маслин, С, В. Рогожин, И. Д, Шингарова и В. r. Яштнский (71) Заявитель

Институт биофизики и Ордена Ленина институт элементоорганических соединений AH СССР (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

Ы-ЗАМЕЩЕННЫХ Р-е EHÈËÝTÈËAÌÈ НОВ (н1 вЂ”,,Нз

< т;Н-Сн;ж

СОН 1з где

Изобретение ОтнОсится к ново;;, способу получения новых, не описанных в литературе

N-замещенных р-фенилэтиламинов. которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

B литературе описано получен.е одно"0 из представителей этого ряда, а именно N-ацетпл-п-оксп+фенилэтиламина (N-ацетилтирамина) взаимодействием тирампна с уксусным ангидридом в присутствии а:етата нат- 10 рия с вь ходом 46% (1).

Однако 3TOT CIIOOOO He i103801яе получать достаточное количество соединений N-замешенных Р-фенилэтиламинов. 15

Предла.-аемьвм с пособом предусматривается ис пользование в качестве исходных Р-.lÐåнплэтилампнов их триметплсплиль:-:ых производных, которые обладают хорошей раствори- 20 мастью в большинстве органически; растворителей и, кроме того, триметплсплильный заместитель значительно активирует аминогруппу, г прп наличии в молекуле окспгрупп защищает их, поэтому. реакцию удается проводить более селективно, в сравнительно мягких условиях и с более высо:<имп вьлодами (до

90%).

Предлагаемый способ получения N-замещенный р-фенилэтиламинов общей формулы 1 де Rl вЂ” "- "-"" . "";II различные вЂ” Bo î род. окoII- или низшая алкоксигруппа, R вЂ” водот о плп аксп: pуппа, Яз вЂ” водОРод нлп низший алкил, Rq вЂ” низшая алкил-, алкокси-, N-замещенная ампноалкч|л- или алкиламиY. 0; П:У :Ч П P . вЂ” 1 Н1il 2, заключающшгся в там, что триметилсилильное производное ам: на общей формулы II 13, н-Снр (К) я (з)з

R-, â€”;." .-:ãKoвые лп различнь е вЂ” водород, низшая алкокси- плп трпм-.тил сил п, IOKСИ гру1лпа;

Р: вЂ” водород пли трпметилсилилокспгруппа;

R; и и вЂ” имею-, указанные значения, подвергают взапмодействпо с соединением общей формулы 111

568634

Зо

65 где R4 вЂ” имеет указанные значения, Х вЂ” хлоркарбонильная, сложноэфирная или ангидридная группа, в среде инертного органического растворите. ля, с,последующим в случае необходимости удалением защитной для оксигруппы триметп;c»ëèëüíoé группы путем обработки гпдроксилсодержа)щим раствор»телем с последующим вьгделением целевого продукта известным методом, например ,путем перекриста -)лиза цпи.

В качестве гидроксилсадержащего растворителя используют предпочтительно низший спирт, например этанол, его водный раствор или воду.

В качестве растворителя .при проведении реакции пред)почтительно используют углеводороды, например бензол, илп простые эфиры, например диэтиловый эфир и тетрагидрофуран (ТГФ). Реакция проходит быстро при охлаждении или при комнатной тезг)пературе.

Возможно проведение процесса при нагревании, однако предпочтительней проводить реакцию .при 0 вЂ” 30 С.

Пример 1. N-Ацетил-и-окси-13-фенилэтиламин.

К раствору 2,32 г О,N-бистриметилсилил(ТСМ) -п-окси-р-фенилэтиламина в 10 мл ТГФ добавляют раствор 0,78 г ацетилхлорида в

5 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Смесь перемешивают 1,5 ч и нагревают с 10 мл 80 /О-ного вадного этанола. Растворители удаляют B ва1кууме, остаток,кристаллизуют из смеси этанол вЂ” этилацетат. Получают 1,51 г (81%) ацетил-и-акси Р-фенилэтиламина, т. пл. 128

129 С.

Пример 2. Этиловый эфир iN-(3,4-диметокси+фенилэтилкарбамоил) -1 -метион;на, Раствор 2,1 г N-ТМС-3,4-диметокси+фенилэтиламина в 10 мл бензола добавляют к раствору 1,87 г этилового эфира N-карбонилL-метионина в 10 мл бензола. Смесь перемешивают 15 мин, растворитель удаляют, твердый остаток кристаллизуют из смеси гексан: ацетон = 4: 1, получают 3,2 г (900/О ) эт»лового эфира N- (3,4-диметокси-р.фенилэтилкарбамоил) - 1 -,метионина, т. пл. 97 вЂ” 99 С.

С) в Н2вХ Ов.

ИК-спектр (v, см ): 3320 и 3345 (NH), 1760 (COOL), 1630 и 1585 (амидного поглощения), ЯМР-спектр (б, м.д.): 6,88 (СвН3), 4,20 )NHCONHCH), 1,33), СНСНр вЂ” ), 2,20

° СНюS вЂ” 1, 1,70 1ОСНзг), 3,02 1СООСН вЂ” ), /"

0,91 (СНв).

Пример 3. И-,метил-N-карбометокси-1(м-оксифенил) аминоэтанол.

