Способ получения производных 4н-бензо/4,5/-циклогепта/1,2- в/ тиофена или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА1ЕН1У

Союз Советских

Социапнстичесиих

Респубпик (11) 596l69 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 310375 (2)) 2117936/04 (23) Г1риоритет — (32) (5!) М. Кл.

С 07 )) 333)50

Гоет))еротееииыи ионтет

Соеета MbbbcTpob СССР ио двоим изооретеиий и отирытий (43) Опубликовано 28.0278. Бюллетень № 8 (45) Дата опубликования описания 080278 (53) УЙК 547 732 07 (088.8) Иностранец

Жан-Мишель Бастиан

{Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Сандос А.Г. (Мвейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ .ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4Н-БЕНЗО (4,51ЦИКЛОГЕПТА

11,2- 0) ТИОФЕНА ИЛИ ИХ СОЛЕИ

В А

1

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных 4Н-бензо (4,5) циклогепта (1,2-в) тиофена общей формулы

В А 7 и

% где н — атом водорода, атом хлоРа 15 или низший алкил, низший алкил;

Я вЂ” низший алкил;

А и В оба обозначают атом:водорода или совместно образуют связь, 20 или их солей.

Соединения формулы 1 и их соли обладают интересными фармакодинамическими свойствами и могут найти применение в медицине. 25

Предлагаемый способ основан на известной реакции дегидратации карбинолов с использованием известных дегидратнрующих средств, таких как HCf

Н РО4, метансульфокислота и др. Э3

Использование в известной реакции соединений формулы а позволяет полу- чить новые соединения формулы I

Предлагаемый способ получения, заключающийся в том, что соединения формулы

М

% где Чт - ка, A В имеют Указанные выше значения, подвергают дегидратацин известным способом с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

В соединениях формулы I Мт — преимущественно атом водорода. Во всех случаях заместители Ят расположены в положении 6 или 7 кольца. Если Р— низший алкил, то этот радикал преимущественно содержит 1-3 атома углерода и представляет собой, в частности, метил.

Обозначаемые символом Ма низшие алкиль59616" ные остатки содержат преимущественно вают в течение 2 час при 40 С и 2 час

1-4 атома углерода и представляют со- при 100 С. Затем реакционную. смесь охлажбой метил..Радикал к-з содержит от 1 дают до комнатной температуры и раздо 4 атомов углерода и представляет бавляют 600 мл ледяной воды. Продукт собой метил. А и  — атомы водорода

8 реакции конденсации экстрагируют эфии Й„- низший алкил, предпочтительно ром, экстракт промывают водой до нейтметил. ральной реакции промыв ных вод, раствор

Согласно изобретению отщепление во- сушат над углекислым калием и упариды от соединений формулы H проводят вают. Полученный после упаривания осизвестным для аналогичных карбинолов таток хроматографируют при применении образом, например, воздействием на 10 110 г силикагеля смесью, состоящей из соединения П подходящих средств,спо- бензола и петролейного эфира (1 : 4). собных отщеплять воду, в некоторых Выделенный в виде основной фракции 2случаях при добавлении инертного рас- — (2-(2 тиенил)-1-пропенил) -бензонитрил; творителя, например .низшего спирта. 1,6460, т. кип. 165-175 С (0,1В качестве способного отщеплять воду )8 0,7 мм рт.ст.) применяют без дополнисредства могут быть использованы ми- тельной очистки. неральные или сильные органические Б. Раствор, содержащий 14,0 r прокислоты, например спиртовый раствор дукта в 400 мл этилового спирта, гидрихлористого водорода, смесь концентри- руют в присутствии 4,0 г 5Ъ-ного палрованной соляной кислоты и ледяной М ладия на окиси алюминия в течение 24 уксусной кислоты, трифторуксусная, час при 100 С и давлении 20 ати.После бензосульфокислота, или ангидриды кис- . фильтрования через диатомовую землю лот, или галогенангидриды кислот, на- раствор упаривают до получения сухого пример ангидрид уксусной кислоты,или остатка. Полученный в виде маслообразхлористый тионил. Я5 ного остатка 2- (2-(2-тиенил)-пропил)Соответствующие соединения форму- -бензонитрил используют для дальнейлы I выделяют из реакционной смеси ших превращений без особой очистки. и очищают с помощью известных спосо- В. К смеси, содержащей 24,0 г едбов. Свободные основания обычным спо- кого калия в 60 мл монометилового эфисобом переводят в их соли с кислотами. 30 ра диэтиленгликоля, медленно прибавПример 1. 4 †(9,10-Дигидро-10- ляют 12,0 r полученного выше продук-метил-4Н-бензо 14,5) циклогепта (1,2- та при 100 С.

-)))тиофен-4-илиден-1-метилпиперидин. Реакционную смесь перемешивают в

Раствор, содержащий 17,0 r 9,10- течение 6 час при 160 С, затем охлаж-дигидро-10-метил-4-(1-метил-4-пипери- 85 дают примерно до 70 С, реакционную дил) -4Н-бензо (4, 5) циклогепта t1, 2- 0 (смесь выливают в 300 мл горячей воды. тиофен-4-ола в 350 мл 7 н. раствора После охлаждения полученный раствор хлористого водорода в изопропиловом промывают толуолом, подкисляют конценспирте, нагревают в- течение 4 час при трированной соляной кислотой и затем температуре кипения реакционной смеси, 40 экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирзатем реакционную смесь упаривают до ный экстракт промывают водой, сушат получения сухого остатка, полученный над сернокислым магнием и затем упариостаток растворяют в 150 мл воды, рас- вают. Полученную в качестве остатка твор доводят до щелочной реакции по- 2- (2- (2-тиенил) -пропил)-бензойную киссредством прибавления концентрирован- лоту перекристаллизовывают из гексана; ного Раствора едкого натрия и экстра- т.пл. 66-68 С. гируют хлористым метиленом. Экстракт Г. Смесь 10,0 r этой кислоты и 100 г промывают водой, сушат над углекислым полифосфорной кислоты нагревают 45 мин калием, затем обесцвечивают животным до 130 С. углем и упаривают. Полученное в виде Реакционную смесь охлаждают до 90 С маслообразного остатка соединение пере- и выливают в 500 мл воды. Полученный

50 водят в среде этилового спирта в соля- раствор экстрагируют хлористым метиленокислую соль (температура плавления ном, органический раствор промывают солянокислой соли соединения 210 С раствором углекислого натрия и водой, (разложение из смеси ацетона и этило- сушат над сернокислым натрием и затем вого спирта) . упаривают. Полученный после упаривания

Исходное соединение может быть по- остаток перегоняют в высоком вакууме, лучено следующим образом. причем 9,10-дигидро-1.0-метил-4Н-бензо

Л. К суспензии 4,5 г порошкообраз- 14,5)циклогепта (1,2- b) тиофен-4-он ного метилата натрия в 100 мл безвод- перегонялся при 160-165 С (0,1 мм рт.ст} о

У ° Р ного диметилформамида прибавляют по 60 т. пл. 67-68 С (из эфира). каплям при 20-30 С в атмосфере азота Д.4,8 гактивированного йодом магния раствор, содержащий 10,0 r 2-ацетил- заливают 60 мл безводного тетрагидрофу.

-тиофена и 21,0 г диэтил-о-цианбензил- Рана и затем прибавляют несколько кафосфоката в 70 мл безводного диметил- пель бромистого этилена. Затем прибавформамида, реакционную смесь перемеши- 65 ляют по каплям раствор 25,0 г 4-хлор596169

-1-метилпиперилина в 160 мл безводногд тетрагидрофурана, причем прибавление производят таким образом, чтобы в течение всего времени прибавления происходило кипение растворителя, и не- 5 посредственно после этого перемешивание продолжают в течение 2 час при температуре кипения реакционной смеси. Затем реакционную смесь охлаждают до 10 С о и при указанной температуре добавляют по каплям раствор, содержащий 20, r

9,10-дигидро-10-метил-4Н-бензо (4,5 циклогепта (1,2- О) тиофен-4-она в 100мл безводного тетрагидрофурана. После дальнейшего перемешивания в течение

1,5 час при комнатной температуре и в течение 30 мин при температуре кипения реакционную смесь охлаждают, выливают в 300 мл 20%-ного раствора хлористого аммония и затем отделяют органическую фазу. Водный раствор экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические растворы промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают. Полученный в виде остатка после упаривания 9,10-дигидро-10-метил-4†(1-метил-4-пиперидил) -4Н-бензо (4,5) циклогепта (1,2-(j тиофен-4-ол дважды перекристаллизовывают из изопропиловогс спирта; т.пл. 177-178 С.

Пример 1. 4- (9,10-Дигидро-10-метил-4Н-бензо (4,5) циклогепта (1,2-bj гиофен-4-илиден) -1-метилпиперидин. Работают так же, как в примере 1, применяя вместо 7 н. соляной кислоты (изопропанол): 35 а) 5 н. бромистоводородную кислоту (спирт, или б) 5 н. серную кислоту / спирт, или в) 10Ъ-ную фосфорную кислоту / спирт, или 40 г) 90%-ную метансульфоновую кислоту спирт, или д) 150 r ацетангидрида, или е) 150 г пиперидина и 8 г тионилхлорида, получают после обработки ре- 45 акционной смеси гидрохлорид получаемого соединения; т.пл. 210 С. (с р .зложением).

П.р и м е р 2. 4-1(10-этил-9,10-дигидро-4Н-бензо (4,5)циклогепта(1,2- О) тиофен-4-илиден1 — 1-метилпиперидин. 50

Раствор 15,0 г 10-этил-9,10-этилдигидро-4-(1-.метил-4-пиперидил)-4Н-бензо (4,5) цйклогепта (1,2- $ J тиофен-4-ола в 450 мл 3,5 н ° раствора хлористого водорода в изопропиловом спир- 55 те нагревают в течение 4 час при температуре кипения реакционной смеси и полученное после обработки реакционной смеси целевое соединение переводят в гидрофумарат; т.пл. 220-221 С (из сме- 60 си метилового и этилового спирта).

Исходный материал; а) 2-(2-(2-тиенил)-1-бутенил1бензонитрил, очистка неочищенного продукта посредством дистилляции; т.кип, 150-.

153оС (02 мм рт.ст); б) 2- (2- (2-тиенил) -бутил) бензоннтрил, очищен посредством дистилляции; т. кип. 178-132 C (О, 1 мм рт. ст); в) 2-(2-(2-тиенил) -бутил)бензойная кислота, подвергают дальнейшей переработке без дополнительной очистки;

r) 9,1О-дигидро-4Н-бензо (4, 5)циклогепта (1, 2- и 1 тиофен-4-он, очищен с помощью дистилляции; т. кип.

185-190 С (0,1-0,15); д) 10-этил-9,10-дигидро-4-(2-метил-4-пиперидил)-4Н-бензо(4,5)циклогепта (1,2-()1 тиофен-4-ол, получен из 2,4г магния, 12,5 r 4-хлор-метилпиперидина и 10 г 10-этил-9,10-дигидро-4Н-бензо (4,5) циклогепта (1,2-$) тиофен-4-она в 150 мл тетрагидрофурана; т.пл.1450

148 С (из изопропилового спирта).

Пример 3. 4- 10-Метил-4Н-бензо(4,5Jциклогепта (1,2- g) тиофен-4-илиден -1-метилпиперидин.

Целевое соединение получают по примеру 1 из 1,0 г 10-метил-4-(1-метил-4-пиперидил)-4Н-бензо (4,5) циклогепта (1,2-()) тиофен-4-ола в 40 мл 3,5 н. раствора хлористого водорода в изопропиловом спирте. Температура плавления солянокислой соли ниже 295 С.

Исходные соединения получают следующим образом.

A. Смесь 20,0 г 9,10-дигидро-10-метил-4Н-бензо (4,51 циклогепта (1,2- b) тиофен-4-она, 15,6 r Ф(-бромсукцинимида и 0,5 r перекиси дибензоила медленно нагревают в 150 мл безводного четыреххлористого углерода до 70 С, причем происходит экзотермическая реакция, и непосредственно после этого нагревание продолжают в течение 2 час при температуре кипения реакционной смеси. После охлаждения отфильтровывают выделившийся в осадок сукцинимид, фильтрат упаривают до сухого состояния и полученный остаток нагревают в 130мл триэтиламина в течение 2 час до температуры кипения. Затем растворитель упаривают, остаток растворяют в хлористом метилене и воде, органическую фазу от" деляют и промывают 2 н. раствором соляной кислоты и затем водой. После отгонки растворителя полученный остаток перегоняют в глубоком вакууме, причем 10-метил-4Н-бензо (4,5)циклогепта (1,2- О) тиофен-4-он перегонялся при температуре 205-210 С (0,1 мм рт.ст.); т. пл.

75-76О С (из диэтилового эфира).

Б. 10-Метил-4-(1-метил-4-пиперидил)-4Н-бензо(4,51циклогепта (1,2- О) тиофен-4-ол, полученный из 1,2 г магния, 6,8 r 4-хлор-1-метилпиперидина и 5,4

10-метил-Н4Н-бензо (4,5) циклогепта (1,2-$ j тиофен-4-она в 50 мл безводнОго тетрагидрофурана, подвергают дальнейшей переработке в неочищенном виде.

llo аналогии с примером 1 отщеплением воды от соответствующих проивводиых

10-алкил-4-(1-алкил-4-пиперидиЛ) -4Н596169

-бенэо (4,5J циклогепта fl,2- ) тиоФен-4-олов также получают следующие производные 10-алкил-4-(1-алкил-4-пиперидилиден) -4Н-кензо (4, 5) циклогепта tl.,2- ) тиоФена, ре зуль та ты приведены в таблице. 1.O

Ф х х

Ф

% о

1» ф а! о

1 х н

1 о

1 а х в к о

1« х ((( н и х о

U о о (»(! и о (O

ln л

U о с(е (1 (»(.(« ((1

Ф х

U

0 (с л

lA л

llf

1«

l(!

Ц

Ф

Е о0 Ф ц н ха («

И

° o (» хо («

° о

Е ((( (((!

« (((Ц (((Е о—

0 б ц н

0 х (° o ( хо («

° о

Е (((0 о

Ц о а

Ц х х

l(!

Э

Е х а

l(f

1« (Э (« о

Х х х

: х

«-» Ц

0Ъ са

Э (» ох

Р) t» х („

Ф х (D I«

1 A

Ж I

1 1 о а ж

Ц Ф («х

1: ц х

I 1 о

« х

ch Ф

1 В цо х х н н ((2«» О о 1 л с4

° -Ю

4 (, 3 (((1« (Э о (-, х."1 х

=-и (л Ф о (". я х х (Ф ю х н

Ж Р) (3 1 ((1 х Р«Ъ н х о

4 1 о «а а 1 х э («в хо (ц х

1 Н о( («ф

1 4 сУ(-(Ю с о El1 1

\ °

Г (о у — ч 1 ю 1 с н

oz

Я 1 хФ 1

I X х Ф Ф g ц х х х!

Ф «!

I Х о Э

- в о ох а.н

f

Ц (»I с о л с

I ((f ан х оих («х (О0 (» Э,+Х И 5 4

59616

Х. о— л х

Х 9

1 х х

«(1! а (1 х х н Э

Фв

zo х х ц н

1 о (Р3

1О (I (Ч о х ((f И н 0, I (Ф оФХ

-(й х

-о х

Сь(1

;;,,х х

° 5А

Я (Ф (« о

X х

Ц, х

=Ц

О.

О 9 (О х х

Э И

Ю 1»

1 Х н! 1.

Ц « J

Ф х и 9

I Ц о х

1 Х а I о(1» х х

Ф (- е о а .Й (((!

« (Ф (« о

Ц

Х х х х . х и) Ц х

0 (.4 Э ( (б х х

Э Ц ю х н

Х 91

I 1 о(«Э о

««( с ф

ch $

I Х

Ц Ф

Й 3 н х ю н

1 о л (ч

° «Ф л ((( н (»

Ф (« о

Ц х х

: х

«-ч х (((g а

Э о и ((( х и

Э !» ю -х

1 Н х Ф

°

1 1.

Ц « х ох

Cb Ф

И х

1 Х о

1 I ох

f4 Ф 5 в хо («х х н (4 о

I .« - с

«4

«у  — (l(1 ха

N Ф

° (! о Й ((J .

9 1 юх

1 1 ж-. э х

X g

l 1 ох

5"

I о (( Л н (»

Ф х а х Ф

Ц 1 в-(х ((1 g г "1 Х

Ь4 (» оо я а х (»

9 I

lo x

I 1 х л ".Ь

I цх

X g

1 ох

Д 1«

I о

«о с f в (ч у о

««

«у ь4

596169

Формула изобретения

). Способ получения производных

4Н-бенэо 4,5) циклогепта (1,2- $) тиофена формулы 1 низший алкилу низший алкил;

Составитель A.ßeñòåðåíêo

Редактор Л.Герасимова Техред О.Луговая Корректор N.Äåì÷èê

Заказ 717/2 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул. Проектная, 4 где водорода, килу

М3

% представляет собой атом атом хлора или низший алА и В оба обозначают атом водорода или совместно образуют связь, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы П

I E у7 у5 где к — Н, A и В имеют вышеуказанные значения, подвергают дегидрата. ции известным способом с последукцим выделением целевого продукта в виде основания или соли.