Способ получения 2-замещенных1,3,4-тиадиазол-5-тиолов

 

ОП ИСАНИЕ

) )) ) ) Ф (11) 5889 18

Союз Советски».

Социалистических

Республии

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К IlATEHTV (61) Дополнительный к патен Гу (22) Заявлено 0409.73 (21) 1954854/23-4 (51) M. 1<л.

° 2

С 07 )) 277/04 (23).Ириоритет — (32) 05. 09. 72 (31) 2859 72

7ВВ7йнрнтнонньй llOMIITIT

Соовтн Мннннтров CCCP но доном нтобротоннй н отнрытнй (53) УДК 547.789. I (088.8) (43) Опубликовано 150L78. Бюллетень № 2 (451 Дата опубликования описания 26.01.78 (72) Авто ы

Иностранцы () Авторы

Джордж Вильям Хаффман (ClllA) изобретения

Брайан Барнет Молой (Великобритания) и Джеймс Майкл Грин (США) Иностранная фирма Эли Лилли энд Компани (США ) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЭАМЕЩЕННЫХ

1,3,4-ТИАДИАЭОЛ-5-ТИОЛОВ

Изобретение относится к способу получения 2-замещенных 1, 3, 4-тиадиаэол-5-тиолов общей формулы ) N — N

11 1

R — с с — Бн

II

Я вЂ” С вЂ” )ВНВ У

30 где Н вЂ” алкил CT — СВ, циклоалкил

Сй- СО, бенэил или фенил.

Указанные тиольные соединения являются промежуточными соединениями для синтеза некоторых антибиотикОв ряда цефалоспорина.

Известен целый ряд способов получения 2-замещенных 1,3,4-тиадиаэол-.

-5-тиолов. Так, например, по одному иэ известных способов 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-тиол получают иэ 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазола диазотированием и превращением в 2-бром-5-метил-1,3,4-тиадиазол с помощью бромистоводородной кислоты превращением

2-бром-5-метил-1,3,4-тиадиазола в

2-метил-1,3,4- тиадиаэол-5-тиол обработкой тиомочевиной в щелочной среде.

- 2-Фенил-1,3,4-тиадиазол-5-тиол получен из гидразида тиобензойной кислоты, гидроокиси калия и сероуглерода.

2-Вен эил-1, 3, 4-тиадиазол-5-тиол получен из фенилацетотиогидразида, сероуглерода и .гидроокиси калия.

Описано получение 2-замещенных

1, 3, 4-тиадиаэол-5-тиолов «epeз соль, а именно дитиокарбазат пи коли ния, и соли простых иминоэфиров в среде изопропанола.

Недостатком известных способов яв)p ляется многостадийность, связанная с .необходимостью синтезировать исходные соединения.

С целью упрощения процесса согласно изобретению предлагается тиоамид

)8 общей формулыП

20 где Н имеет укаэанные значения, подвергать взаимодействию с эквимолярным количеством гидразина в среде инертного растворителя при 0-60 С, затем добавлять в реакционную смесь

25 эквимолярное количество основания и эквимолярное или избыточное количество сероуглерода с последующим подкислением продуктов реакции минеральной кислотой и выделением-целевого продукта.

588918

Примерами соединений формулы «1 полученных по данному способу, являются 2-метил-1, 3, 4-тиадиазол-5-тиол, 2-этил-1, 3, 4-тиадиазол-5-тиол, 2-пропил-1, 3,4-тиадиазол-5-тиол, 2-изо. пропил-1, 3, 4-тиадиазол-5-тиол, 2-трет

-бутил-1,3,4-тиадиазол-5-тиол, 2-циклогексил-1,3,4-тиадиазол-5-тиол, 2-бензил-1,3,4-тиадиазол-5-тиол и 2-ф нил-1,3,4-тиадиазол-5-тиол.

Согласно изобретению можно использовать в качестве тиоамидов тиоацетамид, тиобензамид, тиобутирамид, тиоизобутирамид, тиофенилацетамид и тио. пиваламид.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

Эквимолярные части тиоамида и гидразина подвергают взаимодействию в течение примерно 1 ч при 0-60 С в среде инертного растворителя. Количество растворителя не имеет существенного значения. .Исходный материал низкого качества желательно подвергать очистке перед применением. Тиоамиды, окрашенные в темный цвет примесями, можно обесцвечивать обработкой углем. Можно применять гидразин, но более выгодно и удобно. применять его гидрат. Порядок добавления гидразина и тиоамида не имеет значения, при молярном соотношении реагентов 1:1 образуется минимальное количество побочных 3,6-дизамещенных тетразина, в результате чего повышается выход производного тиадиазола. 1агее по крайней мере 1 мол.ч. основания и по крайней мере .1 мол.ч. сероуглерода добавляют к холодной реакционной смеси. Для удобства основа-. ние и сероуглерод добавляют вместе в виде раствора в инертном растворителе, но их можно добавлять по отдельности, причем порядок их добавления не имеет существенного значения. При исполь- зовании двух эквивалентных частей основания реакция завершается примерно за 2 ч. Для обеспечения полноты реакции желательно применять не менее, чем двукратный избыток сероуглерода.

