Способ получения 5,9- -дизамещенных-2-тетрагидрофурфурил-6, 7бензоморфанов или их солей

 

О П И С А Н И Е „„,„т„а

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Н ПАТЕНТУ (61) Дополнительное к патенту (22) Заявлено16.04.76 (21) /2346107/23-04 (51) М. К

2162235/,2 (23) Приоритет 250775{32) 05.08.74 (3!) Р 2437610,1 (ЗЗ} ФРГ (43) Опублнковано05.01.78Яюллетень № i

С 07 0 221/26 (53) УДК 547.72, .7 3.6 5 с(.2 (088.8) (45) Дата опубликования описания 16,01.78

Инос тр анцы р (72) Авто ы

Герберт Мерц, Адольф Лангбейн, Герхард Вальтер и Клаус Штокхаус изобретения

Иностранная фирма

»К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5,9-J5-ДИЗАМЕЩЕННЫХ-2-ТЕТРАГИЦРОФУРФУРИЛ-6,7-БЕНЗОМОРФАНОВ ИЛИ ИХ

СОЛЕ Й

Изобретение относится к способу получения новых производных 6,7 бензоморфанов, <проявляющих ценные Фармацевтические свойства, а именно к получению 5,9- Jb-дизамещенвых-2-тетр агидрофурфурил-6,7-бензоморфанов

НО

Известен способ получения производных

6,7-бензоморфана аминного типа обшей формулы (10 — СН -Я

Н0

НО! в где R — «одород, метил, этил; R — низший

С -С -алкенил, замещенный С>-С -циклоалкипом, фенилом, фенипалкилом, который состоит в том,,что соединение общей формулы 25

Государственный комитет

Совета Министров СССР

Il0 делам изооретеннй и открытий где R — как указано выше, т обрабатывают ацилирующим агентом общей формулы R -СО-Х, где R имеет вышее II указанное значение; Х вЂ” галоид, и полученное ацилпроизводное общей формулы

И

М- С-R" в которой К .и R имеют указанные выше

I Е значения, восстанавливают, например, триэтил-, триизопропил-, триизобутилалюминием, диизсатропилалюминийгидридом в среде инерт ного органического растворителя, такого, Л87 858

3 как эфир, тетрагидрофуран, бензол, толуол, ! гептан, в интервале температур от комнатной до температуры кипения растворителя )1), Однако в настоящее время 5,9- р-дизамещенны 2-тетр агидрофурфурил-6,7-бензоморфаны в литературе не описаны.

Предлагаемый сг-соб цолучения 5,9-ф—

-дизвмешенных-2-тетрагидрофурфурил-6,7-бензоморфанов общей формулы

10 где R< — метил или фенил, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы

30 где R< - имеет вышеуказанное значение;

Ra С1 С4 алкил

У вЂ” кислород или сера.

З

А — а;г н органической или неорганической кислоты, восстанавливают комплексными гидридами металлов, водородом в момент выделения или над никелем Ренея в присутствии органического растворителя в интервале температур от -10 С до температуры кипения растворителя.

В качестве ваствооителей применяют низшие алканолы, например этанол, или диэтиловый эфир.

В качестве восстановителей обычно исI пользу..от боргидрид натрия, литийнлюминий45, гидрид, Z n / ЯЯ, водород над никелем

Рене я.

Целевые продукты, получаемые в виде стерически однородных соединений или в виде смеси рацемических или оптически актив- 0 ных диастереомеров, выделяют в свободном виде или в виде соли известными методами, Пример 1. (-)-2-(Ь -тетрагидрофууфурип)- и (-)-2-(Ъ -тетрагидрофурфурил)-.

