Способ получения 5,9 -дизамещенных 2-тетрагидрофурфурил-6,7- бензоморфанов или их солей

 

ОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союэ Советских

Социалистических республик (11) 587859 (61) Дополнительное к патенту (22) Заявлено 16.04.76(21), З .1

2162235/ (51) M. Кл.

С 07 13 221/26

//А 61 К 31/485 (23) Г!рнорнтет 250775(32) 05.08.74 (31) P 2437610. 1 (33) ФРГ (43) Опублнковано05.01.78.bþ.ïëåòåíü № 1

Государственный номнтет

Совета Мнннстроа СССР оо делам нзооретений в открытий (53) УДК 547.884..2.07 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 1Э.01.78

Иностранцы

Герберт Мери, Адольф Лангбейн, Герхард Вальтер и Клаус Штокхаус (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5,9-Р-ДИЗАМЕ(ЦЕННЫХ 2-ТЕТРАГИЦРОФУРФУРИЛ-6,7-БЕНЗОМОРФАНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕ Й вЂ” (Нг

lO где К вЂ” метил или фенил, или их солей, обладающих пенными фарм акологическимй свойствами.

Известны способы получения различных производных бензоморфанов.

В частности известен способ получения

2-(фурфурилметил)-6,7-бензоморфанов общей формулы ацилируют веществом общей формулы

Cl

Ф о

И 0 с последующим восстановлением полученного амидного производного бензоморфана общей формулы — С õ

-ан, - )-

20 во

Изобретение относится к способу получения новых производных ряда бензоморфанов общей формулы где R q метил ° этил» нпропил1 R тил, этил, водород; 1Г -водород, алкил, адил; — водород, метил, этил, заключающийся в том, что норбензоморфан общей формулы

587859 комплексными гидридвми целочных металлов или водородом в момент выделения (zrI енсе), Предлагаемый способ получения. 5,9 - диз амещенных 2- тетраги дрофурфурил-6,7-бензоморфанов или их солей состоит в том, что. амид карбоновой или тиокарбоновой кислоты общей форм,» лы

В

Пример 2. 2-(3 -Тетрвгидрофурфурил)-(1Р, 5R 98 )-2 -окси-5-фенил-9-меНО

35 тил-6,7-бензоморфан. с тетрвгидрофуроилхлоридом. 3,16 т (10 ммоль) гидрохлоридв (1R, Исходные амиды тиокврбоновой кислоты И2, 9 Ж )-(-)-2 -окси-5-фенил-9-метил-6, I синтезируют из соответствующих амидов квр- 7-бензоморфвна растворяют при нагревании бс новой кислоты и пентасульфида фосфора. в 40 мл метанола, смешивают с раствором

UeIIeBbie соединения являются ocHOBBIGIHMH 5 г карбоната келия в 8 мл воды, к образоЮ и могут быть обычным образом переведены вавшейся суспензии в течение 30 мин добввв их физиологически переносимые сопи прн ляют 2,22 г (16,5 ммоль) хлорангидрида использовании, например, минеральной кисло- Q,,L --тетрвгидрофуран-2-карбоновой кислоты ты, такой, как соляная.

45 и перемешивают 2 час. Суспензию концепт

Пелевые соединения выделяют в виде ра- рируют, растворяют остаток в 150 мл хлоцематов или оптически активных антиподов. ристого метиленв, 30 мл и-бутанолв и 100

Пример 1. (-)-2-(ь -Тетрагидро- мл воды, отделяют органическую фазу, пофурфурил)-(1R, 5R, 98 )-2 -окси-5,9-ди- следовательно встряхивают ee c 100 мл метил-6,7-бензоморфан., 1 н.метансульфокислоты, 50 мл 1 н.бикарб<

2,17 r (0,01: моль) (15, 5R, 9S )-(-)- ната натрия и 100 мл воды, сушат над суль-2 -окси-5,9-циметил-6,7-бензоморфвна при фатом натрия и после добавления 50 мл т нагревании растворяют в 40 мл метанола, луола упвриввют в вакууме. Остаток раствопри комнатной температуре и перемешивании ряют в 25 мл абсолютного ТГФ и аналогичи добавляют 2,5 F кврбонвта калия, раство- 5- Во примеру 1 восстанавливают 1,18 г алюренного в 4 мл воды, при интенсивном пере- могидрида лития, перекриствллизовыввют из мешивании в суспензию мелкокриствллическо- небольшого количества этанолв и получают го органического основания ы карбонвта в смесь Z — и D -изомеров. Многократной .течение 30 мин по каплям добавляют 22,2 r церекриствллизвцисй отделяют 0 -изомер. (0,165 моль) хлорвнгидридв 13, L -тетра- >о Выход целевого вещества 1,2 г, т. пл. 192гидрофуран-2-карбоновой кислоты и переме-, 198 С. о

НО где К имеет вышеприведенное значение:

У-кислород или сера, восстанавливают комплексными гидридами щелочных металлов, в частности алюмогидридом лития, водородом в момент выделения(Еи(НЫ, ) 2тт/СИ СООИ) или никелем Ренея в присутствии органичес- 2С кого растворителя, преимущественно аосолютного циэтилового эфира, метанола, те рвгидрофуранв (ТГФ) или их смеси„в интервале температур or ОоС до температуры кипения растворителя или их смеси.

