Арилгидразоны 4-хлорфталазона, проявляющие антгельминтную активность, и способ их получения

Авторы патента:

C07D237/34 - с атомами азота, непосредственно связанными с атомами углерода азотсодержащего кольца, например с гидразиногруппами

A61P33/10 - антигельминтные средства

A61K31/502 - орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например циннолин, фталазин

Воет:Фюэиевй.::-л.т-.он тиф-вех н ичееМВ фчфум iт итзи N

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ п 572458

Саеа Советских

Сациапистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 06.02.76 (21) 2322198/04 с присоеди нен ием заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 15.09.77. Бюллетень М 34 (45) Дата опубликования описания 01.02.78 (51) М, Кл з С 07D 237/34

А 61К 31/495

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР па делам изобретений и открытий (53) УДК 547.582.7.07 (088.8) (72) Авторы изобретения (71) Заявители

Б. И. Бузыкин, Н. Н. Быстрых, >К. В. Молодых и Ю. П. Китаев

Ордена Трудового Красного Знамени институт органической и физической химии им. А. Е. Арбузова и Казанский ордена Ленина ветеринарный институт им. Н. Э. Баумана (54) АРИЛГИДРАЗОНЬ1 4-ХЛОРФТАЛАЗОНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ

АНТГЕЛЬМИНТНУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОЬ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к новым химическим соединениям вЂ” арилгидразонам 4-хлорфталазона формулы 1 где R вЂ” водород, метильная или фенильная группа; R и R" вЂ” водород или нитрогруппа.

Арилгидразоны 4-хлорфталазона являются биологически активными соединениями и могут найти применение в медицине.

Соединения формулы 1 и способ их получения в литературе не описаны. В литературе известен фенилгидразон 2-фенил-4-бензилфталазона, который получа|от взаимодействием

N- (3-бензилиденфталан-1-иден) диметиламмонийперхлората с фенилгидразином (1).

Известно также, что при взаимодействии

1,4-дихлорфталазина с избытком арилгидразина получается бисарилгидразон 1,4-фталазинхинона (2).

Целью изобретения являются новые арилгидразоны 4-хлорфталазона формулы I, которые обладают антгельминтной активностью и могут найти применение в медицине, а также новый способ получения соединений формулы 1.

Предлагаемый способ получения соедине5 ний формулы 1 заключается в том, что 1 моль

1,4-дихлорфталазона подвергают взаимодействию с 2 молями соответствующего арилгидразина в среде органического растворителя при температуре кипения реакционной смеси, 10 в то время как по известному способу при взаимодействии 1,4-дихлорфталазина с избытком арилгидр азина образуется бисарилгидр азон 1,4-фтал азинхинона.

Пример 1. Получение арилгидразонов

15 4-хлорфталазона (1 вЂ” 111, V). К горячему раствору 0,02 r/ìoëÿ соответствующего арилгидразина в 50 вЂ” 80 мл этанола присыпают порциями 0,01 r/ìoëÿ 1,4-дихлорфталазина. Смесь кипятят 25 вЂ” 30 мин, приливают 50 мл воды

20 и еще кипятят 5 вЂ” 10 мин, Массу охлаждают, осадок отфильтровывают и тщательно промывают горячей водой. Получают соответствующие арилгидразоны 4-хлорфталазона (I, III, 7). Выходы, температуры плавления и раст25 ворители для перекристаллизации, а также данные элементного анализа, УФ-и 1ЛК-спектров этих соединений приведены в таблице.

Пример 2. Получение метилфенилгидразона 4-хлорфталазона (IV). К горячему растЗО вору 2,5 г (0,125 г/моля) 1,4-ди лорфталазина

572458

«:> ч

«Q и

С0 х

»0 х

) «:>

С>

« C

«о

«о т1

«»0

«»Э

«о

CD сч

«о ,, «»0 о)

«»»

СЧ = Ч»

»»

00 х

CCC д и х о х

С 1 „ . -»1, 00

СЧ р С

«о Ч

Щ С

"ь, 15

С 1

С0 «О

« Э

С1 (CQ

СЧ «D о х

М х х

CQ » »

° 8 е5 х

Е»

О»

4»

О х

CVj

О» й( х х

О, CO A

»»

&»

О»

Н х

О»

«3

CD «Q «1

Г.