Ввиду того, что сероуглерод представляет собой высокотоксичное вещество с низкой точкой воспламенения, добавление сероуглерода и гидроокиси щелочного металла предпочтительно осуществлять при температуре ниже комнатной, например при 0-10 С.

В качестве основания используют соединения, не вступающие в реакцию с сероуглеродом. Примерами таких оснований могут быть И -метилморфолин

14 -метилпиперидин, И -метилпирролилин,. пиколин, пиридин, хинолин, этила: натрия, триэтиламин и предпочтительно гидроокиси лития, калия или .натрия.

Процесс завершают при температуре примерно 30-60 С и продукт извлекают подкислением реакционной смеси. Процесс можно проводить и при более высоких температурах, например при температуре кипения системы растворителей г однако это не приводит к повышению выхода. е

Обычно применяют растворители, не вступающие в реакцию с исходными материалами и продуктами реакции. Для этой цели применимы низшие спирты, например метанол, этанол и пропанол.

При использовании в качестве исходного материала тиоамида предпочтительной реакционной средой является водный раствор этанола.

Для подкисления реакционной смеси можно применять минеральные кислоты, например хлористоводородную, фосфорную или серную, предпочтительна сер.ная кислота. Нерастворимый продукт реакции, т..е. 2-замещенный 1,3,4-тиадиазол-5-тиол, осаждают из подкисленной реакционной смеси и извлекают фильтрованием.

Побочным продуктом процесса является сероводород,. и поэтому необходимо выдерживать определенную температуру реакции для регулирования выдеЗ0 ления газа до начала стадии подкисления. Если добавляют сероуглерод и гидроокись калия при температуре примерно 30 С, происходит удаление 60% о сероводорода в течение примерно 10 мин

35 Если выдерживают температуру ниже

10 С во время добавления сероуглеро0 да и затем повышают ее примерно до

30 С во время рс акции, перед подкислением происходит выделение менее 5%

4р газа. Остальная и 1сса сероводорода выделяется затем во время подкисления, и добавление кислоты можно регулировать таким образом, чтобы контролировать скорость выдеЛения сероводорода. Например, можно осуществлять эффективную абсорбцию в щелочных скруб. берах с регулированием выделения газа.

По предпочтительному варианту изобретения 1 мол.ч. гидрата гидразина добавляют к тиоацетамиду при температуре около 10 С. Реагенты перемешивают в течение примерно 1 ч и реакционную смесь охлаждают до темпера.туры около О.С.2 мол.ч. сероуглерода добавляют при температуре реакционной о смеси ниже 10 С. К охлажденной смеси добавляют 1 мол.ч. гидроокиси калия, растворенной в спирте. Кончив добавлять спирт и щелочь, реакционную смесь

60 нагревают примерно до 30 С и перемеФ шивают в течение 2. ч при комнатной

-температуре.

К реакционной смеси добавляют концентрированную серную кислоту с такой

65 скоростью, чтобы выделившийся серово5889)8 гидрата гидразина с такой скоростью, чтобы температура не преньп»ала 15 C.

Реагенты перемешивают нри 10 С н течение примерно 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры около 0 C >I добавл.яют 198 л сероуглерода, поддерживая температуру ниже 10 С. К реакционной смеси добавляют 91 кг гидроокиси калия, растворенной в 500 л зтанола, поддерживая температуру ниже 10 С. После завершения добавления о, спиртового раствора щелочи реакционную смесь нагревают до 30 С и перемешивают в течение 2 ч при этой температуре..Реакционную смесь разбавляют 500 мл деиочизиронанной воды и добавляют 330 кг концентрированной серной кислоты с такой скоростью, чтобы щелочные скрубберы абсорбировали выделяющийся сероводород. После завершения подкисления смесь Охлаждают до температуры ниже 35 С и перемешиго вают н течение 30 мин при 30 C. Следы сероводорода удаляют под вакуумом, после охлаждения смеси до 15оC. Дан25 ление доводят снова до атмосферного и реакционную смесь разбавляют 500 л деионизированной воды. Воду и этаноп отгоняют под вакуумом при 50 С. Реакционную смесь выдерживают при пони30 женном давлении в течение 30 мин при

50оC. Давление снова доводят до атмосферного и смесь разбавляют 300 мл деиониэированной воды. Разбавленную смесь охлаждают до 10 С и выпавший осадок собирают фильтрованием. Мокрый осадок на фильтре промывают до удаления сульфатов и продукт высушивают

;при 60оС. Получают 185 кг (ныход 85Ъ) 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-тиола. Количественный анализ продукта методом неводного титронания показал, что чистота продукта составляет 99,6>Ъ.

