Способ получения 2-тетрагидрофурфурил-6,7-бензоморфанов или их солей, рацематов или оптически активных антиподов

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА?ЕНТУ (11) 577983 (61) Дополнительный к патенту

2110984/, (22) Заявлено 19.12.75 (21) /2199294/04 (51) M. Кл.

С 07 Э 221/26// !

/А 61 К Эl/485 (23) Приоритет05 03 5(32) 09.03.74 (31) Р 2411 382.4 (33) ФРГ (43) Опубликовано 25,10 77.Бюллетень № 39 (45) Дата опубликования. описания 14.10.77

Гасударственный камнтет

6вватв Инннетрев СССР

N денек неееретенне н юткрытнй (53) УДК 547.834.,1.07 (088.8) Иностраншы изобретении Герберт Мери, Адольф Лангбейн, Герхард Вальтер и Клаус Штокхаус (ФРГ) Иностранная фирма

К. Х. Берингер Зон (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ТЕТРАГИВРОФУРФУРИЛ-6,7-БЕНЗОМОРФАНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, РАЦЕМАТОБ

ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

АНТИПОПОВ

Зэ к

R40

4 и

20 где R - R имеют указанные значения

R — водород, метил или аиищ

У - атом кислорода или серы, подвергают восстановлению коыплекс ными гидридами металлов или водородом в присут

36 ствии никеля Рвнвя в инертном органичесR,Î где R

1 ф метил, атил, пропил

- водород, метил, этил, - водород, метил,.

- водород или метил, 1

Изобретение относится к способу получения новых, не описантых в литературе 2-тет рагидроф(рфурил-6,7 бензоморфанов, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медииинв, Известно восстановление амидов и тиоамидов карбоновой кислоты комплекснымн гидридами металлов (1Ц2 . Использование известной реакиии приводит к получению новых,, не опнсаыых s литературе 2-тетрагид-;10 рофт рф рил-6,7-бензоморфанов. общей формуили их солей, рацематов или оптически активных антиподов, обладающих высокой биологической активностью, Белью изобретения являвтся синтез новых биологически активных соединений.

Для этого предлагается способ получения соединений формулы 1, заключающийся в том, что амид карбоновой или тиокарбоновой кислоты формулы

577983 ком растворителе при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода. Ь

Предпочтительным является восстановление с использованием комплексных retpsnoa металлов высокой восстанавливающей способ щкти, в частности с апюмогидридом лития, ГЪдрид применяют в вычисленном количестве или в избытке, предпочтительно h двукратном избытке. Реакцию проводят в инертном

pастворитвле, например в дивтиповом эфире,,диизопропипоаом эфире ипи преимущественно а твтрагидрофуранв. Процесс проводят при температуре кипения растворитвпйм

При восстановлении О-аципьных производных формулы П, в которой У - атом кислорода, с комплексными гидридами металла, например при восстановлении с апюмогид- ридом лития, наряду с восстановлением карббниль ной группы одновременно восстановпвИИем расщепляется O-ацильный радикал и получают соединения формулы 3,;в кв торой

R -атом водорода.

Восстановление тиоамидов (совдинвние формулы Ц, s котс рой У - атом серы) происходит легче, чвм восстановление карбонамидов, Его можно проводить с комплексными гидридами или с водородом s присутствии ЗО никеля Ренвя.

Палевые продукты выделяют из реакционной смеси обычными методами. При необходимости полученные сырые продукты можно очищать при использовании особых способов, З5 например хроматографии на колонне или их . кристаллизацией. в виде оснований для их . солей.

B зависимости от применяемых условий реакции и реагентов полученные продукты ре-4О акции являются ипи стерически однородными соединениями или смесями из рацемических или оптически активных диастереомеров.

