Способ получения производных бензоксазола
ОПИСАНИЕ
Союз Советскии
Социалистических
Республик. (») Ь82762 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 2Я11,74 (21) 1916802/
/2079273/23-04 (23) Приоритет 1705.73. (32) 18.05. 72 (51) M Кл.2
С 07 9 263/56
Гооудв РотввииыВ иоиитвт
Соввтв Министров СССР оо лалом изобретений и открытий (31) 23409/72 (33) Великобритания (43) Опубликовано 303.1.77. Бюллетень №44 (45) Дата опубликования описания 27.12,77 (53) УЙК 547.787 ° 307 (088.8}
Иностранцы
Делм Эванс, Дэвид Вильям Данивэлл и Теренс Алан Хикс (Великобритания} (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма Лилли Индастриз Лимитед (Великобритания} (71) Заявитель (54 } СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗ ВОДНЫХ БЕНЗОКСАЗ ОЛА
Нф
caÐÐ3 (m)
НО
Изобретение относится к способу получения новых производных бензоксазола, которые могут найти применение в медицине.
Известна реакция циклизации производных о-аминофенола с образованием бензоксазольного цикла (1).
С целью получения новых производных бензоксазола, обладающих ценными фармакологическими свойствами, предлагается способ получения производных бензоксаэола общей формулы
М о
1 У Рз (>)
+4 О где группа CR.1K R.в находится в положении 5 или 6 бензоксазольного цикла;
R и R независимо друг от друга водород или метил;
К — карбоксигруппа;
Вц — пиридил, фенил или фенил, замещенный одним или более галогеном .или нитрогруппой, основанный на известной реакции, заключающийся в том, что соединение общей формулы где В1, R, и К. имеют указанные значения, подвергают взаимодействь% с соединением общей формулы
ЯцЕ (lI()g где йц имеет указанное значение, группы СНО, СК или
C (0 R < ) =NH, где R> — алкил с 1-6 ато мами углерода, в среде растворителя при температуре кипения реакционной смеси .
Алкил-группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-6 атомов углерода, такая как метил, этил, изопропил, н -бутил, втор-бутил, трет-бутил, н -амил, втор-амил, Н -гексил, 2-этилбутил и 4-метиламил .
Способ осуществляют смешением циклизующего агента с соединением
@ общей формулы (П) в воде или органическом растворителе, например пиридине, при комнатной температуре или ниже с последующим нагреванием для завершения реакции.
ПРимеРами циклизующих реагентов мргут быть R C00H, (R.ц CO) O, йц СОЯ, R4 СОМН, Я СОМНКН г Б4С)
ЙцС(ОЦ)=КН и Кц М = ЯКв.
Полученную кислоту общей формулы (I) восстанавливают дибораном илт
5827Е2 комплексным гидрндом металла ь соответствующий спирт или превращают в соль, обрабатывая соответствующим основанием, таким как гидроокись металла или щелочноземельного металла, или легко превращают в свободную кислоту, обрабатывая другой кислотой, такой как соляная или серная кислота. Кислоту общей формулы (1) или ее соль можно превратить в эфир, обрабатывая соответствующим спиртом или галогенидом кислоту можно также превратить в амид реакцией с аммиаком или соответствующим первичным или вторичным амином.
Соединение общей формулы (1), где
14 и/или g> - водород, может алкилнроваться для получения соответствующего соединения общей формулы (I), гл
В1 и/или К - C4 -C -алкил. Алкилирование осуществляют путем взаимодействия щелочнометаллического произ- водного соответствующего проиэводногс бенэоксазола с алкилгалогенидом, например метил- или этилйодидом.
Пример 1. 2-(2-о-хлорфенил-6-бенэоксазолил)-пропионовая кислота
А. Этил-2-(2-о-хлорфенил-6-бенэоксазолил) -пропионат .
Раствор о-хлорбензальдегида (4,3r) и этил-2-(3-окси-4-аминофенил)-пропионата (6 r) в толуоле (100 мл) кипятят с насадкой Дина-Старка, собирая образующуюся воду. Через 30 мин раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в уксусной кислоте (100мл) добавляют тетраацетат свинца (15 г) и нагревают на водяной бане l ч. 3атем раствор выливают в смесь льда с водой и экстрагируют эфиром, получая продукт в виде масла, образец которого дает удовлетворительный микроаиалиs.
Б. 2-(2-о-хлорфенил-6-бензоксазолил)-пропиоиовая кислота.