И о о о

И о

åz и х и о

z и х о к о х о о

zÅ и и

z о

z и о сч

«о

С )»

СЧ

«о

С> х ° о о х

Р:

»х

»О

1.о Ф

"Ф

СЧ С 4 с э оъ

CD CD (СЧ (»о

СЧ

»=( о х

СО о со

CD СО й

Ю х х

»0

М С о о

CQ Х

»0 о. (»

И>

v о с0 Î х о,о

Р С:>

C0»О э" С4 х

C) 3Qo

65 в 35 вЂ” 40 «мл абсолютного бензола при перемешивании приливают 3,1 мл (0,0025 г/моля) а-метилфенилгидразина. Смесь кипятят в течение 4 вЂ” 5 ч, удаляют растворитель в вакууме досуха, остаток тщательно промывают водой и перекристаллизовывают из 50%-ного этанола. Физические константы и спектральные данные приведены в таблице.

Проведено испытание антгельминтной активности арилгпдразонов 4-хлорфталазона общей формулы синтезированных в Институте органической и физической химии им. А. Е. Арбузова КФАН

СССР, Исследование антгельминтной активности соединений этого класса проводили на примере:

4-Нитрофенилгидразона 4-хлорфталазона, 2-Нитрофенилгидразона 4-хлорфталазона, 2,4-Динитрофенилгидр азона 4-хлорфталазона, метилфенилгидразона 4-хлорфталазона, дифенилгидразона 4-хлорфталазона.

Антгельминтная активность арилгидразонов

4-хлорфталазона изучена на белых мышах, заваженных нематодами Nippostrongulus braziliensis. Препараты вводили с маслом орально в дозе 0,4 r/êã однократно. Через три дня после введения, все животные опытных и контрольных групп были убиты и их кишечники подвергнуты вскрытию с целью обнаружения гельминтов. Учет эффективности проведен путем вычисления непрямой активности. Антгельминтная активность при ниппостронгилезе животных:

4 - нитрофенилгидразона 4 - хлорфталазона

42%, 2 - нитрофенилгидразона 4 - хлорфталазона

28%, 2,4-динитрофенилгидразона 4-хлорфталазона 23%. метилфенилгидразона 4 - хлорфталазона

45%, дифенилгидразона 4-хлорфталазона вЂ” 84%.

Изучение острой токсичности препаратов выполнено на белых мышах. Препараты. в масле вводили животным непосредственно в желудок с помощью шприца с тупой иглой в различных дозах по 6 животных на каждую дозу. В результате исследований получены следующие данные:

2-нитрофенилгидразон 4-хлорфталазона

ЛД5О)2700 мг/кг дифенилгидразон 4-хлорфталазона

ЛД О) 3000 мг/кг

На основании полученных данных дифенилгидразон 4-хлорфталазона является малотоксичным препаратом и обладает выраженной антгельминтной активностью, 572458

Формула изобретения

N вЂ” N 3 К

Составитель Т. Якунина

Техред М. Семенов

Редактор Л. Емельянова

Корректор О. Тюрина

Заказ 3!73/1 Изд. № 109 Тираж 563 Подписное

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Арилгидразоны 4-хлорфталазона общей формулы 1 г1

NH где R вЂ” водород, метильная или фенильная группа; R и R" вЂ” водород или нитротруппа, проявляющие анттельминтную активность.

2. Способ получения соединений по п. 1, отличающийся тем, что 1,4-дихлорфталазин подвергают взаимодействию с соответствующим арилгидразином при мольном соотно5 шении 1:2 в среде органического растворителя при температуре кипения реакционной смеси.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. G. V. Boyd., Ftholanylideneammonium

Salt end Transformations., Tetrahedron Lett., № 27, 1972, 2711.

2. Авторское свидетельство Xо 505630, кл, 15 С 07С 109/16, 05.07.74.