Способ получения проивзодных бензоксазола

 

Ееиесеюэни я

1: ев нт е-w " -9". рщ", иа М5A

ОП ИС

АНИЕ

ИЗОбРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (1l) 581865

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 22.1074 (М) 2074144/23-04 (23) ПриоритЕт — (32) 23 ° 10 ° 73 (51) М. Кл.

С 07 D 263/56 (31) 492 5 8/7 3 (33) Вели ко брит ани я

Государстаеииый ианитет

Соаета )йинистраа СССР ио деиам иэааретений н открытий (53) УДК 547. 787. 3.07 (088. 8) (43) Опубликовано 2511.77. Бюллетень № 43 (45) Дата опубликования описания 1611.77

Иностранцы

Делмн Эванс, Дэвид Вильям Данвелл и Теренс Алан Хикс (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Лилли Индастриз Лимитед (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОКСАЗОЛА

М (1.2 -311 е

О.

AI снк2соон к., о

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных бензоксазола общей формулы где группа СНВеСООН находится в положении 5 или 6 бензоксазольного ядра;

R< " фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галоген а;

R — водород или низший алкил, е обладающих биологической активностью.

Известна реакция обмена галоида и других групп на водород при гидрирова. нии на палладиевом катализаторе (1 .

Цель изобретения — получение с помощью известной реакции не описанных в литературе производных бензоксаэола общей Формулы I> которые могут найти применение в медицине в качестве,фармацевтических препаратов.

Это достигается при осуществлении описываемого способа получения производных бензоксазола общей формулы l, р) 2 состоящего в том, что соединение общей формулы П где группа СйейзВ находится в положении 5 и 6 бензоксазольного ядра

R1 и Ие имеют укаэанные значения

Ве — галоген, окси- или ацетоксигрупйау

B< — нитрильная или карбоксильная групйа, гидрируют на палладированном угле в уксусной кислоте или спирте.

Пример 1. Этил-2-бром-2- ((7L +

-хлорфенил)-5-бенэоксаэолил) ацетат.

Суспенэию 16,5 г хлоргидрата

-хлорбенэимидоэтилового эфира и

12,53 r 3-амино-4-оксифенилуксусной кислоты в 75 мп метанола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч

После отстаивания при комнатной температуре в течение ночи;отфильтровывают осадок, после перекристаллиэации его иэ этанола получают 2-(п-хлорфенил)-5-бенэоксаэолилуксусную кислоту с т.пл. 241-242 С.

581865

Найдено,Ъ: С 62,89) Н 3,59; N 4,92

Вычислено,%; С 62,61l Н 3,50;

К 4,68.

Суспензию 26 r 2-(и -хлорфенил)—

-5-бензоксазолилуксусной кислоты и 5

4, 6 r п -толуолсульфокислоты в 156мл сухого бенэола и 78 мл абсолютного спирта нагревают с обратным холодильником в течение 38 ч. Остаток после отгонки растворителя растворяют в

2 л этилацетата и llpoMHBBloT насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (бх50 мл). После отгонки растворителя получают этил-2- (2- (и -anode

Фенил) -5-бенэоксазолил) ацетат с т.пл

133 С.

Суспензию 19,68 г этил-2- )2-(и— -хлорфенил) -5-бенэоксазолил) ацетата

Il0 r N -бромсукцинимида и 20 мг азо. диизобутиронитрила в 300 мл сухого четыреххлористого углерода нагревают с обратным холодильником при ультра риолетовом облучении (лампа Напоч(.а, модель 16) в течение 29 ч. Смесь после охлаждения до комнатной температуры фильтруют, фильтрат выпаривают до получения смолы (27,4 r), которая ватвердевает.

Суспензию 3,87 г этого сырого бромсодержащего соединения, 0 15 г N—

-бромсукцинимида и 20 мг аэодиизобу- 30 тиронитрила в 50 мл сухого четыреххлористого углерода нагревают с обратным холодильником при ультрафиоле товом облучении в течение 21 ч. После охлаждения реакционной смеси до ком- ;щ натной температуры и удаления нерастворившегося твердого осадка фильтрованием раствор в четыреххлористом углероде выпаривают до получения. коричневого масла, которое затем затвердеэает. Это вещество дважды перекристаллизовывают из этанола и получают

2,4 г вещества цвета буйволовой кожи с т.пл . 81-82 С.

