Способ получения производных 5,5,7,7-тетраметилфуро(3,4-е) асиммтриазина

 

Союз Советсник

Социалистических

Республик (l) 5889 1Е (6l) дополнительный к патенту (51) N. Кл. (22) Заявлено 05.03,76. (2т) 2129515/

/2331170/23-04 (23) Приоритет 3004.75 (32) 01.05. 74 т

12.08. 74 (31) 465759; 496578 . (33) С 07 9 491/04!/

//A 61 K 31/53 Гввтдарвтввиимй ивмитит

Саввта Миннатрвв СССР но делам наабратеиий и втирмтнй (53) УДК 547 ° 873.07 (088. 8) (43) Опубликовано 150178. Бюллетень № 2 (45) Дата опубликования описания 2701.78

Иностранец

Грегори Бенджамин Бенетт (CIIIA) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма Сандос (Швейцария) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,5,7,7-1 ЕТРАМЕТИЛФУРО(3,4-е)-АСИММ-ТРИАЗИНА сн, Сн, Изобретение относится к способу получения новых производных 5,5,7,7-тетраметилфуро- (3, 4-е) -асимм-триазина, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных триазина восстановлением соответствующих И -оксисое1тинений 1).

Целью изобретения является синтез новых биологически активных производных триаэина.

Поставленная цель достигается предлагаемым. способом получения производных 5,5,7,7-тетраметилфуро-(3,4-е)-асимм-триаэина общей формулы 1 где R и Н(а одинаковы или различны и представляют собой атомы водорода, фтора, хлора, метил-, метокси-, амино-, нитро- или трифторметилгруппы при условии, что в случае, если один из заместителей Rlи Rа представляют собой нитрогруппу, то второй иэ этих.2 заместителей имеет значение, отличное от нитро- или трифтарметилгруппы, или в случае, если один из заместителей Н и 8 представляет собой три{ а. фторметильную группу, то второй из этих заместителей, расположенный у соседнего атома углерода, имеет значение, отличное от трифторметильной группы.

10 Способ заключается в том, что й—

-оксигруппу соединений формулы éll где Ба и Rj имеют указанные. значения, 20 восстанавливают в атмосфере инертного газа при 20-210 С с использованием или соединения формулы III

PZg

25. где Z представляет собой хлор, бром или алкоксигруппу, содержащую 1-4 ато ма углерода, или циклогексена в присутствии ка30 талиэатора из благородного металла,.

Предпочтительно проведение процесса восстановления с использованием избытка соединения формулы Щ „ использование соединения формулы Й1 в бенэоле или толуоле. Предпочтительно проведение процесса восстановления с использованием циклогексена в этаноле, метаноле, бензоле или толуоле.

s присутствии катализатора, представляющего собой благородный металл, такой как платина, родий или предпочтительно палладий, причем эти благородные металлы можно применять в чистом виде или на носителе, например угольном, Целевые продукты выделяют известными методами.

Исходные соединения формулы ll могут быть получены взаимодействием соединения формулы Я с соединениями формулы 3(81

C(081), В2 где R< и В имеют указанные значения а К означает метил или этил. в атмосфере инертного газа.

Взаимодействие соединений формулы

)7: с соединениями формулы Я, целес сообразно осуществлять ПРи 70-200 С

: предпочтительно 130-150 С, время реакции 12-3б, в особенности 15-20 ч.

Взаимодействие целесообразно проводить в инертном органическом растворителе, например ароматических углеводородах, как бензол или толуол, и низших алканолах, как метанол или этанол. Вместо инертных органических растворителей в качестве реакционной среды можно использовать также избыток соединений формулы Ч . Инертная газовая атмосфера состоит, например, из гелия, аргона или предпочтительно азота.

Соединения формулы ). можно выделять в виде свободных оснований илн в виде их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот. Пригодными для солеобразования кислотами являются в особенности минеральные кислоты, как соляная, бромистоводородная и серная, и органические кислоты, как янтарная, бензойная и маленновая.

Предпочтительны соединения формулы

), в которых В< озн чает ннтрогрупв м<:lа-поле.,«.вин, в особенн< сти те, д . 11, о:начнет водород.

Пример 1. 5, 7-Дигндра-".,5, I, 1,-тетраметил-3-фенилфуро- (3, 4-е(-асимм-триазин. а) 5,7-Дигидро-5,5,7,7-тетраметил-3 -Фенилфуро-).3,4-е) -асими-триазин-4-оксид.

Смесь 6,84 r 2,2,5,5-тетраметил-3,4(2H 5Н) -Фурандион-.3-гидразон-4-оксима и 15 мл триэтилортобензоата кипятят с- обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере азота при температуре бани 140 С. Затем полученный раствор в течение следующих

8 ч нагревают при температуре бани, причем отгоняются летучие составные части Остающаяся смесь охлаждается до 25 С и смешивается со 100 мл эфира.

Образовавшийся осадок отфильтровывают и Фильтрат выпаривают в вакууме при

100 С досуха. Полученный остаток раст4 воряют в эфире и пропускают через раствор вплоть до насыщения газообразным хлористым водородом. При этом выпадает в осадок 5,7-дигидро-5 5,7,7-тетраметил-3-фенилфуро-(3,4-е) -асимм-триазин-4-оксид в форме его гидрохлорида с т.пл. 154-156 С. Выход бОЪ. б) 5,7-Дигидро-5,5,7,7-тетраметил-3-Фенилфуро- (3,4-е1-асими-триазин.