- (1R, 5К, 9 0)-2 -окси-5,9-диметил-6,7- gg

-бензоморф на). 4,34 г (0,02 моль) (1R, 8Ð, 9 3 )-(-)-

-2 -окси-5,9-диметил-.6,7-бензоморфана растворяют при нагревании в 80 .мл метанола и при интенсивном иеремешиваний и комнатной температуре прибавляют 5 r карбоната келия, раство ".нного в 8 мл воды. При интенсивном перемешивании к образовавшейся сусцензии в течение 30 мин добавляют по каплям 4,44 г (0,33 моль) хлорангидрида ))

4, -тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты и перемешивают 1 час, уларивают в вакууме, встряхюают остаток с 70 мл хлороформа и

30 мл воды, отделяют водную фазу в делительной воронке и экстрагируют 20 мл хлороформа. Объединенные экстракт и органическую фазу последовательно промывают 20 мл

1 н. соляной кислоты и 20 мл воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме.

Остаток, состоящий из смеси (-)-2-(L—

-тетрагидро-2-фуроил)- и (-)-2-(P -тетра гидро-2-фуроил)-(1R, 5R, 9 5)-2 -окси-5, 9-диметил-6,7-бензоморфана, растворяют в

150 мл абсолютного пиридина, кипятят 3 час с обратным холодильником в присутствии 4г пентасульфида фосфора, упавивают в вакууме и встряхивают остаток с 150 мл хлористого метилена и 150 мл воды.

Водную фазу экстрагируют 50 мл хлорис. того метилена, объединенные экстракт и органическую фазу в присутствии льда последовательно промывают 50 мл 2 н. сульфата натрия и 3 х 50 мл воды, сушат над сульфа том натрия, упаривают в вакууме и получают смесь (-)-2-(В -тетрагидро-2-тиофуроил) и (-)-2-(g -тетрагидро-2-тиофуроил)-(1R, 5Р, 98 )-2 -окси-5,9-дик.етил-6,7-бензоI морфана, которую кипятят с обратным холодильником в абсолютном ацетоне с 7,5 r метилйодида в течение 2 час бэз доступа воды.

К реакционной смеси добавляют 600 мл абсолютного диэтилового эфира, раствор находящийся нац продуктом реакции, декантируют и пол чают смесь метайодидов (-)-2-(тетрагидро-2-тиофуроил)- и (-)-2-(тетра-.. гидро-2-тиофуроил)-(1R, 5Р, 93 )-2 -гидро-5, 9-диметил-6,7-бензоморфана.

К раствору полученной смеси в 40 мл абсолютного этанола в течение 5 мин при перемешивании добавляют 2,3 г (5 порций) боргидрида натрия в виде мелкого порошка, наблюдая повышение температуры до 50 С, Чео рез 1 час раствор охлаждают, добавляют по каплям 100 мл 2 н,соляной кислоты, нагревают 30 мин с обратным холодильником, охлаждают, добавляют концентрированный аммиак и последовательно экстрагируют 100 и 500 мл хлороформа.:

Объединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме, очищают остаток окисью алюминия и цэрекристаллизовывают из водного метанола. =.ыход 0,45 г, т, пл. 164-165 С.

Аналогичным образом. получают; (-)-2-(L -Тетрагидрофурфурил)- $(1R, 55,, 93 )-. -окси-5,9-диме тип-6.7-бензо21

597858

5 л орфан ф тф кип. 1 7 1 С; (ck) "«-1 1 2 (метанол)

9 (+)-2 — (Ь -Тетрагидрофурфу рил)- ((1Й, 58, 9К)-2 -окси-5,9-диметил-6 7-бензоо

) морфан),т, кип. 143 С; << «t 102"(мета- .5 нол) ! (-)-2-(9 -Тетрагидрофурфурил)- ((1R,5R, 94 )-2 -окси-5, 9-циметил-6,7-бензоморфаф т. кип. 144 С; (о() - -102" (метанол) (+)-2-(Q -Тетрагидрофурфурил)- ((15, 10

53, 9R)-2 -окси-5,9-димет л-6,7-бензоморфан, т. кип. 171 С; (ck) -+112 С (ме2 танол)

2-Тетрагидрофурфурил-2 -окси-5,9-ф-диI метилбензоморфан (смесь рацемических диас- 5 тереомеров и I )), т. кип. 144-146 С

2-{L -Тетрагидрофурфурил)- ((1R, 5R, 1

9 М )-2 -окси-5-фенил-9-метил-6, 7-бензомор4ан), т. ки . 193-197 С

2-($ -Тетрагидрофурфурил)- I(1R, 5К, 95 )-2-окси-5-фенил-9-метил-6,7-бензоморфан), т. кип. 145-146 С.

