Способ получения гетероциклических соединений или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К ееА е ЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 583755

51) М.Кл- С 07 D 401/12

С 07 D 403/12

C 07 .D 207/06

С 07 Ь j211/14

С 07 D 213/73

С 07 D 203/10

С 07 D 239/42

С 07 Ъ 295/08 (53) УДК 547.756 678. .3.07 (088.8) (61) Дополнительний к патенту (22) ЗаЯвлено19.06.75 (21) 2145931/04 (23) Приоритет (32) 19.06.74

8380/74 19 06 74 (31) (33) Швейцария

1 есудерственный номнтет

6ееете в1нннстрое СССР ев делам нэооретеннй н открытнй (43) Опубликовано05, 12.77,Бюллетень № 45 (4S) Дата опубликования описания 28.12.77

Иностранцы (72) Автори - paxePa Бертольд (ФРГ) и Франц Трокслер (Швейцария), изобретения

Иностранная фирма

«Сандос АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (С (2)в ю

HN Щ1 П

А г)в B

R-H, где R — водород или метил;

А —  — этипен или винипен;

Изобретение относится к способу получения новых гетероцикпических соединений обmeN формулы

08

Нее-Ъ- 2= Ж- Н2-В, 5 где Het - остаток 2-индолинона, который связан с боковой цепочкой в положении 4 иядолинового кольца, илн остаток 9- флуорено на, связанный с боковой цепочкой в положении 1,2 или 4 флуоренонового кольца; .О

R - радикал:

"т- Р пт2или 3; л 1 или 2; или их солей, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных гетероцикпических соединений путем К -ап«илирования азотсодержащих гетеро икличеоких соединений, например, галоидспнртамн или епоксисоединеииями (1).

Предлагается способ получения соедине ний общей формулы !, заключающийся в том, что соединение общей формулы

?let- О-Сцг-(Я- СЯе, 11

Х У где Het имеет указанные выше значения;

Х вЂ” оксигрупп а;

У вЂ” галоген или группа Й - SO -Оя и

:где К - фенип, топил или низший алкил,или

Х и У вместе образуют группу -0-, подвергают взаимодействию при температуре

or комнатной до 200 С с соединением общей о формулы где R имеет укаэанные выше значения.

583755

Целевые продукты выделяют в виде оспа = вания или переводят их в соли.

Процесс проводят преимущественно в органическом растворителе, инертном при условиях реакции, например в таком циклическом эфире или эфире с открытой цепочкой, как диоксан ипи диметиловый эфир диэтиленгликоля. В соответствующих случаях в качестве растворителя применяют в избытке соединения общей формулы lit . Взаимодействие 0 можно также проводить в расплаве.

Соединения общей формулы I могут быть выделены из реакционной смеси и очищены, Исходные соединения общей формулы tl известны или могут быть получены по из- 1$ вестным способам, исходя из соответствующего оксииндола или оксифлуорен-9-она.

Соединения общей формулы И1 известны.

Пример 1, 4-(2-Окси-З-(2 2,5,5=тетраметип-1-пирролидинил)-пропокси) -9-, М

-фдуоренон.

4 г 4-(2,3-апоксипропокси)-9-флуоренона нагревают с 4 г 2,2,5,5-тетраметиппирролидина в 30 мп диоксана в автоклаве в течение 15 час до 150оС. После охлажде*ния реакционную смесь упаривают, остаток переносят в. эфир и экстрагируют 2 н.соляной кислотой. Водный раствор доводят до щелочной реакции и исчерпывающе экстрагируют „р метиценхлоридом. Метиленхлоридную фазу упаривяют и остаток кристаплизуют из смеси этиловый эфир уксусной кислоты - петролей- ный эфир. Температура плавления целевого продукта .1 37-138оС.

Пример 2. 4- (3-(1-Азиридинил)-2-оксипропокси)-9-флуоренон.

4 г 4-(2,3-эпоксипропокси)=9-ф..гуоренона выдерживают в течение ночи с 15 мд этиленимина при комнатной температуре. Затем отгоняют избыточный этиленимин, остаток экстрагируют эфиром и раствор упаривают до начала кристаллизации. Температура плавления целевого продукта 113-116 С.

Пример 3. 4-12-0кси-3-(1,2-дигидро-2-имино-1-пиримидинил)-пропокси) «9флуоренон.

5 г 4-(2, 3-эпоксипропокси)-9-флуоренона и 3. 8 г 2-аминопиримидина нагревают

30 мин до 100 С. Расплав растворяют в уко сусном эфире и экстрагируют 2 н.соляной кислотой. Выпавший в виде смолы гидрохлорид доводят до щелочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом. Затем растворитель упаривают и остаток кристаллизуют из этанола (т. пл, 178-179оС).