Формула изобретения

N — N

II

С С-ВН

II

Н вЂ” С вЂ” NHZ дород мог абсорбироваться щелочными скрубберами. После завершения добавления кислоты реакционную смесь охлаждают до температуры ниже 304 С и перемешивают в течение примерно 30мин.

Реакционную смесь охлаждают примерно о до 15 С и снижают давление в течение

90 мин для удаления следов сероводорода. Давление доводят до атмосферного и смесь разбавляют водой. Воду и спирт отгоняют под вакуумом при

50 С. Смесь снова разбавляют водой при атмосферном давлении и охлаждают до 10 С для осаждения 2-метил-1,3,44

-тиадиазол-5-тиола. Продукт собирают фильтрованием, мокрый осадок на фильтре промывают воцой до удаления сульфатов, а продукт высушивают при 60 С.

2-Метил-1, 3,4-тиадиазол-5-тиол,получаемый предлагаемым способом, обыч но содержит не более 1% 2,5-меркапто-1,3,4-тиадиазола. Эту примесь отделяют повторным осаждением продукта водой или перекристаллизацией.

Пример 1. К 0,32 г (10 ммоль) безводного гидразина в 50 мл этанола при комнатной температуре добавляют

0,75 r (.10 ммоль) тиоацетамида. Смесь перемешивают в течение примерно 30 мин и в реакционной смеси растворяют

0,56 г (10 ммоль) гидроокиси калия.

Затем добавляют 25 мл сероуглерода и перемешинание продолжают в течение примерно 30 мин. Реакционную смесь охлаждают и осторожно подкисляют концентрированной серной кислотой для осаждения нерастноримого продукта иэ его соли. Продукт собирают и высушивают. Получают 1,08 r (77%) 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-тиола, т.пл.примерно 183 С.

Вычислено,Ъ: С 27,28; Н 3,05;

Х 21,21; 5 48,46.

СэН4NzSz

Найдено, о. С 27 06; Н 3 .15

I > >

N 20,94; 5 48,37.

Пример .2. Осуществляя методику примера 1, тиабензамид подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством гидразина в этанольном растворе. Гидроокись калия в экнимолярном количестве растворяют в реакци.онной смеси и добавляют избыток сероуглерода. Реакцию осуществляют нагреванием на паровой бане. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и осторожно подкисляют концентриронан- 85 ной серной кислотой. Выпавший осадок собирают, высушивают и поднергают очистке. Получают 2-фенил-1,3,4-тиадиазол-5-тиол„ т.пл. 216 С.

П р и .м е. р 3.. Котел емкостью Q)

1000 галлонов (3785 л) загружают 290л этанола и 123,5 .кг тиоацетамида и смесь и ремешинают при температуре примерно 30 С до полного растворения

0 тиоацетамида. Раствор фильтруют и ох- лаждают до 0 С. К смеси добавляют 106кг

O 65

1. Способ получения 2-эамещенных

1,3,4-тиадиазол-5-тиолон общей формулы т

Где R алкил С С4 ЦиклОалкил С С бензил или фенил, о т л и ч а ю щ и .й с я тем, что с целью упрощения процесса, тиоамид .общей формулы П где Н, имеет указанные, значения, подвергают н з аимодейстнию с- э к нимолярным количеством гидразина н среде инертного растворителя при 0-60 с затем добавляют В реакционную смесь

Э К ВИМО/! ЯРНОЕ КОЛИ I > Ст Br) ..>СI>r> В I II И Я И экним>>л»рнс е или избыт< >н>>е к>« иче588918

Составитель Т.Раевская

Редакто E.XO ина Тех е Э.Фанта Ко eRT

Заказ 192/720 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретениЯ и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра шская наб. . 4 5

Филиал ППП . .Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ство сероуглерода с последующим подкислением продуктов реакции минеральной кислотой и выделением целевого продукта.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве инерт: ного растворителя используют зтанол.

3. Способ по пп.1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что в качестве минеральной кислоты используют серную кислоту.

4. Способ. по tin.1-3, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве основания используют гидроокись калия,