Исходные амиды карбоновой кислоты получают путем взаимодействия норсоединения общей формулы

1 шиввют 1 час, Упвриввют в вакууме, встряхивают остаток с 35 мл хлороформа и 15 мл воды, в делительной воронке отделяют водную фазу, экстрвгируют ее 10 мл хлороформа, объединенные экстракт и органическую фазу промывают 10 мл 1 н. соляной кислоты и 10 мл воды, сушат над сульфатом нат рия и упариввют в вакууме.

Остаток, состоящий из смеси (-)-2-(@-тетрагидро-2-фуроил)- и (-) -2-(9 -тетрагидро-2-фуроил)-(1R, 5R, 98 )-2 -окси-5,9»

-диметил-6,7-бензоморфанов, рвстворяют в

25 мл абсолютного ТГФ и в течение 20 ми» при перемешивании добавляют по каплям к охлаящвемой льдом суснензии 1,2 r алтомогицридв лития в 15 мл абсолютного ТГФ.

Перемешивают 1 чвс при комнатной температуре, кипятят 2 чвс с обратным холодильником, добавляют 5 мл воды и 120 мл насыщенного раствора тартрата диаммония, в целительной воронке отделяют верхний слой, упариввют его в вакууме, экстрагируют водный слой 25 мл хлороформа и полученный экстракт и остаток после упаривания верх= него слоя объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упвривают в вакууме. Остаток (3,3 г) кристаллизуется при охлаждении. После перекристаллизвции из 25 мл 70%-ного метанола и сушки при

80 С выход смеси Z — и 73 -изомеров

2,4 г (79,5ж).

587859

Пример 3. (-}-2-{L -Тетрагидрофурфурип)- и {-)-2-(0 -те "рагидрофурфурил)-{ 1R, 5R, 9Я )-2 -окси-5,9-диметил-6,7бензоморфан.

Из 6,5 г (0,03 моль) { 1R, 5R, 98 )-(-)-2 -окси-5,9-диметип-6,7-бензоморфаЫ. на и 9, 6 -тетрагидрофуроипхлоридя, как .в примере 1, получают смесь амидов, котор)к

» растворяют в 150 мп абсолютного пиридина, добавляют 4 r пентасупьфида фосфора и кипятят 3 чяс с обратным холодильником, упаривают в вакууме, встряхивают остаток с 150 мп хлористого метилена и 150 мп воды и экстраглруют водную фазу 50 мп хлористого метипена. Объединенные органическую фазу и экстракт в присутствии льда ïðoмывают 50 мп 2 н. сульфата натрия и 3x х50 мп воды, сушат над сульфатом натрия, уперивают в вакууме и выделяют. смесь (-)-2-(9 -тетрагидро-2-тиофуроип)- и (-)-2-((-тетрагидро-2-тиофуроил)-(1R, 5R, 98)-.

- -" -окси-5,9-диметил-6,7-бенз морфанов, которую восстанавливают 2,5 г апюмогидрида лития аналогично примеру 1, Очистку и перекристалпизацию продукта проводят, как 25 в примере 1. Выход 1,1 г, т, пл. 164 -.

165 С.

Пример 4. Гидрохпорид (-)-2"(4.-тетрагидрофурфурил)-(1К, 5R М )-d -окси-5, 9-диметип-6, 7-бензоморфан. ЗО

15,3 г (-)-2-((. -тетрагидрофурфурип)

-(1R, 5Й, 9 6 )-2 -окси-5,9-диметип-6,7-бензоморфана растворяют в 80 мп этанопа и 40 мп 2 н.этанопьного;раствора соляной кислоты, смешивают с.200 мп диэтипового 3» эфира, остевпяют на ночь в холодильнике, отфильтровывают осадок, промывают его смесью этанон-диэтиповый эфир (1:1) и диэтиловым эфиром, сушат сначала на воздухе, е. затем при 80 С и получают 15,7 r (81,5%) продукта. После перекристаплизации из сме- си этаноп-диэтиловый эфир температура плавления не меняется.

В примерах 5-.7 проводят опыт, как в п (имере 4. Температура плавления полученных продуктов после перекристаппизеции не изменяется.

Пример 5. Гидрохпорид ()-2-(б-.

