Способ получения нитроимидазолов или их солей
ОП ИС НИЕ
ИЗОБРЕТЕН Ия
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) 3а явлено 02.07.75 (21) 2063056/2149414/04
Союз Советских
Социалистииеских
Республик (11) 571191 (51) М. Кл. С07 D 403/04
С07 D 233/30
С 07 D 233/91//!
/А 61 К 31/395 (23) Приоритет 23.09,74 (32) 24,09.73
Гасударственный комитет
Совета Министров СССР по делам изооретеннй и открытий (31) 13667/73 (33) Швейцария (43) Опубликовано 30,08.77, Бюллетень № 32 (45) Дата опубликования опнсания25.07.77 (53) т Д,К 547.781.785.07 (088.8) Иностранцы
Куппусвамы Нагараян, Вишва Пракаш Ариа и Томас Герге (Индия) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Циба — Гейги АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОИМИДАЗОЛОВ ИЛИ
ИХ СОЛЕЙ
М, .N -Х- Н1
Г 1 н ! О
Г й
3 м и-х-е, О
Изобретение относится к способу получения новых нитроимидазолов общей формулы где R — низший алкил или низший алкокси-низший алкип;
Х вЂ” карбонильная, тиокарбонильная, сульфинильная или сульфонильная группа и, если Х— карбонильная группа, то R — пиперидино-, ирролидино-, морфолиногрулпа, низший алкиламиноили ди- низший алкиламиногруппа, и, если Х— тиокарбонильная или сульфонильная группа, то R низший алкил, арил, бенэил, пиперидино-, пирролидиногруппа, низший алкил- или диниэший алкиламиногруппа, или их солей, которые обладают широким спектром биологического действия.
Известны некоторые 3 ° (1- метил - 4 (или 5)-нитро - 2 - имидазолил - 4 - имидазолин - 2 - тионы (1).
Предлагают способ получения соединений общей формулы 1, который заключается в том, что имидазолы обшей формулы где R, 81 и Х имеют указанные значения, нитруют при помощи смеси азотной и серной кислот при температуре 110-115 С с последующим
I0 выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
В формулах I и Н R, означает низший анкил, а именно остатки, содержащие до 7 атомов углерода, предпочтительно до 4атомов углерода, например:
l5 метил, этил, н-пропил или иэопропил, линейный или
\ разветвленный бутил, пентил, гексил или гептил, которые могут быть связанными в любом положении.
Низшие алкокси-низшие алкильные остатки—
20 это такие остатки, которые в низших алкильных частях содержат каждый до 7 атомов углерода, предпочтительно до 4 атомов углерода, например метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, и-бутоксиметил, 2- (н - бутокси) - этил, 3- (и- пропокси)25 -пропил или 2- метоксиэтил.
?1? обозначая а?спп?го?п?э??в?Й ап1аьг1, и?Г?едстав"
JlSCT CO6OH, На?тРИМЕР, У?1О. 1Г?ГГ??тsfff Bf flflO НИЭШИЙ апсил, содержвцпгй ас,п?гн?огруппу, -: ?1 ..стггостн гре««г?Пример«, +f III?3?T?»Iff аптк1»п?аьс?1п: д«, .:.?етг?1паг«пгч, !"1МЕТИЛ М - Э???Л -;-п ii Д;-.-;-;-.;Па;; ;iif;-.11 . бутчпаь п11? и п?«,;fsLI !«Iff пр алкиленами1, Арил Р? означает за?меще?и ьгп а;,;:1пы 1...тй ooòä,ток, например однократно., двухкратно или многократно заме?ценный с)?е1п?гпыгьсй "Ii!H нафтильньп«остаток, или не эамещеннь?й фе ниль?? ый или 1?ас)?т. ?л?:??ъсй остаток, например 5, 6, 7,. Во . те??эаг1?про . 1 -:?!н 2-нафтильньгй остаток. П?.редгго??тнтепыго однократно или двухкратно за fe?ffelffir:!IT фе1?пп1,11ь-й нпи нафTHJII»HBIA остаток «f; 11 особе?в1»«сгн, Off ffof«pBJJTÎ
ЗаМЕЩЕПНЫй фЕ?Ц1ЛЬН1 гйс ЦПП 11аАтгэл?НЫй ОСтатО"., предпочтительно одгсокгэ",г.1с з:-,"а;--.,;.епгсп?1ь?й фе?пгпь ый остаток, Арилып>гй ocTRToi» lf, »«гон .f .? быть заме?цен указанными выше низшими апкильпыми группами, а также низшей алкоксигруппой,атомами гапогена или трифторметилгруппой, 8 качестве атомов галогена используют атомы хлора ипн брома, 13 частности фтор. Низшая алкоксигруппа — это, например, метокси-, зтокси-, и-пропилокси-, изопрошгпокси-, и-бутилокси- ипи и-fleffJ!fffoff«нгруппа, а 1?г?зший апкипамин — это, например, I fez!TJIa m«, этипамин и д?т??изг?згй апкиламъсн, например диметипамин, этиггметилэмин ипи лиэтиламин, Исходные вещества формулы l l известны ипи, если они новые, мо?.ут быгь получе?гы извест?гыми методами.