Пример 2. Гидрохлорид (-)-2-(3—

-тетрагидрофурфурил)-1(1R, 5R, 98 )-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана).

15,3 r (-)-2-(В -тетрагидрофурфурил)-(1К, 5R, ЭЬ )-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана растворяют в 80 мл этанола и 40 мл 2 н. раствора соляной кислоты в этаноле, прибавляют 200 мл абсолютного .диэтилового эфира, выдерживают в течение ночи в холодильнике, отсасывают осадок, про- . . мывают его смесью этанол-эфир (1:1) и эфиром, сушат на воздухе, а затем при 80 С и о получают 15,7 г (81,5%) целевого продуко та, т. пл. 257 С (после перекристаллизации из смеси этанол - эфир температура плавления не изменяется).

Пример 3. Гидрохлорид (+)-2-(9;

-тетрагидрофурфурил)- ((19, 56, 9R)-2»окси-5, 9-диметил-6,7-бензоморфана) .

Из 8,2 r (+)-2 -(.Q. -тетрагидрофурфурил -(16, 55, 9R)-2 -окси-5;9-диметил-6,7-бензоморфана аналогично примеру 2 получа» ют 8,0 г (79,1%) целевого гидрохлорида, т. пл. 257 С.

Пример 4. Гидрохлорид (-)-2-(Si.—

-тетрагидрофурфурил)- ((1R, 5R, 9Ж )-2 —

-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана .

Из 14,7 r (-)-2-(4 -тетрагидрофурфу1 рил)-(1R, 5R, 98 )-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана, как в примере 2, цолучают 14,8 г (79,6%) гидрохлорида, т. пл.

290-291 С.

Пример 5. Гидрохлорид (+)-2-(,.-тетрагидрофурфурил)- j(15, 58, 9R)-2 — . окси-5, 9-диметил-6,7-бензоморфана .

Из 5,0 г (+)-2-(L -тетрагидрбфурфурил)-(19, 58, 9g)-2 -окси-5,9-диметилбензо

f морфана подобно примеру 2 получают 5,4 г (79,5%) гицрохлорида, т. пл. 290-29! С.

П р и м е ц 6. (- )-2-(t -Тетрагидррфурфурил)- ((1R, 5Я, 95 )-2 -окси-5,9-диметилбензоморфан) и (-)-2-(П -тетрагидрофурфурил)- Р 1k, 5К, 98 ) - "-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан) .

Из 4,36 r (-)-2 -окси-5,9-диметил-6,7.

l бензоморфана и 4,5 хлорангидрида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты аналогично примеру 1 получают (-)-2-(тетрагццро-2-фуроил)-2 -окси-5,9- Р-циметил-6,7бензол орфан. Остаток после отгонки растворителя растворяют в 100 мл хлористого метилена, к раствору добавляют 10 г диметнлсульфата, кипятят 10 час с обратныл холодильником, добавляют эфир," декантируют растворитель, многократно промывают продукт абсолютным диэтиловыл эфиром и суслендируют полученный метасульфат (-)-2-тетрагидро-2-фуроил)-2-окси-5,9-Р-диметил-6,7бензоморфана в абсолютном эфире.

К суспензии добавляют 4 г литийалюминийгицрида, суспендированного в эфире, перемешивают 24 час при комнатной температуре, нагревают 2 час с обратным холодильником, фильтруют и при охлаждении добавляют по каплям 200 мл воды, Эфирный слой отделяют, промывают 2 х 200 мл воды и упаривают. Остаток хроматографируют на колонке, содержащей окись алюминия. Выход

0,67 г (11%), т. пл. 164-165 С.