Из-эа их различных химических и физических свойств диастереомеры мвюут быть 45 разделены известными способами; например фракционированной кристаллизацией. Рацеми» ческие соединении обычнымй методами расщепления рацемата могут быть разделены на соответствующие оптические антиподы. 50

Соединения общей формулы I выделяют в виде основания или соли, используя для этого минеральные кислоты (соляная, бромисто-, йодисто-, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная кислоты) или орга- 55 нические кислоты (уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, .пивалиновая, капроновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, пировиноградная, винная, лимонная. яблочная, бензойнвя. 40

4 параоксибензойная, салициловаяр f3 -аминобенэойная, фталевая, коричная, аскорбиновая, 8-хлортеофиплин,метансупьфоновая или этанфос фоновая ), Пример 1. (+)-2-Тетрагидрофурфурил-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан (рацвмические диастереомеры 1 и П ).

21,7 г (0,1 моль) (t )-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана при нагревании растворяют в 40 мл метанола и раствор при комнатной температуре, сильно размешивая, смешивают с 25 r растворенного в 40 мл воды карбоната калия. При этом выделяется мелкокристалпическая смесь из части, основания

h карбоната. Сильно размешивая, к суспенэии в течение 30 мин прикапывают 22,2 г (0,165 моль) хлорангидрида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты и размешивают еще в течение 1 ч. Затем смесь упаривают в вакууме и остаток встряхивают с 150 мл хлороформа и 100 мл воды. После отделения хлороформного слоя в делительной воронке водную фазу еще раэ экстрагируют 50 мп хлороформа. Объединенные хлороформные экстракты последовательно промывают 100 мл

1 н.НС8 и 100 мл воды, сушат сульфатом натрия и после добавления 50 мл толуола упаривают в вакууме..Остаток состоит из

2-(тетрагидро- 2-фуроил)-2-окси-5,9-диметил-6,7-бенэоморфана, который используют для восстановления, Остаток от упаривания растворяют в 25 0 мп абсолютного твтрагидрофурана и раствор в течение 20 мин, размешивая, прикапывают к охлажденной льдом суспвнэии из 12 r ипомогидрида лития в 150 мл абсолютного тет рагидрофурана. Затем удаляют ледяную ванНу, дополнительно размешивают в течение

1 ч при комнатной температуре и кипятят с обратным холодильником а течение 2 ч.

Смесь охлаждают и, размешивая и охлаждая льдом, каплями вмешиввют. 50 мл воды. Затем подают 1200 мн насы цвййого раствора твртрата диаммония,,астфяхивают в делительной воронке:.и .о гдвляют:после хорошего оседания Фазу (верхнюю) тетрагидрофурана от . тяжелого водного слоя. Раствор тетрагидрофурана упаривают в вакууме, водный раствор экстрагируют 100 мл хлороформа. Экстрактом хлороформа растворяют остаток от упаривания раствора тетрагидрофурана и расз вор промывают водой, сушат сульфатом нач рня и упаривают в вакууме, В качестве остатка получают сырую смесь диастереомеров, Рацемические днастереомеры 1 и П выделяют в виде гидрохлоридов. Смесь диастереомеров растворяют в этаноле с добавление концентрированной соляной кислотъ1, Сейча же наступает кристаллизация. После стояния в течение ночи отсасывают, промывают

577983

5 этанопом простым эфиром (1:1 ) н затем проо- -. тым эфиром и сушат на воздухе, а затем при 80оС. Получают не совсем чистый гид» рохпорид диастереомера I и маточный раст вор 1. После перекристаппизации получают вещество с т.пл. 294 С и маточный раствор о

2, После упаривания этого раствора получают второй кристаллизат с т. пп. 287-288оС и маточный раствор 3. Поспедний вместе с маточным раствором 1 упаривают в вакууме и остаток крнсталпизуют иэ этанопа, при этом попучают вещество с т. пп. 287-288оС и маточный раствор 4, Кристаппиэаты с т, пп.