Исходные соединения формулы ll можно полуптть, подвергая взаимодействию имндазо формулы
Ю где R имеет вышеуказанные значения, à Z означает реакционноспособную, этерифицирован-1ьую в сложный эфир оксигруппу, реакционноспособную, этерифицированную в простой эфир оксигруппу, свободную или этерифицированную в прос- 45 той эфир меркаптогруппу, аммониевую группу или сульфонилгруппу, с соединением формулы
Г 1 нм К-Х R1
)1
О в которой R? и X имеют указанные значения.
В зависимости от условий способа и используемых исходных веществ целевые продукты получа- 55 ют в свободном виде илн в виде их солей с кислотами.
Так, например, можно попуча гь основные, нейтральные или смешанные сопи, в соответствующем случае также нх гсмп-, монс>-, сесквн- нпи попигид- 9) раты. Соли новых соединений с кислотами можно известным образом превращать в свободное соединение, например, используя основные средства: щеЛО?Пгс ИОНООбМЕННИКИ И ДР.
Полученные свободные осНоВВННН вместе с ор."ЯЦ1?1ЕСКИМН ИЛИ НЕОРГаНИЧЕСКИМИ КИСЛОтаМИ МОгут образовать соли.
Ддя этого применяют предпочтительно такие кислоты, которые подходят для образования терапевтически применимых, солей, например галогенводородные, серную, фосфорные, азотную, надхлорную кислоты, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или супьфоновые кислоты, например муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, ?опочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиПСЭ1?уЮ, Taffy.";,:,сзяусо, ОКСИМаЛЕИНОВуЮ ИЛИ ПнрОвиноградную кислоту, Также используют фенилуксусную, бензойную, ??-аминобепзойную, анграииповую, г?-оксибензойную, салициловую или и-аминосалициловую кислоту, эмбоновую кислоту, метансульфоновую, этансульфонову?о, оксиэтансульфоновую, этиленсульфоновую кислоту; галогенбензолсульфоновую, толуолсульфоновую, нафталинсульфоновую или сульфониповую кислоту; метионин, триптофан, лизин ипи аргинин. Эти и другие соли новых соединений, например пикраты, можно применять также в целях
) очистки полученных свободных оснований, переводя свободные основания в соли, с последующим отделением последних и выделяя из солей основаHH Я.
Пример 1. К раствору из 0,4 мл концентрированной азотной кислоты и 4 капель концентрированной серной кислоты прибавляют 68 мг 1 - (метилсупьфонил) - 2- оксо - 3 - (1 - метилимидазолил- (2) ) - тетрагидроимидазола и реакционную смесь нагревают при 110 — 115 С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают на лед, нейтрализуют карбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают Ма $0.? и затем выпаривают. Остаток после выпаривания хроматографируют на силикагепе. Получают 1 - (метилсульфонил) - 2 - оксо - 3-(1 - метил - 5 - нитроимидазолил (2) ) - тетрагидроимидазол, который плавится при 202 — 204 С.
Исходное соединение получают следующим образом, К раствору из 16г 2- амико - 1- метилимидазола в 165 мл ацетонитрила добавляют по каплям при перемешивании в течение 30 мин раствор из
31 г хлорэтилизоцианата в 80 мл ацетонитрила при комнатной температуре и затем нагревают 10 час с обратным холодильником. Раствор охлаждают и остаток перекристаллизовывают. Свободное основание — 1 - (метил - имидазолип (2) ) - имндаэопидинон осаждают карбонатом калия и крис?аппизуют из хлороформа-эфира; т.пл. 136 — 137 С.
К раствору из 500 мг 1 - (метил - импназопил(2)) - имидазолиди - 1- оН3 в 5 ми 1?пмстплформамида и 30мл диоксана, охлажде?и? -; Яо l0 С, 571191
11îä1 II I c л ос
Тираж 553
ll0llHflR Закал 2154/695
4>илиал ППП " Патент ", г. Ужгород, ул. П роек лая. 4
5 добавляют 0,16 г гидрида натрия (50Я-ная диспер; сия в масле) и реакционную смесь перемешивают
30 мин. Добавляют по каплям метансульфонилхлорид (0,6 r), раствор перемешивают в ледяной бане
1 ч и выдерживают 3 ч при окружающей температуре. Остаток фильтруют, фильтрат выпаривают досуха, получают 0,6 г маслянистого остатка, который хроматографируют на силикагеле.