К раствору 5,2 г 0,03,N-трис-ТМС-1-(м-оксифенил)-2-,метиламиноэтанола в 20 мл абсолютного эфира при 0 вЂ” 5 С прибавляют 1 мл метилхлорформпата в 5 мл абсолютного эфира. Смесь перемешивают 2 ч пр» 20 С и упаривают, остаток кипятят с 80%-ным этанолом, оставшееся )после упаривания растворителя

Омасло,кристаллизуют из этилацетата. Выход

2,63 г (87%), т. пл. 126 вЂ” 1,27 С, С„Н„-ХО. .

Пример 4. N-D.L-Лейцил-4-окс»-Г)-фенилэтилампнтартрат.

К охлажденному раствору до (вЂ” ) 10 С

1,1,1 г N-КБЗ (карбобензокси) -D,1 -лейцина в

8 ял ТГФ прибавляют 0,59 мл триэтиламина и 10,43 мл этилхлорформиата. K этой смеси добавляют 1,18 г О,N-бис-ТМС-п-окси+фенилэтилампна в 8 мл ТГФ. Через 2 ч из раствора выделяют 1,03 г (64,5%) N-(N -КБЗ-D,1 -лейцил) -4-окси+фенилэтиламина, т. пл. 1 0вЂ”

1,12 С (пз эт»лацетата) .

С22Н,вК204.

Его гидр»руют над Pd-чернью в 20 мл Ометанола, катализатор отделяют, упаривают до

5 мл, прибавляют 0,39 г винной кислоты и

4 мл метанола. Продукт высаживают сухим эфиром и голучают 0,68 г (710/О) тартрата ХD,L-лейцил-4-оксп-р-фенилэтиламина.

С)вН2вХ20в.

Пример 5. Д»хлор)гиндрат iN-(10-м-окспфенпл+окси) -этил-М-метиламида-L-лизина.

К раствору 7.97 г полимерного акт»вированного Х-оксисукцинимидного эфира N2БОК (бензилоксикарбонил) -N. -форм-1 -лизина (15,1 ммоля) в10,мл ТГФ прибавляют раствор 3,84 г (10 ммолей) 0,03 N-трис-ТМС-1-моксифенил-2-метиламиноэтанола в 0,6 мл абсолютчого этанола. Суспензию встряхивают

24 ч, .полимеp отделяют, 1промывают ТГФ, фильтрат у»ар»вают, получают 5,19 г (91,5%)

N- (P-м-ТМС-оксифенил+ТМС - окси) этил-Хметиламид-N" -БОК-Я -форм-1 -лизина.

Ето раствор в 35 мл 80%-ного водного ТГФ кипятят 2 ч, растворитель удаляют и твердый осадок высушивают в вакууме над Р20в. Далее проду1кт обрабатывают 4,3 мл 11,6 н. раствора HCi в метаноле и кипятят 80 мин, охлаждают, отделяют выпавший осадок, переосаждают его из метанола эфиром и получают 2,23 г (40О/О) дихлоргидрата N-(p-м-оксифенил+окси) этил-N-метиламидо-1 -лизина, т. пл. 208 вЂ” 213 С.

С)в Н271 30-.С1.

П р и,м е р 6. Дихлоргидрат п-оксп-р-фенилэтила мпда-L-лизина.

К 5,0 г полимерного N-оксисукцинимидного эфира М " -БОК-N -форм-L-лизина (9,95 ммолей) добавляют раствор 2,66 г (9,45 ммолей) О,N-бис-ТМС-п-окси+фенилэтиламина в

30 мл ТГФ и далее проводят реакцию, как описано выше, и выделяют дихлоргидрат покси-р-фенилэтиламид-L-лизина, 2,36 г (56% ), т. пл. 50 С.

С Н27N302C12.

568634

Яз и п вЂ” имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением р-фе- общей формулы III

Формула изобретения

R4X, где RI вЂ” одинаковые или различные вЂ” водород, окси- или низшая алкоксигруп1па, К2 вЂ” водород или оксигруппа, R3 вЂ” водород или низший алкил, К4 вЂ” низшая алкил-, алкокси-, N-замещенная аминоалкил или алкиламиногруппа, и вЂ” целое число 1 или 2, отличающийся тем, что триметилсилильное производное амина общей формулы II где К1 вЂ” одинаковые или различные вЂ” водород, низшая алкокси- или триметилсилилоксигруппа, Кг вЂ” водород или триметилсилилоксигру,ппа, Составитель T. Власова

Техред М. Семенов

Редактор Л. Емельянова

Корректор В. Гутман

Заказ 672/1959 Изд. № 682 Тираж 563 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

1. Способ получения N-замещенный нилэтиламинов общей формулы 1 где R4 вЂ” имеет указанные значения, \ вЂ” хлоркарбонильная, сложноэфпрная или ангидридная группа, в среде

10 инертного органического растворите ля с последующим в случае необходимости удалением защитной для

ОКСИГPVIIIIbI триметилсплп,bHOI I группы путем обработки гидроксил15 содержащим растворителем.

2. С1пособ по п. 1, отличающийся тем, что, в качестве инертного органи":åñêîãо растворителя используют диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или бензол.

3. Способ по пп. 1 вЂ” 2, отличающий с я тем, что в качестве гидроксилсодержаще го растворителя используют низший спирт, его водный раствор или воду.

4. Способ по пп. 1 вЂ” 3, о тли ч а ющи йс я тем, что процесс проводят при 0 вЂ” 30 С, Источник информации, прпнять1й во внимание при экспертизе:

80 1. J. На!гпе1<оз1а, A Меж .Че111ос1 for Selec1в е Х-Acetyl ation of Тугагп1пе, «Farmaceutis1