287-288оС объединяют и перекристалпнэовывают иэ этанопа, Получают при этом чистый ц гидрохпорид диастереомера I с т. пп.294оС и маточный раствор 5.

Общий выход чистого вещеСтва с т, пл.

294оС составляет около 11,3 г. ,0иастереомер И выделяют из, маточных Э) растворов 3,4 и 5 следующим образом.

Маточные растворы уйарнвают в вакууме и остаток встряхивают с 75мп хлороформа, 75 мл воды и 10 мп концентрированного ам. р„. миака. После отделения хпороформовой фазы в депнтепьной воронке водную фазу еще раз экстрат"-ируют 25 мп хлороформа. Объединен-. ггМе экстракты хлороформа промывают водой сушач супьфатом натрия и упаривают в ва- щ кууме. Остаток состоит .из сырого основания второго диастереомера.. Его крнстаппн- эуют из 100 мп смеси из топуопа и бензина (60-80оС) в объемном соотношении 70:

:30. После стояния в течение ночи при ком»,ц натной температуре отсасывают, промывают небольшим количеством холодного топуопа/

/бенэина, а зачем бензином. н сушат при

80оС. Получают чистый днастереомер 11 с т. пп. 166оС. УпариваниеМ м иочного-Раство 40 ра получают остаток, соетоящяй иэ;смеси обоих днастереомеров,: которйй вновь йоние быть подвергщгт: раздеьенФао..

После раэдепения попучаюч - 11, Э и чистэ го гидрохпорида диастереомера 1 с т. йп.: @

294оС и 9,3 г диастереомера II (основание) с т, tUl. 166о

П р н м е р 2. (-)-2-(D-тетрагидрофур. фурип)-(1R, 5R, BR)-2 -окси-5,9-диметип- 6,7-бензоформан: и (-)-2-(L -тетрагидро- 50 фурфурип)-(1R, SR, 9R)-2 -окси-5,9-диметип-6,7 бенэоморфан.

К суспенэии иэ 8,7 г (0,04 моль) (М, В, BR)-(-)-2-окси-5,9-днметнп-6,7-бензоморфана в 87 мп абсолютного хлористого М метнпена и 16 мп триэтипамина при комнач ной температуре, размешнвання и используя обратный холодильник, в течение 15 мин ка пями добавляют раствор иэ Х1,9 г (0,88 моль) хпорангидрида тетрагидрофуран-2-кар-40

6 боновой кислоты в 40 мл абсопютного хлористого метилена. Затем реакционную смесь эще в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Затем охлаждают, дважды промывают каждый раз 30 мл воды, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток состоит из ebrporo 2-(тетрагидр -2-фуi роип)-2 -(тетрагидро-2-фуроипокси )-5, 9-диметил-6,7-бенэоморфана, который используют для спедующего восстановления.

Применяя 5,0 r алюмогидрида пития, остаток от упаривания восстанавливают аналогично примеру 1 и продукт реакции описанным в этом примере образом выделают иэ фазы тетрагидрофурана и экстракта хпорофор-. ма из раствора тартрата диаммония, Он состоит из сырой смеси указанных соединений. ,0пя разделения диастереомеров крнстаппизат перекрнстаплизовывают из метилэтипкетона. После охлаждения в течение ночи при 2оС отсасывают и промывают небольшим количеством хоподного метипэтипкетона. Маточный раствор сохраняют, кристаллы сушат при 80оС. Попучают кристадпы с т, пп.

197оС, из которых после перекристаппиэации из метанола и воды {2:1) попучают 4,8г ч вского (-)-2-(ф.-ютрагидрофр урнл1- ((1 R ..

5$i „9 ч)-2 -окси-5,9-диметип-6,7-бензомор-! фана) с т, цп. 201оС.

Второй диастереомер получают иэ маточного раствора метипэтипкетона.

Маточный раствор метипэтилкетона упаривают в sazyyM8 ц остаток кристаппизуют из метипэтнпкетона. После стояния в течение ночи при комнатной температуре отсасывают, причем цопучают маточный раствор

2 метипэтипкетона и высушенный при 80оС крнстаппнзат. Его перекристаплизовывают из метипэтилкетона, причем попучают маточный раствор 3 метипэтипкетона и крясталпиэат. Последний состоит нэ смеси обоях диа.стереомеров в соотношении 1:1 и может быть снова подвергнут описанному процессу раздепення. Маточные растворы 2 н 3 объедиияют и упаривают В Вакууме Сает&той От уперйЬЙищ состоит иэ второго дижтереомерй..:Его;:лфйстаутпизуют иэ смеси иэ топуопа и баюина (60-80 С) в объемном соотношении 7О ВО. Посла стояния в течение ночи при комиатно и - Фемйерачуре отсасывают н мо ют бензином. Пойле,сушки при 80оС попучают (-)-2«f 1 «течрагидрофурфгрип)- E(15

5Р, 9R)-2 -оксн-5,9-диметнл-6,7-6енэоиорфан) с т. пп. 137оС. Из оочатка от упарнвания маточного раствора получают путем кристаппизации из 50 мл топуопа/бекзмна еще вещество с той же точкой плавления.

Выход второго диастереомера 3,4 1.

П р и и е р 3. (-)-2-(D-тетрагидрофурфурип)-(1R, 5R, 9R)-2-окси-5,9-диме3

577983

7 8 тил-6,7-бенэоморфан и (-)-2-(L -тетрагид- -диэтил-6,7-бенэоморфен с т,пл. 239 С о рофурфурил)-((1R» 5R» 9К)-2 -окси«5,9- (гидрохлорид);

-диметил-6,7-бенэоморфан), (й)-тетрегидрофурфурил-2 -окси-5-метил4,34 г (0,02 моль) (1R» 5R» 9Я)-(-)- -6,7-бенэоморфен с т. пл. 171-172оС (ме-2 -окси-5,9-аиметил-6,7-бенэоморфана ана- тенсульфонет);

I логично примеру 1 переводят в соответству- (+ }-2-тетрагидрофурфурил-2 «окси-5ющее производное 2-(тетрагидро-2-фуроила). -этил-6,7-бензоморфен с т.пл. 150-151оС;

Как остаток от упаривения получают 8,3 г (+)-2-тетрегидрофурфурил-2 -окси-5- сырого продукта, который следующим обра- -пропил-6 7-бензоморф н ° ° зом превращают в соответствующее производна (-)-2-тетрагидрофурфурил-2 -метоксиное 2«(тетрагидро-2-тиофураила). -5,9d,-диметил-6,7-бензоморфен с т. пл.

Остаток растворяют 100 мл абсолютного 207-208оС (гидрохлорид). пиридина и раствор в течение 3 ч кипятят Пример 4. (Й)-2-Тетрегидрофурфус обратным холодильником с 2,6 г пента- рил-2 -окси-5,94,-диметил-6,7-бенэоморфан сульфида фосфора. Затем упаривают в ваку- 15 (смесь диастереомеров). уме и остаток встрякнвеют 100 мл хлорис- . 2,17 г (+)-2 -аиетокси-5,9d.-диметилтого метилена и 100 мл воды, После разде- -6,7-бензоморфана растворяют с нагреваниления в делительной воронке водную фазу еще ем в 40 мл метанола и при комнатной темраз экстрагируют 50 мл хлористого метиле- пературе и сильном раэмешивании смешивана. Объединенные растворы хлористого ме- .Ю ют раствор с 2,5 r карбоната калии, раст тилена последовательно- промывают в присущ. варенного в 10 мл водй. При этом осаждаствни льда 30 мл 2 н HC(и трижды 30 ы ется мелкокристеллическая смесь части осводы. После сушки сульфатом натрия и упа- . нования и карбоната. При дополнительном