Найдено,%l С 51,45; Н 3 291 N 3, 1148

Ь 20,46 с„н в с(но, Вычислено,В: С 51,73> Н 3,31;

N 3,54; Br 20,25

Аналогично получают: этил-2-бром- Я

-2-(2-фенил-5-бензоксаэолил)ацетат, этил-2-бром-2 -(2 -(и -фторфенил)-5-бензоксазолил) ацетат, этил-2-бром-2- (2-(2,4-дихлорфенил)-5-бензоксазолил) ацетат, этил-2-бром-2- (2 †(и - 66

-метоксифенил)-5-бензоксазолил)ацетат, этил-2-бром-2-(2-(И -метилфенил)-5-бензоксаэолил)ацетат.

Пример 2. 2-Окси-2-(2-(и-хлорфенил) -5-бензоксаэолил) уксусную кислоту получают при реакции этил-2"-бром-2- (2- (п -хлорфенил) -5-бенэоксазолнл) ацетата с едким натром в растворе .

Аналогично получают г 2-окси-2-(2 †(и -фторфенил)-5-бвнзоксаэолнл)уксусную кислоту, 2-окси-2- (2-фенил.-5-бензоксазолил) пропионовую кислоту)

2-окси-2- (? — (2, 4-дихлорфенил) -5-бенэоксазолил) пропионовую кислоту, 2-окси-2-(2 †(2,4-дихлорфенил)-5-бенэоксазолил)пропионовую кислоту, 2-окси-2(2-фенил-5-бензоксаэолил)уксусную кислоту.

Пример 3. 2-(и -Хлорфенил)—

-6-бензоксаэолилкарбоксальдегид цианлактам о-аминоминдальной кислоты.

Суспензию 40 г N -бромсукцинимида и 50 r 2-(й -хлорфенил)-б-метилбенэоксазола в 65 мл четыреххлористого угЛерода нагревают с обратным холодильником при ультрафиолетовом облучении в течение 2 ч. Раствор фильтруют и выпаривают досуха, перекристаллизацией остатка иэ четыреххлористого углерода получают 2-(п -хлорфенил- б-бенэоксазолилметилбромид.

Смесь 65 r этого соединения, 20 г уротропина в 250 мл уксусной кислоты и 250 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, добавля ют 250 мл концентрированной соляной

Кислоты и продолжают нагревание с обратным холодильником в течение 1 =l.

После охлаждения твердое вещество отфильтровывают и перекристаллиэовывают, получают 2-(и -хлорфенил) -б-бензокса эолилкарбоксальдегид с т.пл. 153 С.

Найдено,В: С 65,6; Н 3,2; N 5,6

СС 14,0

Cl H,C1N(), Вычислено, Ъ: С 65, 3 Н 3, 1l И 5,4l

C(13,8

Насыщенный раствор пиросульфита натрия в 27,5 мл воды добавляют . при перемешивании к суспенэии 25 г 2-(и

-хлорфенил) -б-бензоксаэолилкарбоксальдегида в растворе 5 r цианистого натрия в 200 мл воды. После перемешивания в течение 3 ч твердый остаток отфильтровывают и перекристалл.- овывают из этилацетата. Получают ? вЂ,и—

-хлорфенил) -6-бензоксаэолилкарбоксальдегид цианлактама о-аминоминдаль— ной кислоты с т.пл. 178 С.

Найдено,%: С 63,3; Н 3,4; N 9,6>

Ct l2,7

С,з НэС(Н О

Вычислено, %: С 63, 3; Н 3 2; N 9,8;

СР12,5

Аналогично получают следующие цианлактамы о-аминоминдальной кислоты:

2- (и -хлорфенил) -6-бензоксазолилкарбоксальдегид цианлактам о-аминоминдаль. ной кислоты, 2- (п -хлорфенил) -5-бензоксазолилкарбоксальдегид цианлактам о-аминоминдальной кислоты, 2-феннл-5-бензоксазолилкарбоксальдегид цианлактам о-аминоминдальной кислоты, 2-(2,4-дихлорфенил)-5-бензоксазолилкарбоксальдегид цианлактам о-аминоми ндал ь н ой ки сл оты .

581865

Пример 4. 2- (>> -Хлорфенил)—

-6-бензоксаэолилгликоленая кислота.

Растнор 20 г 2-(п-хлорфенил)-6-oeíçîêñàçoëèëêàðíîêñàëüä|=ãèä цианлактама о-аминоминдальной кислогы в

200 мл концентрированной соляной кислоты нагревают на паровой бане в течение 1 ч. Твердый осадок, получен— ный при раэбанлении водой, перекрнсгаллизовывают из уксусной кислоты и получают 2 — (и -хлорфенил) -6-бензоксазолилгликолевую кислоту с т .пл .

272-224 С.

