Способ получения производных бензиламина или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (11, 575021 (61),Исполнительный к патенту (22) ЗаявлЕно 30.01.75 (21) 2012364/2!01047/04 (23) Приоритет 04.04.74 (32) 05.02.74 (31) Р 24 05 322.3 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30.09.77. Бюллетень №36 (45) Дата опубликования описания 05.10,77 (51) M. Кл.

С 07 С 87/28 (07 Г 87/6

g А61К 31/13

focggpcTBQHHbIA наннтат

Сааата Мнннстраа СССР на далам нгаьатанМ н аткрьпнй (53) УДК

547. 554.07 (088.8) (72) Автори изобретения

Иностранцы

Иоганнес Кекк, Клаус — Райнхольд Ио п, Хельмут Йипер, Герд Крюгер я Зигфрид Пющманн (ФРГ) Иностранная фир NB

",Пр. Карл Томз ГмбХ"

ФРГ) (71) Заявитель (54) СЙОСОБ ЙОЛУЧЕНИЯ ЙРОИЗВОИИЫХ БЕНЗИЛАМИНА

ИДИ ИХ СОД Д

В Си а-М

Мй

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных беизнлааяна или их солей, которые обладают биологической активностью и могут нанти применение в медицине.

В литературе пнроко описано алкилированне аминов ажсилгалогенидамн или ахжилсульфатамя (1).

Цель изобретения — синтез новых, не известных ранее производных бензиламина общеч формулы где R, — бром;

1 г — фтор cp oTS нли разветвленньтй алкнл с 1-4 атомамя углерода, иаан-, карбокси- карбалкокся- метоксн- ацетял- или оксиэтялгрупла;

"з и н4 — одинаковые нли различные метил, этял или цяклогексял, прячем по крайней мере, одни яэ радикалов R> или Йг,равный фтору я,"м брому, находятся в орп -положе фенильного ядра по отношении к амяяогруппе, иля их солей, обладающих высокой биологи. ческой активностью, основанный па известной реак5 1ЖИ.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы где Й1 - Йэ имеют указанные значения, кроме того, йг может быть водород, алкиляруют соединением общей формулы R4 — W, где R имеет указанные значения;

20 W — галоген иля остаток сульфокяслоты, и присутствия гядроокися натрия при температуре от комнатной до 150 С. Процесс предпочтительно проводят в растворителе, таком как вода нли этанол.

Целевой продукт выделяют в свободном виде яля переводят в соль, используя пря этом кислоты, 575021

1,8 г (0,005 моль) хлоргидрата и - циклогексил(2 - амиио - 3 - бром - 5 - карбоксибензил)амина растворяют в 15 мл этанола, 60мл воды, 0,8 г едкого натрия и 3,1 г (0,02 моль) этнлйодида.

Раствор нагреватот в автоклвве 2 ч до 150 С, затем подкисляют и сгущают досуха в вакууме. Хроматографией на силикагеле и последующей перекристаллизацией получают иэ абсолютного этанола хлор» гицрат целевого продукта. Выход 0,6 r (30,7%), 1О т.пл. 233-237 C.

П р н м а р 4. Получение 2 - амиио - 3 - бром - 5° карбэтокси - N,N - днэтвлбеизияамина.

3 г N - srH)I - 2 - амиио - 3 - бром - 5-карбэтоксибенэиламина растворяют в 30 мл толу16 ола. После добавки 26 г диэтнлсульфата и 25 г N,N-диизопропилзтилвмина размепжввют при комнатной температуре до тех пор, пока тонкослойный хроматографический контроль не покажет, что весь исходный иродукт исчез (6 — 7 дней). Реакционную

20 смесь сгущают в вакууме, остаток разделяют меж-. ду хлороформом и разбавленным водным аммиаком, хлороформную. фазу промывают водой, cyIIIar и сгущают в вакууме. Остаток разбавляют в этаноле и, добавляя соляную кислоту в этаноле, получают хлоргидрат целевого вещества. Выход

2,37 г (65%), т.пл. 165 — 168 С.

П р и и е р5. Получение 2- амиио-3- бром- 5- карбэтт)кси - N,N - диэтиябензиламина.

2,5 г 2 - вмино - 3 ° бром - 5 - карбоксибенэиламина встряхивают е 25 r диэтилсульфата н 160 мл

7%-ной гидроокиси натрия при комнатной температуре и течение 2 дней. Затем разбавляют 750 мл воды, зкстрагируют хлороформом, вымывают хлороформнув фазу водой, супат и сгущают. Остаток растворяют в этвнола и, добавляя соляную кислоту в этанояе, нопучввт хлоргидрат целевого продукта, выход 2,2 г (66,3%), т.нл. 165 — 168 С.

Аналогично приме1)вм 1-5 полувпвт следующие соединения: т ., С

69- 72 бром - 3 - третМШИ

3 . например соляну)О, GpoMHегоHO@opogI, серную, )

ННоВ нли фумаровую.

Пример iI. Получение 2- amIHO - 3 - бром - 5карбэтокси И, Й диэтилбензи)таьяйи

0,9 г N - этил - 2 - аиио - 3 - бром - 5-карбзтоксибензиламииа размешивают с 0,4 мл диэтилсульфата и 0,4 мл 30%-ного раствора едкого патра, затем 15 muI нагревают до 90 С. После охлаждения до комнатной температуры смесь

2 раза зкстрагнрун)т хлороформом. Хлороформный экстракт разбавляют раствором едкого патра, промывают водой (2 раза) и после сушки над сульфатом натрия в вакууме сгущают досуха. Остаток растворяют в изопропаноле и соляной кислотой в изопропаиоле переводят в хлоргидрат 2 - aMHIIo - 3

- бром . 5 - карбэтокси - N,N - диэтилбензнламина, т.пл. 165-168 С.

