Соли бензо ( )-2,4-дифенил-5,6-лигидротиахромилия, проявляющие активность против стафилококков и грибов рода кандида

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик и» 585683 (61) Дополнительное к авт. свил-ву— (22) Заявлено 01.06.76 (21) 2368621/23-04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано15.10.78. Бюллетень № 38 (45) Дата опубликования описания A

2 (51) М. Кл

С 07 D335/08

А 61 К 31/38

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.818.. 1(088.8) В. Г. Харченко, А. П. Кривенько, О. В, Федотова, @» т ат»

Л. К. Куликова, Г, М. Шуб и Б. А. Шендеров (72) Авторы изобретения " »»й,» »+11Я."Н -"»и 1 тт:;4

Научно-исследовательский институт химии Саратовского государственного университета им. Н. Г. Чернышевского (71) Заявитель (54) СОЛИ БЕНЗО(P )-2»4 — ДИФЕНИЛ-5,6-ДИГИДРОТИАХРСМ ИЛИЯ» ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ

ПРОТИВ СТАФИЛОКОККОВ И ГРИБОВ РОДА

КАНДИДА

1 2

С,н

Изобретение касается синтеза биологически активных химических соединений, в частности синтеза солей бензоth)-2,4-дифенил-5,6-дигидротиахромилия, которые обладают терапевтически активным действием против стафилококков и грибов рода Кандида, и могут применяться в медицине.

Известны соли 5,6,7,8-тетрагидротиахромилия формулы I

CsHs

СвНв

Х где Х вЂ” CI0, 3 или ГеС!„, которые являются наиболее близкими по структуре к новым соединениям и проявляют антимикробную активность (1).

Установлено, что соединения обшей формулы I обладают незначительной антимикробной активностью.

Цель изобретения — синтез веществ, обладающих высокой антимикробной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанные свойства определяются новой химической структурой солей бензо (h) -2,4-дифенил-5,6-дигидротиахромилия, которая выражается общей формулой II

С Н

10 где Х вЂ” CF СОО, С 10, или J

Способ получения указанных соединений общей формулы II заключается в том, что

1,3 - дифенил — (3 - пропанонил) - тетралон - 1 (III) подвергают реакции диспропорционирования при использовании сероводорода и абсолютной трифторуксусной кислоты и полученный при этом трифторацетат бензотиахромилия (IIa) выделяют и далее подвергают обменной реакции с НС101, в СН С00Н, получая перхлорат (11б) с выходом 7404, или обрабатывают иодистым калием в водно-ацетоновом растворс, получая при этом иодид (11в) с выходом 80%.

Синтез осугцествляют по следуюшей схеме:

585683

СбН5 н,g

СРЗСООн

0Р4 бнб (! 6H5

Сбяб

Gr CooС н„м

С,Н5

СбН5

Пв

/!ример 1. Трифторацетат бензо(Ь) -2,4-дифенил-5,б-дигпдротиахромилия (11а) .

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, газоподводной и газоотводной трубками помещают 10 г (0,025 мо, .ь) 1,3-дифенил- (3-пропанонил) -тетралона-! и 50 мл абсолютной трифторуксусной кислоты. При энергичном перемешивании реакциовную смесь насыщают сероводородом в течение 3 ч, затем выдерживают в течение 5 — 7 ч до исчезновения исходного 1,5-дикетона по TCX (тонкослойная хроматография); элюент-гексан:эфир:

: СНС1- = 4: 1: 1. Выделившиеся кристаллы сульфида (1) отделяют, сушат. Вес 2,2 г; выход 20 /р. При испарении Cg СООН при комнатной температуре образуется маслообразный остаток. Обработкой последнего эфиром выделяют 7,31 r (56 /o) оранжевых кристаллов трифторацетата бензотиахромилия (11a) . При переосаждении из хлороформа эф и ром т. пл. 144 — 146 С.

Найдено, %: С 69,67; Н 4,24; S 6,48.

Вычислено, %: С 69,89; Н 4 12; S 6,91.

ИК-спектр трифторацетата бензотиахромилия (11а) характеризуется интенсивной полосой поглощения тиапирилиевого катиона при 1575 см, а также при 1205 — 1130 см относящейся к деформационным колебаниям CF в CF3, и полосой 1758 — 1690 см

1С00 в CF СОО ).