Аналогично, исходя из соотве тствующкх исходных соединений общей формулы Il,ãäå Х и У вместе означают -0- или Х вЂ” оксигруппа и

У вЂ” хлор, и общей формулы Щ, получают соединения общей формулы I, приведенйые в таблице. зици ково ти в зоцикл

9-Флуоренон.2,2,6,6-Тетраметидпиперидино

103-105

8- Н орпропанил

235-237 "

2,2,5, 5-Тетраметил-1-пирропидинил

2-Индолинон

2, 2, 6,6-Тетр ам етилпиперидино

177-178

2, 2, 5, 5-Тетр аме тип- 1-пирролидинил

164-166

То же

9-Азабицикло(2, 3, 1) нон- 82

-9-ид

197-199х

248-250"

1-Пирролидинип

9-Флуоренон

2,6-Д иметилпиперидино

То же

9-Азабицикпо(3,3, 1)нон- 120-121

-9-ип

Продолжение таблицы

9 — Флу оренон 4

149- 152

14

То же

210-212

Азабицикло13,3, 1) нон2-ен-9-ил

То же

2-Индолинон

1,2-дигидро-2-имино- 1пиридил

То же

Х

Т. пл. гидрохлорида.

Пример 22. 4-(2-Гидрокси-3-(2, 2,5,5-тетраметил-1.-цирролидинил)-пропокси)9-флуоренон.

Это соединение получают аналогично при30 меру 1, но вместо 4- (2,3-эпоксипропокси)9-флуореноне используют 4- (3-бром-2-гидроксипропокси )-9-флу оренон. Температура плавления целевого продукта 137-139оС.

l5

Пример 23. 4- (2-Гидрокси-3-(2,2, 5,5-тетраметил-1-пирролидинил)-пропокси)9-флу оренон.

Это соединение получают по примеру I, ° исходя из 4-(2-гидрокси-3-тозилоксипропокю си)-флуорен-9-она вместо 4-(2,3-эпаксипропокси)-9-флуоренона. Температура плевления полученного соединения 137-139оС.

Пример 24. 4-f2-Гидрокси-3-(2,2, 6,6-тетреметилпиперидино)-проц окси) -2-индолинон.

Аналогично примеру I, исходя из 4-(2гидрокси-3-тозилоксипропокси)-2-индолинона вместо 4-(2,3-эпоксипропокси)-9-флуор

Мона, получают с применением Соответствую- 50 щего амина. обшей формулы Ц! выше указанное соединение, т. пл. его 177-178 C.

Пример 25. 4- j2-Гидрокси-3-(2,2, .6,6-тетреметилпиперидино)-пропокси) -2-инцолинон, $5

Аналогично примеру I, исходя из 4-(2гидрокси-3-мезилоксипропокси)-2-индолинона вместо 4-(2,3-эпоксипропокси)-9-флуоре нона, получают с применением соответствуюшего амина общей формулы IlI выше указан- @ ное соединение, т. пл. его 177-1.78оС.

1,2-9 игидро-2-имино- 1— пиридил

2,2,5, 5-Тетраметил-1- пирролидинил

Формула изобретения

Способ получения гетероциклических соединений об|цей формулы

ОН

H t — о — сн, — сн — си, — R, где Не t — остаток 2-индоли йоне, которы и ,связан с боковой цепочкой в положении 4 иц.долинового кольца, или остаток 9-флуореноне, связанный с боковой цепочкой в положении 1,2 или 4 флуоренонового кольца;

R, — радикал: где Rg — BoBopolI или метил;

А —  — этилен или винилен; .ут - 2 или 3, г 1 или 2, или их солей, о т и и ч а ю ш и и с я тем, то соединение <бшей формулы Д

Bet — Π— CH — CH — ̈́

Х У гце Het имеет указан и r» выше зца ения;

Х вЂ” оксигрупп»;

583755. В,,Л 1

С Д. а ® - I .. Iр)

a„%j

Составитель В, Назина

Редактор 3. Бородкина Техред 3. Фанта Корректор С. Гарасиняк

Заказ 4155/20 Тираж 553 Подписное

0НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва Ж-.35, Раушская наб„д. 4/5

- Филиал ППП Патент", г. Ужгород, уп. Проектная, 4

У - галогеи илн группа R - $0 - О-, Где Йк - фенил, топил или низший алкин, ипи

Х и У вместе обозначают -О-, подвергают взаимодействию при температуре от комнатной до 200 С с соединением обшей формулы ill

R-H, где R имеет указанные вылив значения, с

Исследующим выделением целевого продукте в виде основании «ли в виде соли.

Приоритет ио признакам:

19.08.74 цри Hef - остаток 9-флуореИона, который связан с боковой цепочкой в положении 1,2 или 4 пуорензаового кольцщ, Ы - радикал8 где Й вЂ” водороп, ипи метил; Л - В этипен ипи винипен; на 2 ипи 3;

ted» 1 ипи 2.

19.06.74 при Het - остаток 2-индопинона, который связан с боковой цепочкой в положении 4 индопинового кольца:

9 — радикал

+h 1

i" сн, -Я иАи N g В

С,, 1 3 где К - водород или метищ А-В - этилещ е»2или 3;

М» 1 или 2.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии, М., Химия, 1868,с. 415.