Найдено,%: С 59,6; H 3,6; )4 4,7;

Ct 27,0

С> Н ю С1Н Оц

Вычислено, Ъ: С 59, 3; H 3,3; г(4,6 >

С1 11,7

Аналогично получают 2-(и -фторфенил) -б-бензоксазолилгликолевую кислоту, 2-(n, -хлорфенил)-5-бензоксазолилгликолевую кислоту, 2-фенил-5-бензоксазолилгликоленую кислоту, 2-(2,4-дихлорфенил)-5-бензоксаэолилгликолевую кислоту.

Пример 5. 2-Фенил-5-бенэоксазолилуксусная кислота.

Через раствор 2 г < -окси-2-фенил-5-бенэоксазолилацетатонитрила в 30мл уксусной кислоты, содержащий палладий на древесном угле, пропускают водород в течение 4 ч, катализатор отфильтровывают и раствор выпаривают досуха, остаток перекристаллизовывают и получают чистую 2-фенил-5-бенэоксаэолилуксусную кислоту с т.пл. 175 С.

Аналогично получают следующие киспоты: 2-(и -фторфенил)-5-бензоксаэолилуксусную кислоту, 2-(2,4"дихлорфенил)-5-бенэоксазолилуксусную кислоту, 2-(и -хлорфенил)-6-бенэоксазолилуксусную кислоту.

Пример 6. 2-(n -Хлорфенил)-5-бензоксаэолилуксусная кислота.

Раствор 3 r метил- -бром-2†(и -хлорфенил)-5-бенэоксаэолилацетата в 30 мл диоксана обрабатывают

2 н. водным раствором едкого натра, затем подкисляют и отфильтровывают сырую С -бром-2-(п -хлорфенил) -5бензоксазолилуксусную кислоту. Этот осадок растворяют в 30 мл зтанола и добавляют палладий на древесном угле.

Через раствор пропускают водород в те" чение 3 ч, катализатор удаляют и растнор выпаривают досуха, остаток перекристаллиэовывают и получают 2-(Й-хлорфенил)-5-бензоксазол>>луксусную кислоту с т.пл. 241-242 С.

Аналогично получают следующие кислоты: 2-(и -хлорфенил)"6-бенэоксазолилуксусную кислоту, 2-(2,4-дихлорфенил)-5-бенэоксаэолилуксусную кислоту, 2-(и -фторфенил)-5-бензоксаэолилуксусную кислоту.

Пример 7. < -Апетокси-2 †(и

-хлорфенил)-5-бенэоксазолилуксусная кислота.

Смесь 4 г 2-(и -хлорфенил)-5-бенэоксаэолилгликолевой кислоты и

50 мл ацетилхлорида нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч.

После ныпаривания остаток перекристаллиэовывают и получают чистую

-ацетокси-2 †(и -хлорфенил)-5-бензоксазолилуксусную кислоту.

Через раствор 2,5 r этого соедичения в 30 мл уксусной кислоты, содержащей палладий на древесном угле, пропускают водород в течение 2 ч. Ка талиэатор удаляют и выпаривают раствор досуха, остаток перекристаллизовывают и получают чистую 2-(n -хлор фенил)-5-бензоксазолилуксусную ислоту с т.пл. 241-242 С.

Аналогично получают 2-фенин-5-бензоксазолилуксусную кислоту с т . пл.

175 С, 2- (2, 4-дихлорфенил) -5-бензоксаэолилуксусную кислоту, 2- (и -хлорфенил) -б-бензоксазолилуксусную кислоту.

В услониях примеров 5-7 получают также 2-(2-(2,4-дихлорфенил)-5-бенэоксаэолил)пропионовую кислоту с т.пл

151-153 С и 2- (2-(и -фторфенил)-5-бензоксазолил) пропионовую кислоту с т.пл. 162-164 C.

Формула изобретения

1. Способ получения производных бензоксазола общей Формулы

Я с .1>, СНК2СООН

R1 О где группа СНВ2СООН находится в

40 положении 5 или б бензоксаэольного ядра>

 — фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галогена>

45 R>- водород или низший алкил, о т л и ч а ю щ и. и с я тем, что соединение общей формулы 11

50 г

1 CRgR3R

О где группа CB R >R< находит ся в положении 5 или б бензоксаэольного ядра >

В> и В имеют укаэанные значения >

Rз — галоген, окси- или ацетоксигруппа;

R — нитрильная или карбоксильная группа, гидрируют на палладированном угле

60 в уксусной кислоте нли спирте.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в ор" àíè÷åñêîé химии. 1968Ä

65 И., Химия, с. 71.