pssaaas a вакууме остается 5,2 г сырого сильном резмешивении к суснензии.добавля:производного 2-(тетрагидро-2-тиофуроила). N ют каплямн 3,5 r хлорангидрида тетрагидроЕго подвергают дальнейшему .взанмодейса фуран-2-карбоновой кислоты в течение 30 вию в последующей cideas реакпии. мин и размешивают еще в течение 1 ч. ЗаОстаток от упаривания растзора хлориста тем упаривают в вакууме и остаток иэвлеm метилеиа восстанавливают аналогично прФ- кают встряхиванием с 15 Мп хлороформа и меру 1, примени». 1»6 аюпамогидряда-лития. ® 10 мл воды. После выделения хлороформного cnos s делительной воронке еще раз эксРеакнион ый щзодукт очищают хромато- трагируют с помощью 20 мл хлороформа. графней иа колонне из окиси алюминия. Полу- Обьединенные хлороформные экстракты прочают очищенную, однако еще не разделенную мывают последовательно 10 мл 1 н.HCE u смесь указанных соединений. После разделе- 10 мл воды, сушат сульфатом натрия и посиня аналогично щ»имеру 2 получают 0,6 r ле добавки 10 мл толуола упаривают в на(-)-2-(»» -тетрагидрофурфурил)- и 0,5 г кууме. Остаток состоит из 2-{тетрагидро(-)-2-(4-тетрагищ офур урил)- (lR, 5R» -2-фуроил)-2 -ацетокси 5,9А -диметил-6,79R)-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бенэоморфа- -бензоморфана, который подвергают следуюиов с т. пл, 201 и 137оС. 4о щему восстановле пМ, . Аналогично получают следующие соедине- Остаток от.:уп»аривания раз гворяют в 25 ния мл абсолютного тетрщ иаро урана и, разме(+)-2-(t.-тетрагидрофурфгрил)- f(16, 5S, шивания, раствор добавляют каплями к охлаж

93)-2 -окси-5,9-диь етил6,7-бецэоморфан) . даемой льдом суспензии из 1,0 г алюмогидс т. пл, 200оС; ()>+109j3оС (с 1; ме- 4 риде лития в 154 мл абсолютного тетрагидтанол) рофурана в течение 20 мин. Затем уделяют пе (+)-2-{ Ъ»тетрегидрофурфрил)- ((15 5$, дяную ванну и размешивают еще в течение 1 ч

9 S )-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан) при комнатной температуре, после чего кипятят с 4.).»» +98,2оС (cIL1 мета ) с обратным холодильником в течение 2 ч.

zf (-)-2- тетрагидрофгр урил-2 -окси-5 9,9- 5 Затем охлаждают и при размешиванин и ох-.триметил-6,7-бензоморфаи с т.пл. 182оС; лаждении льдом добавляют каплями 10 мл ()-2-тетрагидрофурфурил-2-окси-5,9,9- воды. После этого добавляют 120 мл насы-триметил6,7-бенэоморфан рапемический дне.- щенного раствора тартрата дяаммония, извле стереомер I с т. пл, 210оСу киот встряхиванием в делительной воронке . (х )-2-тетрагидрофурфурил-2 -окси-5-ме > g после достаточного отстаивания отделяют тил-9» -этил-6,7-бенэоморфан с т.пл. 171 С) (верхнюю) тетрагидро рановую фазу от (». ) «2-тетр агидрофурфурил-2 -окси-5I тяжелого водного слоя. Тетрагидрофуреновый

-этил-9А-метил-6,7-бенэоморфен с т. пл. раствор унаривают в вакууме, водный раст

170оС

Э

60 вор экстрегируют с 10 мл хлороформа. Ос(Й)-2-тетрагидрофурфурил-2 -окси-5,9oL- теток от уперивания тетрагидрофуранового

577983

9 раствора растворяют хлороформным экстрактом и раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают B качестве остатка смесь диастереомеров, которую выделяют аналогично примеру 1.