Фракции элюир уют хлороформом, кристаллизуют из простого изопропанолового эфира и полу- И чают 1 - (метилсульфонил) - 2 - оксо- 3 - (1-метилимидазолил - (2) ) - тетрагидроимидазол, который плавится при 171 — 172 С.
Пример 2. По примеру 1 получают следующие соединения: 1Ü
1 - (метилтиокарбамоил) - 2 - оксо - 3 - (1"метил - 5 - нитроимидазолил - (2) ) - тетрагидро-имидазол; т,пл. 185 — 187 С;
1 - (бензилтиокарбамоил) - 2 - оксо - 3 - (1-метил - 5 - нитроимидазолил - (2) ) - тетрагидро- оп имидазол; т.пл. 178 — 180 С;
1 - N, N - диэтилсульфамоил - 2 - оксо - 3 - (1-метил . 5 - нитроимидазолил - (2)) - тетрагидроимидазол; т.пл, 146 — )47 С;
1 - (метансульфонил) - 2- оксо- 3- (1- метил.
- 5 - нитроимидазолил - (2)) - тетрагидроимидазол; т.пл. 202 — 204 С;
1 - N - этилтиокарбамонл - 2 - оксо - 3 - (1-метил 5 - нитроимидазолил - (2) ) - тетрагидроимидазол; т.пл. 213 С;
1- N, N - диметил - сульфамоил - 2- оксо-3-(l - метил - 5 - нитроимидазолил - (2) ) - тетрапщроимидазол; т.пл. 217 С;
1- (N, N- диэтилкарбамоил) - 2- оксо- 3- (1-метил - 5 - нитроимидазолил - (2) ) - тетрагидро- я5 имидазол; т.пл. 133 С;
1 - N, N - диметил - карбамоил - 2- оксо - 3 - (1- метил - 5 - нитроимидазолил - (2) ) - тетрапщроимидазол; т.пл. 190 — 1-91 С;
1 - N - -этилсульфоннл - 2- оксо - 3 - (1 - метил- 4О
5 - нитроимидазолил - (2) ) - тетрагидроимидазол; т.пл. 176 — 177 С;
1 - и - (4 - фтор - фенилсульфонил) - 2 - оксо-3 - (1 - метил - 5 - нитроимидазолил - (2))тетрагидроимидазол; т.пл. 198 — 200 С;
1 - N - метилкарбамоил - 2 - оксо - 3 - (1-метил - 5 - нитроимидазол - (2) ) - тетрагидроимидазол; т.пл. 176 — 177 С;
1 - пиперидинокарбонил - 2 - оксо - 3 - (1-метил - 5 - нитроимидазолил - (2)) - тетрагидро- д) имидазол; т.пл. 152 С;
1 - морфолинокарбонил - 2 - оксо - (1 - метил-5 - нитропмидазолил - 1 2) ) - тетрагидроимидазол; т.пл. 180 С;
1 - пирролидинокарбонил - 2 - оксо - 3 - (1метил - 5 - нитроимидазолил - (2) ) - тетрагидраимидазол; т.пл. 155 — 156 С;
1 - пирролидиносульфонил - 2 - оксо - 3 - (1метил - 5 - нитроимидазолил - (2) ) - тетрагидроимидазол; т.пл. 226 С;
1 - пинеридиносульфонил - 2 - оксо - 3 - (lметил - 5 - нитроимидазолил - (2) ) - тетрагидроимидазол; т.пл. 192 С;
1 ° (метилсульфонил) - 2 - оксо - 3 - (1 - метил- 5 - нитроимидазолил - (2) ) - 4- метилтетрапщроимидазол; т,пл. 199 — 200 С;
1 - (метилсульфонил) - 2 - оксо - 3 - (1 - P
-метоксиэтил - 5 ° нитроимидазолил - (2) ) - тетрагидроимидазол; т.пл. 126 — 127 С.
Формула изобретения
Способ получения нитроимидазолов общей формулы где R — низший алкил или низший алкокси-низший алкил;
Х вЂ” карбонильная, тиокарбонильная сульфинильная или сульфопильная группа и, если Х— карбонильная группа, то RI — пиперидино-, пирролидино-, морфолиногруппа, низший алкиламиноили ди-низший алкиламиногруппа, и, если Х— тиокарбонильная или сульфонильная группа, то R,— низший алкил, арил, бензил, пиперидино-, пирролидиногруппа, низший алкил- или ди-низший алкиламиногруппа, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что имилааол формулы ау и — а хр-х-а, где R, Rl и Х имеют указанные значения, нитруют смесью азотной и серной кислот при температуре 110 — 115 С с выделением целевого проекта в свободном виде или в виде соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1. Выложенная заявка ФРГ N 2304508, кл. 12 р 9, опублик. 16.08.73.