Пример 2. Перхлорат бензо(Ь) -2,4-дифен ил-5,б-дигидротиахромилия.

В колбу помещают 0,2 г (0,0004 моля) трифторацетата бензотиахромилия (11а) и

9 мл ледяной СНзСООН. При интенсивном перемешивании добавляют 5 мл 75%-ной

HCIO 4. Через 20 мин реакционную смесь обрабатывают 50 мл эфира, выпавшие оранжевые кристаллы отделяют, сушат при пониженном давлении. Выход перхлората бензотиахромилия 0,14 г (74%). При переосаждении из хлороформа эфиром т. пл. 249—

250 С.

Найдено, %: С 66,51; Н 4,49; S 6,85.

Вычислено, %: С 66,57; Н 4,26; $7,11.

В ИК-спектре перхлората бензотиахромилия наблюдается интенсивная полоса поглощения СIО„ аниона при 1100 см .

Пример 3. Иодид бензо(Ь) -2,4-дифенил45 -5,6-дигидротиахромилия.

В колбу помещают 1 г (0,00215 моль) трифторацетата бензотиахромилия (I I a), прибавляют 10 мл ацетона, 2 мл воды и

0,33 r (0,002 моль) иодистого калия. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 10 ч. Выпавшие бордовые кристаллы отделяют фильтрованием, сушат при пониженном давлении. Выход иодида бензотиахромилия (11в) 0,8 г (80%).

При переосаждении из хлороформа эфиром

ss т. пл. 212 — 217 С (разложение) .

Найдено, %: С 6207; Н 382; S 631.

Вычислено, %: С 62 7; Н 3,97; $6 7.

Пример 4. Все синтезированные соединения были испытаны на антимикробную ак585683

Антимикробная активность солей бензо -(h) -2,4-дифенил-5,6-дигидротиахромилия

CqHs

Составитель T. Титова

Редактор Л. Письман Техред О. Луговая Корректор Д. Мельниченко

Заказ 5848/50 Тираж 559 Подписное

ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СС P по делам изобретений и открытий

I 13035, Москва, Ж35, Pаугиская наб., д. 4/5

Филиал ППП «Патент», г. Ужгород, ул Проектная, 4 тивность и показали высокую активность в отношении стафилококков и грибов рода

Кандида.

Результаты приведены в таблице.

П ротивостафилококковая активность подтверждена на 10 клинических штаммах, обладающих множественной антибиотикорезистентностью (минимальные бактериостатические концентрации равны 0,78 — 3 мкг/мл) .

Соли бензо (11) -2,4-дифенил-5,6-дигидротиахромилия проявляют также фагостатическое действие. Добавленные в систему фагбактерии в концентрации 300 — 700 мкг/мл они полностью задерживают размножение

ДНК-содержащего Т-6-фага на Е. coli В и

РНК-содержащего фага f-2 на Е. coli HfrC.

Синтезированные соединения повышают чувствительность стафилококков и кишечных

Формула изобретения

Соли бензо (h) -2,4-дифенил-5,6-дигидротиахромилия общей формулы

C,Í5 палочек, несущих плазмиды резистентности к антибиотикам. Так, ш1.аммы Е. coli R 10, устойчивой к тетрациклину, стрептомицину, хлорамфениколу. алег111ии 11111 у, неоз1ип 1ну и нитрофуранам и Яапгепз 1074, рсз1.с ы;1тного к тетрациклину, пениц11лл11ну 11 стр; 1— томицину в присутствии соответствешнз 701. и 10 мкг/мл солей бензо(11)-2,4-дифс11пл-5,6-дигидротиахромилия полностью восстанавливают чувствительность к тетрациклину и стрептомицину. Повышение чувствительности к антибиотикам носит фенотипический характер.

Соли бензо (h) -2,4-дифенил-5,6-дигидротиахромилия малотоксичны. Белые мыши без каких-либо токсических проявлений переносят подкожное введение препаратов однократно в дозе 150 мг/кг и повторно в течение трех дней по 150 мг/кг ежедневно. где Х вЂ” CF> СОО, С10, или проявляющие активность против стафилококков и грибов рода Кандида.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Куликова Л. К. и др. Антимикробная активность конденсированных производных тиапирилия, «Химик-фармацевт», 1976, 1, с. 73 — 75.