4-(2-арилиден-1-метилгидразино-1)фталазоны, проявляющие антигельминтную активность и способ их получения

Авторы патента:

C07D237/34 - с атомами азота, непосредственно связанными с атомами углерода азотсодержащего кольца, например с гидразиногруппами

A61P33/10 - антигельминтные средства

A61K31/502 - орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например циннолин, фталазин

Q fl И С A Н И Е! пц 572459

Союз Советских

Социалкстическкх

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 12.03.76 (21) 2334121/04 с присоединением заявки ¹ (23) Приоритет

Опубликовано 15.09.77. Бюллетень № 34 (45) Дата опубликования описания 16.01.78 (51) М Кл С 07D 237/34

Х61 К 31/495

Государственный комнтет

Совета Мнннстрсв СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.852.7 (088.8), К"

Б. И. Бузыкин, Н. Н. Быстрых, Ю, П. Китаев и Ж. В. Молодцх

Ордена Трудового Красного Знамени институт органическчуй" физической химии им, А. Е. Арбузова и Казанский орд н,, Денйна; .;„, ; ветеринарный институт им. H. Э. Баумана (72) Авторы изобретения (71) Заявители и (54) 4-(2 -АРИЛИДЕН-1 -МЕТИЛГИДРАЗИНО-1 )ФТАЛАЗОНЪ1, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТГЕЛЬМИНТНУЮ АКТИВНОСТЬ

И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

a, C,вЂ” - z-11» С1-1- е,,Н, Изобретение относится к получению новых химических соединений 4-(2-арилиден-1 -метилгидразино-1 ) фталазонов формулы 1 где R=H, 4-NO2, 4-Br или 4-0Н, которые проявляют антгельминтную активность, и могут найти применение в медицине, и к способу получения соединений формулы I, заключающемуся в том, что N-метил-N- (4хлорфталазинил) гидразон соответствующего ароматического альдегида гидролизуют в кипящей 85 вЂ” 90%-ной уксусной кислоте.

В литературе соединения формулы I и способ их получения не описаны.

Известны N-алкил-N- (4-хлорфталазинил-1)гидразоны ароматических альдегидов, которые обладают антгельминтной активностью, и которые получают взаимодействием 1-метил-1(4 -хлорфталазинил-1 ) гидразина с ароматическим альдегидом в среде органического растворителя при кипении реакционной смеси (1).

Известно также, что гидразоны в кислой среде гидролизуются с расщеплением азометиновой связи C=N-гидразонного фрагмента до карбонильного соединения и производного гидразина (2).

Для получения новых соединений формулы I, и тем самым увеличения числа средств воздействия на живой организм, по предлагаемому способу гидролитическое замещение атома хлора, связанного с фталазиновым циклом проводят без затрагивания азомети1о новой связи гидразонного фрагмента в исходных N-метил - (4- хлорфталазинил-1) гидразонах ароматических альдегидов.

Предлагаемый способ получения соединений формулы I, заключается в том, что N-ме15 тил-N- (4-хлорфталазинил-1) гидразон соответствующего ароматического альдегида гидролизуют в кипящей 85 вЂ” 90%-ной уксусной кислоте, Пример 1. 4- (2 -Бензилиден-1 -метилгидразино-1 ) фталазон (I, R = Н) .

Раствор 6 r (0,02 моля) N-метил-N- (4-хлорфталазинил-1) гидразона бензальдегида в 30вЂ”

50 мл 90%-ной уксусной кислоты кипя1ят

25 60 вЂ” 80 мин. Массу охлаждают, добавля от

100 мл воды, осадок отфильтровывают и промывают 5 вЂ” 10%-ным раствором гидрокарбоната натрия.

Получают 4,6 г (82%) 4-(2 -бензилиден-1 метилгидразино - 1 ) фталазона (I, R= H);

572459

3 бледно-желтые иголки с т. пл, 225 вЂ” 226,5 (из

50 /о -ного диоксана) .

Найдено, /о. С 68,8; ll 5,1; N 20,2 7;

С )6 Н )4N40.

Вычислено, /о, С 69,1; II 5 0; N 20,1.

Amaz нм (l g е) (диоксан): 320 (4,24), ъшах см вЂ” (вазелин) NH 3157; С=О 1662;

C=N 1585.

Пример 2. 4-(2-(4 -Нитробензилиден) -1метилгидразино-1) фталазон (I, R=H, 4-NOg).

Раствор 3,42 г (0,01 моля) 1-метил-1- (4 хлорфталазинил-1 )гидразона 4-нитробензальдегида в 60 мл 80%-ной уксусной кислоты кипятят 120 мин и операции далее проводят аналогично примеру 1. Получают 2,42 г (75 /о)

4-(2-(4 - нитробензилиден) - 1-метилгпдразипо1) фталазона, вЂ” мелкие желтые иголки с т. пл. 298 вЂ” 300 С (с разложением из ДМФА).

Найдено, %: С 59,3; Н 4,2; N 21,8.

С16H13N503.

Вычислено, о/о. С 59,4; Н 4,0; N 21,7.