Пример 7. (-)-2-(B,Ь-Тетрагидрофурфурил- f(1R, SR, 9$ ) — 2 -окси-5,9-пиме ил-6,7-бензоморфан) .

Из 6,5 г (1Ы, 5В, 98 )-(-)-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана аналогично примеру 1 получают 7,5 г метайодида (-)1

-2-{тетрагидро 2 тиофуроил)-2 -окси-5,9— Р— диметил-6,7-бензоморфана.

2,5 г цинковых стружек взбалтывают 5 мин с 0,125 г HgCR>, 2,5 мл воды и

0,1 мл концентрировайной соляной кислоты, декантируют, ал альгамированные цинковые стружки промывают водой и добавляют их в раствор 2-(тетрагидро-2-тиофуроил)-2 —

-окси-5,9- Р-диметил-6,7-бензоморфана в .

30 мл этанола. После прибавления 12,5 мл концентрированной соляной кислоты и 2,5 мл воды раствор кипятят 1 час с обратным холодильником, охлаждают, разоавляют 100мл воды, добавляют 50 мл концентированного аммиака и экстрагируют 100и 50 мл хлороформа. Экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме.

Остаток хроматографируют на колонке, содержащий окись алюминия, и получают смесь диастереомеров. Выход 4,0 г (44%), т.пл, 164-165 С.

П в и м е р 8, (+)-2-Тетпагидрофурфурил-2-окси-5, 9- P — пи "летил-6,7-бензоморфан, 587858

Из 8,7 г 2-окси-5,9-Р-диметил-6, Т=бен зоморфана, 8,9 r хлорангидрида тетрагидро фуран-2-карбоновой кислоты и 8,5 г метил бромида аналогично примеру 1 получают

10 г метабромида 2-(тетрагидро-2-тиофуро

5 ил) -2-окси-5, 9- р-диме тил-6,7-бензоморфана. Продукт реакции растворяют в 100мл абсолютного этанола, добавляют 5 г увлажненного этанолом никеля Ренея и гидрируют о при температуре 50 С и давлении водорода

2 атм. По окончании поглощения водорода катализатор отфильтровывают, раствор подщелачивают аммиаком и экстрагируют 3 к

100 мл хлороформа. Экстракты промывают два раза водой, сушат над сульфатом нат- рия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке, содержащей окись алюминия, и получают смесь диастереомеров, Выход 8,1 г (67%), т. пл. 144-146 С.

О+

Формула изобретения

Способ получения 5,9-Р - дизамещенных-2-тетрагидрофурфу рил-6,7-бензоморфанов общей формулы 82 - 4 тем, > . 1. Патент США % 3634433, кл. 260-293.54, 1972

Составитель И. Федосеева

Редактор Т. Шарганова Техред Э. Чужих Корректор Л. Небола

Заказ 32/2 Тираж APE Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

НО где R — метил или фенил, . или их солей, отличающийся что соединение общей формулы где Р имеет указанные выше зпачения;

H < — С -С -алкил;

У - кислород или сера;

А - анион органической или неорганиЮ яеской кислоты, восстанавливают комплексными гидридами металлов, водородом в мо- мент выделения или над никелем Ренея в присутствии органического растворителя в о интервале температу@ от -10 С до темпераЛ

1 туры кипения .растворителя, или смеси растворителей, с последующим выделением целевого продукте в свободном виде или в виде соли.

2, Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве восстановителяприменяют боргидрид натрия, литнйалюминийгидрид, Z13/НСС, водород над никелем Ре -, нея.

3. Способ по и. 1, о. т л и.ч а ю m и и с я тем, что в качестве растворителя применяют этанол или диэтиловый эфир.

Источники информации, принягьпк во внимание при экспертизе: