Производные пиридо-[2,3- @ ] [1,4]-тиазино-или пиримидо-[4, 5- @ ] [1,4]-тиазино-[2,3- @ ] [1,2]-оксазинов и способ их получения

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Социалистических

Республик

K АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву(22) Заявлено 21. 05.76 (21) 2369813/04 с присоединением заявки ¹(23) Приоритет—

Р )М g< з

С 07 0 513/14

С 07 0 221/06

С 07 0 239/70 С 07 0 265/02

С 07 0 279/20

t$3) УДК 547. 869. 2.. 07 (088. 8) Государственный комитет

СССР ио делам изобретеиий и открытий

Опубликовано 07.10.82. Бюллетень ¹ 37

Дата опубликования описания 03 ° 02. 83 (72) Авторы изобретения

Т. С. Сафонова, Л. Г. Левковская, И. E.Мамаева и Л. А. Блохина (71) Заявитель

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтйческий институт им. Серго Орджоникидзе (54) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО (2, 3-b) (1,4) ТИАЗИНОИЛИ ПИРИМИДО (4,5- b) (1, 4 ) ТИАЗИНО (2, 3-d ) (1,2) ОКСАЗИНОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Н

В, 1 у б)ОС1Н5 ь м сов,, 15

xi1 о ,л, Изобретение относится к производным новых гетероциклических системпиридо (2,3-Ь) (1,4)тиаэино- или пиримидо(4,5-Ь) (1,4) тиазино(2,3-0) (1, 2) оксазинов,а также к способу их получения

Из вес тно, что аз а-, диаз а- и три . аэафентиазины являются эффективными транквилизаторами t 1) (2J, (3).

Кроме того, имеются данные, что наличие оксаэинового цикла в би- и трициклических системах приводит к ценным биологическим свойствам 1.4), f5) . Производные диазафеноксазина нашли широкое применение в медицинской практике (5).

Цель изобретения — синтез производных новых гетероциклических систем, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ или как исходные продукты для синтеза таких веществ.

Предлагаются производные пиридо-(2,34)) (1,4) тиазино- илн пиримидо (4,5-Q) (1,4)тиаэино (2,3-c3) (1,2) оксаэинов общей формулы где R — водород или галоид;

R — водород или алкоксил, где .1 алкил с 1-3 атомами углеродаэ

R — метил, этил, пропил или фе.2 нил, Х вЂ” азот или метиленовая группа.

Способ получения производных об10 щей Формулы (1) заключается в том что б-карбэтокси-7-ацил-5Н .риридо (,2 3-Ь) или б-карбэтокси-7-ацил-5-пиримидо (4,5-5) (1,4) тиаэины общей формулы где Rs R, Rg и Х имеют укаэанные выше

Значения, подвергают взаимодействию с гидроксиламином в водном спирте в присутствии ацетата натрия при температуре кипения растворителя.

Реакция протекает с образованием промежуточных цис- и транс-оксиMoB(Illa,á) 592145 1 СООС2Н6

НО- )Я

Бис-формы оксимов (I I I а ) без выделения превращаются в производные общей формулы (I), оксим транс-формы (I11б) может быть выделен (см.пример 2). ;0

Пример 1. 3-фенил-6-хлорпи,ридо (2,3-О) (1,4) тиазино (2,3-8) (1,2.) оксазинон-10.

Раствор 0,5 r (1,3ммоль) 2-хлор.-, -6-карбэтокси-7-фенацилпыридо(2,3-Ь) 25 (1,4) тиазина, 0,12 r (1,7 ммоль) хлоргидрата гидроксиламнна, 0,15 r (1,8 ммоль) ацетата натрия в смеси

10 мл этанола и 2 мл воды кипятят

10-15 ч: Осадок отфильтровывают, про- З0 бывают водой, высушивают. Получают

0,12 г (26,6%) продукта. Т.пл. 221- .

223 С, малиновые кристаллы, т.ra . 223225 С (иэ ДМФА).

Найдено, %: С 54,79, Н 2,66, С1 10,77, N 12,89, 5 9,64.

С,5 Н С1N%0RS

Вйчислено, %: С 54,62; Н 2,42, С1 10, 77, N 12, 75;

5 9,70 °

Пример 2. 3-Метил-6-хлорпирыдо (2, 3-О) (1, 4) тиаэино-(2, З-d) (1,2) онсазинон-10 (соединение 1).

Оксим 2-хлор-6-карбэтокаи-7-ацетилпиридо (2,3-5) (1,4) тиазина (соеди- 45 нение 2).

Кипятят раствор 0,5 r (1,6 ммоль)

2-хлор-6-карбэтокси-7-ацетилпиридо (2,3-1)) (1,4) тиазина, 0,12 r (1,7 ммоль) хлоргидрата гидроксилами-,50 на, 0,15 r (1,8 ммоль) ацетата натрия, в смеси 10 мл этанола и 2 мл воды в течение 10-15 ч. Осадок отфильтровывают, получают 0,15 г (25%) соединения 1. Т.пл.238-240 С (из ДМФА), 55 красно-малиновые кристаллы.

ИК-спектры: 3330 cM" f(NW);

1700 см- " (СО-азлактона) .

ПМР-спектр в С -0 N: 1 89».д. 60 (ЗН-Сн ), Найдено, %:, С 44,77; Н 2,53;

С1 13,39; N 15,43;

S11,,90.

С с Н4 С 1 Нз О S .

Вычислено, % С 44,83; Н 2,24, С1 13ю27; N 15þ70

S 11, 96.

Фильтрат унаривают до 1/3 объема, прибавляют воду, осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают.

Получают О, 36 г (70,5%) соединения 2.

Т.пл. 170-172 C бесцветные кристал лы т.пл. 184-186 С (из спирта). ф ° °

ИК-.спектр: 3300 см (И Н, ОН );

1765 см (СО-эфира) °

ПМР-спектр в С О й: О, 93 м. д. (триплет из OC Н, и 10 м. д. (квартат из ОС Н ); 1, 89 м.д. (ЗН-СН3) .

Найдено, %г С 45,70, Н 3,95;

С1 11,04; N 13,66, S 9,99.

С Н4 С1й. 0% S, Вычислено, Ъ: С 45, 9 3; Н 3, 82

С1 11, 32, N 13, 39, S 10,20.

Пример 3. 3-Метил-3-метоксипиримидо (4, 5-Ь ) (1, 4 ) ти азино (2, 3-cj) (1, 2 ) оксазинон-10 .

Раствор 0,7 r (2,24 ммоль) 4-метокси-6-карбэтокси-7-ацетил-пиримидо (4 5 13) (1 4) тиазина, О 16 r (2,24 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина, 0,19 г (2,24 ммоль) ацетата, натрия кипятят в смеси 20 мл этанола и 5 мл воды в течение 8 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Получают 0,09 г (14,4%) продукта, т.пл. 203-204 С (из спирта), ИК-спектр: 3300 см (NH);

1720 см " (СО группа лактама).

Найдено, %: С 45,41; Н З,ОЗ; и 21,27; 5 12,26.

С40 HSN4035

Вычислено, %г С 45,46; H 3,05;

N 21,20; S 12, 13.

П р. и м е р 4. 3-Этил-3-метоксипиримидо (4,5-О) (1,4) тиазино (2,3ч3 ) (1, 2)-оксаэинон-10.

Продукт получают аналогично примеру 3 из 0,6 г (1,94 ммоль) 4-метокси-6-карбэтокси»7-пропионилпиримидо (4,5-Ь) (1, 4) тназина и эквимолекулярных количеств хлоргидрата гидроксиламина и ацетата натрия. Выход

592145

25 общей формулы . Н

31 Л

Rg. 35

Редактор П.Горькова Техред Т.Фанта

Корректор И.Шулла

Заказ 269/3 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðîä, Ул.Проектная, 4

0,07 г (19%), т. пл. 183-185" С (иэ спирта).

ИК-спектр: 3320 см (NH);1720 см (СО группа).

Найдено, %: С 47,11; Н 4,00;

N S 11,29. 5

С.@ Н, NgS0y

Вычислено, %: С 47,47; Н 3,62;

N20,,13; S 11,52.

Пример 5. 3-Пропил-3-метоксипиримидо (4,5- Ь) (1,4) тиаэино- 1О (2,3-Д) (1,2) оксазинон-10.

Продукт получают аналогично примеру 3 из 0,7 r (2,17 ммоль) 4-метокси-6-карбзтокси-7-бутирилпиримидо (4,5-® (2,4) тиазина и зквимолекуляр15 ных количеств хлоргидрата гидроксиламина и ацетата натрия. Выход 0,09 r (14,1%), т.пл. 134-135,С (из спирта)

ЙК-спектр: 3310 см (NH);1710 см- (СО группа).

Найдено, %| С 49,51, Н 4,03, S 11,01 °

С„„Н„На S ..

Вычислено,. %! С 49,30, Н 4,14, S 10,97.

Формула.изобретения

1. Производные пиридо (2,3 b) (1,4) тиаэино- или пиримидо (4,5-с) (1,4)тиазино (2,3-с() (1,2)оксаэинов где,К - водород или галоид; водород или алкоксил, где алкил с 1-3 атомами углерода, R< - метил, этил, пропил или фенил, Х - азот или метнленовая группа.

2. Способ получения соединений по п.1, отличающийся. тем, что соединение общей формулы где R, R,R и Х имеют указанные выше значения, а R3 - метил или этил, подвергают взаимодействию с гидроксиламином B Присутствии ацетата натрия в водном спирте при температуре кипения растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ М 1166786, кл. 12 р 10/10, опублик. 1964.

2. Патент Англии Р 1015784, кл. С 2 С, опублик. 1965.

3. Патент ФРГ 9 1148556, кл. 1f р 10/10, опублик. 1963.

4. Заявка ФРГ М 2432394, кл. С 07 D 498/04, опублик. 1975.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., изд. "Медицина", 1972, ч.1, с. 140.