-тетрагидрофурфурип)-1 g, 5Ô, 9М )-2 -ок-! си-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

56

Исходя из 8,2 г (+)-2-(Ъ -тетрегидрофурфурип)-(15, 58, 9R )-2 -окси-5,9-диметип-6,7-бензоморфана,получают 8,0 r (79, 1%) о

/ гидрохпорида, т. нп. 257 С.

Пример 6. Гидрохлорид (-)-2-(Ц. — .

-тетрагидрофурфурип)-(1 R., 5R, 9Я )-2 -ок си-5,9-диметил-6,7-бе нзомор фана.

Используя 14,7 r (-)-2-(Й -тетрагндрофурфурил)-(lR, 5R, 9 )-2-окси-5,9-диме60 тип-6,7-бензом >рфяня, по; учяют 1 4,8 г (7 9,6 >о) гидрохпорлая, т. пп. 2 >0-2 91 С, ll р и м е р 7. Гидрохпориа { >)-2-{).-тетрагидрофурфурип)-15, >8, 9) )-2 -n»си-5,9 — диметип-6,7-бензоморфяня.

Применял 5 0 Г { +) -2 (l -TeI pa> vIIpa)» рфурип)-(1S, 5,5, 9К)-2 -окал-,",9-цлметип-6,7-бензоморфаня, получают 5>,4 г { 79,57 } гидрохлорида, т. пл. 290-291 С.

Пример 8. {-)-2-{D,le -Тетряги;— рофурфурип)-(1R, 5R, 95 }-2 -окса-5„9-д»метил-6,7-бензоморфян.

3,5 г (-)-2-(Я,4 -тетрагцдро-2-тиоф»»оил)-(lR, 5R, 98 )-2 -окси-5,9-длметип—

-6,7-бензоморфана (см. пример 3) раство >яют в 50 мп этанола, при комнатной температуре добавляют раствор 4 г борн»црица натрия в 20 мл этанола, перемешивают цвя дня IIpH комнатной температуре, добавляют

5 мл концентрчрованной соплной K!IcnoTbl> по окончании выделения водорода подпел". д:.— вают аммиаком и экстрагируют хлороформом„

Переработку объединенных и высушенных хпо роформных экстрактов проводят аналогично римеру 1. Выход 1,7 r (54%), т. пп. 164=

166 С, Пример 9. (-)-2-(В-,4. -Тетрагидрофурфурип)-(1К, 5R, 9ß )-2 -окси-5,9-диметил-6,, 7-бензоморфан. . 3.5 г (-)-2-(X 4 -тетрагидро-2-тиоф"„РоилМ1P, 5R 95 )-2 -окси-5.9-диметцл-6,7-бензоморфан (получен в примере 3) расторяют в 50 мп воды и 100 мп ледяной уксусной кислоты, нагревают до кипения, добавляют 7 г цинковой пыли и кичятят 2 час с обратным холодильником. Раствор фильт- руют, при охлаждении льдом подшепачивяют аммиаком, экстрагируют хлороформом и перерабатывают дальше аналогично примеру 1.

Выход 1,9 r (60%), т. пп. 165-167 С.

Пример 10. (-)-2-(0,L -Тетрагидрофурфурил)-(12, 5R, 9Б )-2 -окси-5,9-диметип-6,7-бензоморфан.

7 г (-)-2-(Э, L -тетрагидро-2-тиофуро$ ил)-(lg,. 5R, 9 Я )-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана (см. пример 3), раство> ряют в 200 мл метанола в присутствии 5 r никеля Ренея, смоченного метанолом, кипятят 45 мин с обратным холодильником, добавляют 5 г никеля Ренея, кипятят еше 2 час, охлаждают и фильтруют раствор няд кизельгуром. Фильтрат упаривают в вакууме, добавляют к остатку 100 мп хлороформа к обрабатывают, как в примере 1. Выход 3,8 г (60%), т. пл. 164-167 С.

Формула изобретения

Способ получения 5,9- Р-дизамещенных

2-тетрагидрофурфурил-6,7-бензоморфанов с 6шей формулы

587859

Н0

Формулы и о

Составитель И. Федосеева

Редактор Т. Шарганова Техред 3. Фанта Корректор Л. Небола

Заказ 32/2 Тираж Egg Подписное

UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 в которой R — метип ипи фенил, ипи их сопей, о т и и ч а ю ш и и с я тем, что амид О карбоновой ипи тиокарбоновой кислоты обшей

8 в которой R - имеет вышеприведенные значения; У кислород ийи сера, восстанавливают комплексными гидридами метелпов, водородом в момент выделения ипи никелем РеНея в присутствии органического растворителя ипи смеси раствбритепей в интервале температур от 0 С до температуры кипения растворитепя или смеси растворителей,с поспедуюшим выделением целевого продукте в свободном виде ипи в виде соли, в виде рацематов ипи оптически активныя антиподов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент CllIA ¹ 3823150, кп. С 07.8 39/10, 09,07.74.