Пример 5. (Й )-2-Тетрагидрофур@ рил-2-окси-5, 94k -диметил-6,7-бензоморфан (рацемичвские диастереомеры I и П ).

Аналогично примеру 3 получают 2-(тетрагидро-2-тиофуроил)-2 -окси-5,9ф -диметил- и

-6 7-бвнзоморфан, который цодвергают следуюшему восстановлению. Сырой продукт первой ступени способа растворяют в 250 мл тетрагидро урана и, размешивая, раствор добавляют каплями к охлаждавмому льдом расТ l5 вору из 15 г боргидрнда натрии в 50 мл метанола в течение 5 мин. Затем удаляют ледяную ванну и размвширают в течение 1 ч при комнатной температуре, псСле чего кипятят с обратным холодильником в течение о

2 ч. Затем перерабатывают аналогично прн» меру Хе

П в н м в р 6. (3 )-2-Тетрагидрофрфу рнл-2 -окси»5 9а(-диметил-6,7-, бензоморфан (смвсь диастврвомеров). - 2й

Раствор as 2 5 г 2«(твтрагидро-2-тиофуронл)-2 -оксн-5 9 фдимвтил-6,7-6ензоморфана в твтрагидрофуранв, полученный аналогично примеру 3, в течение 3 ч гидрируют водород нрн 5 ати, используя 5 г ни О

I хелм Ренее. Ио окончания гидрирования отфильтровывают от катализатора и упаривают раствор в вакууме. Продукт реакции иерерабатывают аналогично примеру l.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что в качестве инертного органиЗб ческого растворителя используют тетрагидроФуран

2. Гейлорд Н. Восстановление комплексными гыдридами металлов, М., Иностранная литература, 1959, с. 768.

Составитель С, Ермишкина

Редактор Н.,0жарагеттиТехред Н. АндрвйчукКорректор М. немчик

Заказ 3245/52 Тираж 553 Подписное

IIHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП «Патент», г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

1, Способ получения 2-тетрагидрофрфурнл-6,7-бензоморфанов обшей формулы

1 где К вЂ” метил, этил, пропил;

1 — водород, метил, этил;

1 — водород, метил; — водород, или метил, 4 или их солей, рацематов или оптически активных антиподов, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что карбонамид или тиоамид формулы

3 где ц. -R имеют указанные значения;

R - водород, метил или ацил, 4

У - атом кислорода или серы; подвергают восстановлению комплексным гидридом металла или водородом в присутствии никеля Ренея в инертном органическом растворителе при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацвмата или оптически активного антипода.

Источники информации, принятые во вни.мание при экспертизе:

1. Гвйлорд Н Восстановление комплексными гидридами металлов, М., Иностранная литература, 1 959э с. 476.

Способ получения 2-тетрагидрофурфурил-6,7-бензоморфанов или их солей, рацематов или оптически активных антиподов Способ получения 2-тетрагидрофурфурил-6,7-бензоморфанов или их солей, рацематов или оптически активных антиподов Способ получения 2-тетрагидрофурфурил-6,7-бензоморфанов или их солей, рацематов или оптически активных антиподов Способ получения 2-тетрагидрофурфурил-6,7-бензоморфанов или их солей, рацематов или оптически активных антиподов Способ получения 2-тетрагидрофурфурил-6,7-бензоморфанов или их солей, рацематов или оптически активных антиподов 

 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для медикаментозного лечения наркомании, в том числе алкоголизма и табакокурения

Изобретение относится к пероральному препарату морфина с регулируемым выделением активного компонента
Изобретение относится к медицине - анестезиологии и предназначено для послеоперационного обезболивания в травматологии и нейрохирургии

Способ получения 2-тетрагидрофурфурил-6,7-бензоморфанов или их солей, рацематов или оптически активных антиподов

Наверх