Смесь 5,42 г 5,7-дигидро-5,5,7,7-тетраметнл-3-фенилфуро- (3, 4-е1—

-аснмм-триаэин".4-оКсида и 70 мп триэтчлфосфита кипятят в атмосфере азота в течение 18 ч при температуре бани 180 С. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из. водного этанола. Полученный 5,7-дигидр -5,5,7,7-тетра-метил-3-фенилфуро- (3,4-е)-асимм-триазин имеет т.пл. 90-91 С. Выход 55%.

П.р и м е р 2. 5,7-Дигидро-5,5,7,7-тетраметил-3-фенилфуро-(3,4-ej -асимм-триаэнн.

К раствору 0,271 г. 5,7-дигидро-5 5

7,7-тетраметил-3-фенилфуро-(3,4-е1—

-асимм-триаэян-4-оксида и 0,24б г циклогексена в 4 мл абсолютного этанола добавляют 10 мг 10%-ного катализатора (палладий на угле) и полученную смесь кипятят в атмосфере азота в течение 18 ч. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Остаток перекристаллиэовывают из смеси эфир-гексан, причем получают

5,7-дигидро-5,5,7,7-тетраметил-3-фенилфуро- 3,4-el -асимм-триазин с т.пл. 90-91 С. Выход 753.

Соединения формулы 1 (примеры

3-15), где 11(и Â1 имеют указанные в таблиц ь зпачс..<п;1, получают, и<..пользуя спосс»..: п)л1мрзв 1 и 2 lf примеtl R9

IPH t QI! r! ".

НО Ь "i!<.

Пример и Й

3 fl- CK Н 115-117

5 б

90-92

118-119

73-75

94 95ю50

Н

5-ГР 129-131

149-152

И-tIQ

2.и-И

Н п-F Н

4-СН

4-СН О

3-И0

3-ио и-F, 15

Формула изобретения

1. Способ получения производных

5,5,7,7-тетраметилФуро- (3,4-ej -асимм-триазина общей Формулы 1

СЯ 3 где 9 и Ц одинаковы или различны

2. и представляют собой атомы водорода, фтора, хлора, метил-, метокси-, амиП р и м.е р 16. 5,7-Диг дро-5, 5, 7, 7-тетраметил-3-фенилфуро- (3, 4-eJ-асимм-триазин.

К раствору 1,9 г (0,007 моля) 5,7†.цигидро-5,5,7,7-тетраметил 3-фенилфуро- 3,4-е)-асимм-триазин-4-оксида в 15 мл хлороформа -добавляют при 0 С

1,9 мп треххлористого Фосфора и выдерживают смесь в атмосфере азота в течение 1 ч при 70-80 С. После этого смесь охлаждают, разбавляют водой к подщелачивают раствором Йа ОН до рН 8-9. Органический слой отделяют, высушивают над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовынают из водного этилового спирта, получают 5,7-дигидро-5,5,7,7-тетраметил-3-Фенилфуро-(3,4-е1 -асимм-триазин с т.пл. 90-91 С. Выход 70%. но-, нитро- или трифторметилгруппы при условии, что в случае, если один иэ заместителей и и и представляет

;обой нитрогруцпу, то второй из этих заместителей имеет значение, отличное от нитро- или трифторметилгрупп, или в случае, если один из заместителей Н и В2 представляет собой трифторметильную группу, то нторой из этих заместителей, расположенный у

10 соседнего атома углерода, имеет значение, отличное от трифторметильной группы, о тли чающий с ятем,что

)4 -оксигруппу соединения формулы Н

СЯ 3 у и Í1,. имеют указанные значения, восстанавливают в атмосфере инерт: ного газа при 20-210 С с использо25 ванием или соединения формулы й!

Р2 где 7 представляет собой хлор, бром или алкоксигруппу, содержащую 1-4 атома углерода, или циклогексена н присутствии катализатора из благородного металла.

2. Способ до п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в избытке соединения Формулы Й .

3* Способ по п.l„ о т л и.ч а ю3- шийся тем, что процесс проводят с использонанием соединений формулы

18 .н бензоле или толуоле.

4. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят

40 с использованием циклогексена в этаноле, метаноле, бензоле или толуоле.

Приоритет по признакам:

01.05.75 по признаку — восстановление проводят с использованием соеди4; нений формулы 1П

3 т где Z представляет собой хлор, бром, или алкоксигруппу, содержащую 1-4 атома у гл ерода .

12.08.74 по признаку — восстановг а0 ление проводят с использованием циклоге,ñåíà в присутствии катализатора из благородного металла.

Источники информации, принятые во

- внимание при экспертизе;

55 1. Патент Швейцарии Р 487171,,кл. С 07 4 55/10, 1970.

Составитель В.Назина ре акто E.Xo ина Техред З.Фанта Ко екто С.Шекмар

Заказ 192/720 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Сонета Иинистрон СССР по делам изобретений и открытий

113035 Nocaaa E-35 Ð;ñi;aà aalu.

Филиал ЛПН Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4