Пример 2, Получение 2 - амино - 3 - бром - 5

- карбокси - N,N - -диэтилбанзиламина.

1r (3,56ммоль) хлоргидрата 2 - амино - 3-бром - 5 - карбоксибенэнламина, 2,4 r (I 5,36 ммоль) зтилйодида, 0,58 г (14,24 ммоль)

Гидроокиси IiarpHH, 40 мл дис)иллированнОЙ ВОды и 10мл этанола нагревают в автоклаве 1ч до

130 С, Раствор лодкисляют концентрированной соляной кислотой и сгущают в Вакууме. Остаток размейивают с 100 мл абсолютного этанола, отфильтровывают неорганическую соль и сгущают фильтрат в вакууме, Светло-красное масло расгаоряют в неболыпом количестве изопропанола (примерно 5 — 10 мл) В горячем состоянии. Путем охлаждения осаждают хлоргидрат целевого про* дукта, затем его отсасывают; промывают в неболь. шом количестве холодного иэопропанола и сушат.

Выход 0 65 г (54,2%), т.пл, 235 — 237 С.

Пример 3. Получение N - эшл - и

-циклагек<ял - (2 - амино - 3 - бром - 5

-карбоксибензнл) - амнна.

2- Амино- 3- бром-N,N- диметия5- (1-оксиэтил) - бе нзиламин

ДихлоргиЩ)ат 4 - aMHHo - 5бутил-N,M - дизтилбензила

Хлоргидрат 2 - амино - 3 - бром - 5 - rpn - бутил.- N- циклогек сил- N- метилбензиламинв

2 - Амино - 3 - бром - И, N - диметнл° 5- меток сибензиламнп

5 - Ацетил - 2 - амино - 3 - бром - N,N-диме тилбензиламин

N - Эпш - 2 - амино - 3 - бром - й-циклогексил-5- (1-оксиэтил). бонзи)амин

Хлоргидрат N- этил- 2- амнно- 3 - бром- N-циклогекснл-5-фторбензиламинв

Хлоргидрат N - зтил - 2- амино - 5 - бром- И-циклогек сил-3-фторбеюиламтпт

Хлоргидрат 2 - акино - 5 - бром - N - -циклогексил.

- 3 - фтор- N - метилбенэилаьжна

214-215 (рвэл,)

92- 95

117-121

176 — 178

193-195

226-228

Ьазл.) 575021

Хлоргндрат 2 - амико - 3 - бром - N, N--диметил-5-фторбензиламина

Хлоргидрат 2 - амина - 5 - бром - N,N-диметил-3-фторбенз3333аацена

241-243

2бЗ-2б5 (разя.) Хлоргндрат И - этил - 2 - аь3нно - 3 - бром-5-карбокои-И-циклогексилбенэиламити3

227-229 (разл.) Хлоргидрат 2- амико- 3- бром - 5 - цнаи - И.цнклогекснл-И-метнлбензнламина

Хлоргндрат 2 - амино - 3 - бром - 5карбэтоксн- N-циклогексил- N-метнлбенэнтвмина

Хлоргидрат 2 - амнно - 3 - бром - N,N° диэтнл-5-фторбензиламипа I

23б — 240

212--2! 5

182- 184

Формула изобретения

МН

<и1

Г 3

Н Ф,-н

В н, It) яя (j

Составитель Т. Власова

РедаКТОр В. Ммр ЗаджаНОВа ТЕ33рсц.Н. А3333рЕВЧУК КОррЕКтОр А. Крае ЧЕМКО

Тлра3к 553 Подшкное!

1НИИПИ 3 осударсзаеенюго комяеета Совета М3м3истроа СССР мо делам азобретеммм м открьг333л! 3035, Москва, X-35, Рау3мская наб., д. 4/5

Заказ 2776/698

Фмл33ал ППП "Патент", г. Уя3город, ул. Проектная, 4

l. Способ получения производных бенэиламнна общей формулы где833-бр м;

Йз — фтор, неразветвленный нли разветвленный алкин c l — 4атомами углерода, циан-, карбоксн-, карбалкокси-, метокси-, ацетил- или

Оксиэ пт33групна;

Яз 33 Яа — одинаковые илн различные метил, этнл или циклогекснл, причем, по крайней р. -р -Н 4,рйф ру 1Паа брому, находится в ортоположеннй феннльного ядра по Отнопюнню к ам33ногрунце, или их солей, от ли ча ющийс я тем, что соединение общей формулы

Z гдЕ Я3 — Нз имеют укаэанные значения. кроме

ТОГО, Йз м03мт быть Водо13од, алкилируют соединением об333ей3 формулы

Яе — W, где Яе имеет указанные значения;

3Е W — галоген илн остаток сульфокнслоты, в присутствии гиироокмс33 натрия прн темпе13атуре or комнатной до 150" С с последующим выде

1 пением целевого продукта в свободном виде или в

ВИДЕ СОЛН.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ н и с я reM, что процесс проводят в присутствии растворителя, таком как вода или этанол.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

433 l. Бюлер К., Пирсон Л. ОрганичеСкие. синтезы. аа., "Мир", 19733ч. 1, с. 504.