Лшах нм (lg е) (диоксан): 374 (4,30) 255 (4,26) шах см (вазелин) NH 3162 С=О

1664, С = N 1592.

Пример 3. 4-(2- (4 -Бромбензилиден) -1метилгидразино - 1)фталазон (I; R=4-Вг).

Омыление 1-метил-1- (4 -хлорфталазинил-1 )гидразона 4-бромбензальдегида (0,01 моля) в

60 мл 90 /о-ной уксусной кислоты проводят за

2,5 ч аналогично примерам 1 и 2. Получают

4-(2- (4 -бромбензилиден) - 1-метилгидразино1)фталазон (I, К=4-Br) с выходом 68 "/о. Легкие белые хлопья с т. пл, 238 вЂ” 241 С (из диоксана).

Найдено, %. С 53,4; Br 22,6; Н 3,8; N 15,8.

C !6H !3B r N40.

Вычислено, о/о. С 53,8; Н3,6; N15,7; Вг22,4.

Xmas им (l g е) (ди оксан): 324 (4,28), v a, см вЂ” (вазелин): NH 3166, C=O 1668, C=N 1585.

П р и мер 4. 4-(2-(4 -Оксибензилиден)-1-метилгидразино-1) фталазон (I, R=4-OÍ). Омыление 1-метил-1- (4 -хлорфталазинил-1 ) гидразона 4-оксибензальдегида (0,01 моль, в 30 мл

90 /о-ной уксусной кислоты, 120 мин) проводят аналогично примерам 1 вЂ” 3. Получают

4- (2- (4 -оксибензилиден) -1-метилгидр азино-1)фталазон (I; К=4-OH) с выходом 65 /о. Светло-зеленый порошок с т. пл. 165 вЂ” 167 С (из метанола).

Найдено, /о . С 65,5; Н 4,6; N 19,2.

С !6Н )gN40g.

Вычислено, /о.. С 65,3; Н 4,8; N 19,1.

Лшах HM (lg е) (диоксан): 320 (4,11); 288 (4,18); vmax см вЂ” (вазелин): NH 3200 С=О

1662, С=N 1612.

Проведено испытание антгельминтной активности 4-(2 -арилиден-1 -метилгидразино-1 )фталазонов общей формулы

NH !

4 где R=CaHs или 4-OgNCgHg или 4-ОНСаН4 синтезированных в институте органической и физической химии пм. Л, Е. Арбузова КФАН

СССР. Исследование антгсльминтной актив5 ности соединсгн!й этого класса проводили на примере:

N-метил-N- (4 - оксофталазинил-1 ) - гидразона 4-нитробензальдегида;

N-метил-N-(4 -оксофталазинил-1)-гидразона

10 бензальдегида;

N-метил-N-(4 -оксофталазинил-1 )гидразона

4-оксибензальдегида.

Антгельминтная активность 4-(2 -арилиден1 -метилгидразино-1 ) фталазонов изучена на

15 белых мышах, экспериментально зараженных псматодами Nippostror!qylus braziliensis. Препараты вводили с маслом орально в дозе

0,4 г/кг. Через три дня после введения все животные опытных и контрольных группы были

20 убиты и их кишечники подвергнуты вскрытию с целью обнаружения гельминтов. Учет эффективности препаратов проведен путем вычисления «непрямой активности». Антгельминтная активность при ниппостронгилезе жи25 нотных N-метил-N- (4 -оксофталазинил-1 ) гидразона 4-нитробензальдегида составила 42вЂ”

82 /ц, N-метил-N- (4-оксофталазинил-1) гидразона бензальдегида вЂ” 41 /о, N-метил-N- (4 -оксофталазинил-1 ) гидразона 4-оксибензальде30 гида вЂ” 74 %.

Изучение острой токсичности проведено на примере N - метил-N- (4 -оксофталазинил-1 )гидразона 4-нитробензальдегида. Препарат вводили мышам в масле в дозах 3000вЂ”

35 5000 мг/кг. В испытанных дозах никаких клинических признаков интоксикации у животных не отмечено.

На основании полученных данных N-метилN- (4 -оксофталазинил-1 ) гидразон 4-нитробен40 зальдегида и N-метил-Х- (4 -оксофталазинил1 )гидразон 4-оксибензальдегида обладают выраженной антгельминтной активностью.

Формула изобретения

1. 4- (2 -Арилиден-1 -метилгидр азино-1 ) фталазоны общей формулы l

NH !

Н,С-N N= Н-,Н,В где К=Н, 4-NOg, 4-Br или 4-0Н, проявляющие антгельминтную активность.

55 2. Способ получения соединений по п. 1, отл и ч а ю шийся тем, что N-метил-N- (4-хлорфталазинил) гидразон соответствующего ароматического альдегида гидролизуют в кипящей 85 вЂ” 90 /о-ной уксусной кислоте.

60 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Заявка СССР № 2157203, кл. С 07D

237/34, 16.07.75.

2. 10. П. Китаев, Б. Н. Бузыкин, Гидразоны65 М., «Наука», 1974, с, 25,