Полученный этил-2-(2-о-хлорфенил-6-бензоксаэолил) -пропиоыат перемешивают с раствором.гидроокиси натри (50 мл), через 1,5 ч раствор упаривают досуха и подкислением и перекристаллизацией иэ эфира получают целевой продукт с т.пл. 108-110 С.
Найдено, Ъ С 63,5; Н 4, lg
И. 4,8 O 12,0
Вычислено,Ф С 63,7g Н 4,0
N 4,6; QC 11,8
Пример 2. 2-f2-(3-пиридил)-5-бенэоксаэолил)-пропионоэая кислота.
Натрий (0,115 r) растворяют осторожно в метаноле (45 мп) и добавляют
3-цианпиридин (5,2 r). На следующий день добавляют уксусную кислоту (0,3 г) с последующим добавлением
2-(3-амино-4-оксифенил)-пропионовой кислоты (9,,05 г). Смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником 5 ч, растворяя твердое вещество . К горячему р аст вору добавя нют равный объем воды. При охлаждении отделяют кремовые кристаллы„ которые отфильтровывают и перекристаллиэацией иэ смеси диметилформамида и этанола получают целевую кислоту, т.пл. 197-200 С. (О Найдено, Ъ: С 67,3; Н 4,3;
N 10,3
Вычислено В: С 67 2; Н 4 5;
К 10,4
Аналогично получают следующие соединения:
2-(2-(4-пнридил)-5-бенэоксаэолил)—
-пропионовая кислота, т.пл. 247-250 С.
Найдено, %: С 66,9; Н 4,8..
Ы 10,2
3) Вычислено,%: С 67,2; Н 4,5;
N 10,4
2- 12-(2-пиридил)-5-бенэоксаэолил)-пропионовая кислота, т.пл.177-179 C.
Найдено, В: С 67,0; Н 4,5;
28 N 10,2
Вычислено,%: С 67,2; Н 4,5;
N 10,4
2-(2- и -хлорфенил-5-;бензоксазолил) -пропионовая кислота, т .пл .188 С.
Найдено, %: С 63,50) Н 4,16;
N 4,72
Вычислено,%: С 63,68; Н 4,00;
N 4,64
Пример Э. 2 — (2-(3-нитро-4-хлорфенил)-бенэоксазол-5-ил)-пропионовая кислота.
40 Раствор 3-нитро-4-хлорбензальдегида (0,925 г) и 2-(3-амино-4-оксифенил)-пропионовой кислоты (0,900г) в этаноле (25 r) кипятят с обратным холодильником 3,5 ч, упаривают и получают твердое Шиффово основание, которое растворяют в горячей уксусной кислоте (50 мл) . Добавляют тетраацетат свинца (2,8 r) н охлаждают до комнатной температуры. На следующее утро добавляют воду (200 мл) и выделяют липкое твердое вещество, которое сушат и растирают с небольшим количеством хлороформа, получая чистую бенэоксаэольную кислоту (0,5 г), т.пл. 210-213 С.
Найдено, Ъ С 55,2; Н 3,2
N 8,05
Вычислено,4: С 55,41 Н 3,21
Ы8,1
Аналогично получают 2- (2-нитроЮ фенил -5-бензоксаэолил)-пропионовую кислоту, т.пл. 211-217 С.
Найдено, В: С 61,29; Н 3,751
М 8,68
Вычислено,%:. С 61 53; Н 3,87;
65 И 8,97
582762
Формула изобретения ну
1 Рз з
30 1 ф 3
Составитель A.Îðëîâ
Ре акто В.Ии за анова Техрец N.Левицкая Ко екто Л.Небола
Заказ 3651/714 Тирам 553 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
3Д-- ——
Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4
Способ получения производных бенъоксаэола общей формулы
R4 где группа Ck kq Q. g находится в положении 5 или 6 бензоксазольного цикла, и R — независимо друг от друга водород или метил;
RS - карбоксигруппа,"
R — пиридил, фенил или фенил, замещенный одним или более галогеном или нитрогруппой, отличающийся тем, что соединение общей формулы
6 где R, R и Кз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соеди" некием общей фо1р1мууы д
I где R имеет укаэанные значения
rpynrm,CH0, CN или Cgk,)*NH, где Вв - алкил с 1-6 атомами углерода, прй температуре кипения реакционной смеси в среде растворителя.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: !
6 1. Гетероциклические соединения.
Под ред. P.Ýëüäåðôèëüäà, М., Иностранная литература, 1961, с.349.
