Способ получения гетероциклических соединений или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (11} 597337

Союз Советских

Социалистических

РЕСПУбЛИК (61) Дополнительный -к патенту (22) ЗаЯвлЕно 140676 (21) 2371098/23-04 (23) Приоритет — (32} 18.06 75 (31) 79 2 2/7 5 (Зз) Швейцария (43) Опубликовано 050378. Бюллетень № 9 (45) Дата опубликования описания 3.702.(б

2 (51) M. Кл, С 07 Х) 205/04

С 07 2 207/08

С 07 I) 211/06

С 07 П 333/50 (53) УДК547.821.07 (088.8) Гээндарэтэаннын новнтат

Совета Мнннэтров СССР : но,дэлом нэобрэтэннн о отнрытнй (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан-Мишель Бастиан (Швейцария) и Рихард Бертольд (ФРГ) Иностранная фирма Сандос АГ (Швейцария) Pl) заявитель

154) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится, к способу получения новых гетероциклических соединений с фармакологической активностью, которые могут найти применение в медицине. 5

Известна реакция взаимодействия аминов с зпоксисое1тинениями )1) .

Предлагается способ получения ге тероцнклических соединений общей фор- мулы )Р(10 он

Π— Й-Х.Э- СН- бНэ-Б (ea )

X r б

ВЭ t. I г 15 .х 12 ь (й где Ч вЂ” водород или галоген с nol рядковым номером 9-35; K к и 7з- независимо друг от друга водород или С 1 -С -алкил; ,Х -карбонил или метилен; тт - целое число 1-3, или их солей. 25

В формуле I галоген — предпочтительно хлор или бром, в особенности хлор. Алкил содержит предпочтительно

1 или 2, в особенности 1 атом углеро да. 7 -предпочтительн водород. В слу- 80

2 чае, когда Ql — галоген, он предпочтительно находится в 6 или,р — положении бензо - 4,5) - циклопента — (1,2-в) - тиофенэвого скелета. РЭ и ЧЗ предпочтительно идентичны и обозначают предпочтительно алкил. Если они не идентичны, то P — предпочтительно водород. Х - предпочтительно карбонил, тт — предпочтительно 2 или 3.

Соединения общей формулы l. получа" ют взаимодействием соединения общей формулы

О- СБ,— 1н — 6H где q и Х имеет вышеуказанные значения, или продукт era присоединения к соединению общей формулы Ну, где У галоген или группак 50 -О- где и

4 2 4 фенил, толил или низший алкил, с соединением общей формулы

Ян,Вв

С

„„) (1H)

2 1L .С

597337

Номер примера

Температура плавления,.

Н СН8 СНэ 2 146-148 (раэл. ) x) СО Н снэ сн 3 140-142

CO 7-СЯ СН сн 2 163-165

СО 7-С Й сн хх)

Н 3 178-180 х) Для получения 10-метокси-4Н-бензо 4,5$ циклогепта (1 2-Ь тиофена, используемого в качестве исходного продукта, применяют безводное взаимодействие 10-метокси-4Н-бензо j4,5(-циклогепта j 1,2-6)тиофен"4-она.с литийалюминийгидридом в простом эфире в присутствии хлористого алюминия и последующее перемешивание при комнатной температуре в течение 1,5 час (т.пл. 94-96 C). хх) Обе группы К находятся в цис-положении по отношению друг к другу.

Исходя из цнс-2, 6-диметилпиперидина, используемого в виде соединения общей формулы )Ц, получают целевой продукт. где Я, Я и и имеют вышеуказанные значения, в среде органического инертного растворителя или в избытке амина общей формулы) (прн температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения реакционной смеси.

Целевой продукт выделяют в свободной форме или в виде соли. Из соединений общей формулы I в свободной форме известным образом можно получить соли и наоборот.

Взаимодействие соединений общей формулы Ц с.соединениями общей формулы 111 может осуществляться аналогично способамг известным для получения 3-амино-2оксипропоксисоединений.

Предпочтительными остатками Y являются хлор или бром.

Целесообразно применять избыток @ амина общей формулы :!Л . При известных условиях взаимодействие можно осуществлять в инертном в условиях реакции органическом растворителе.

Пример 1.10-(2-0кси-3-(2,2р5у Яб

5-тетраметил-,1-пирролидинил)-пропокс+

-4Н-бензо(.4,51циклогепта(1,2-Ятиофен-4-он.

20„0 r смеси 10- (2,3-эпоксипропок си)-4Н-бензо (4,5) -циклогепта(1,2-,Ь 30 тиофен-4-она и 10- {3-хлор-2-оксийропокси) -4Н-бенэо (4, 53циклогепта (1 2-Ь тиофен-4-она кипятят в 65 мл 2,2,5, 5гетраметилприрролидина и 200 мл метанола в течение 5 час с обратным холо- З5 дильником. Реакционную смесь выпаривают досуха, остаток растворяют в 600 мл хлороформа и 150 мл 3 н. натрового щелока, органический раствор отделяют и трижды промывают 3 н. натровым щелоком»

После промывания водой органический раствор сушат над сульфатом натрия, выпаривают, а остаток подвергают хроматографии с помощью 600 г силикагеля с хлороформом, содержащим 5Ъ метанола. Температура плавления целевого продукта 104-107 С (иэ изопропанола) .

Смесь 10-(2,3-эпоксипропокси) -4iiбенэо )4,51циклогепта-11,2- bj тиофен-4она и 10- (3-хлор-2-оксипропокси)-4Н-бензо- 4,5 циклогепта (1,2-Ь тиофен-4-она, используемую в качестве исходного продукта, можно получить следующим образом:

a) 20,0 г 10-метокси-4-бенэо )4,5) циклогепта Il 2-bj- тиофен-4-она" нагревают до кипения с 200 мл бн. соляной кислоты в течение 2,5 час, затем охлаждают до 20ОС и осажденный продукт отфильтровывают. 10-0кси-4Н-бензо 4,51 циклогепта (1,2-Ь3-тиофен-4-он плавится, начиная с 213 С (из этанола). б)Смесь 15,0 г 10-окси-4Н-бензо

4,5(циклогепта - (1,2-Ь)тиофен-4-она, 150 мл эпихлоргидрййа и 0 7 мл пиперидина нагревают до кипения в течение

30 мин, затем выпаривают в вакууме и сушат при 40 С.Получают смесь„,10-(2,3-эпоксипропОкси)-4Н-бензо (4,53циклогедта ji 2.-Ятибфен-4-.оиа и.10-(3-хлор-2-оксипропокси) - 4Н" бенно (4, 5) циклогепта (1,-2 -Ь)тиофен-4-она, которую непосредственно подверГают дальнейшей обработке.

Аналогично примеру 1 взаимодействием смеси соответствующего эпоксида общей формулы Й и соответствующего производного 3-хлор-2-пропанола этого эпоксида с соответствующими соединениями общей формулы (Л полУчают сое динения общей формулы Х., приведенные в таблице.

597337

Пример 6. 10= (2-Окси-3- (2,2, 5, 5-тетраметил-1-пирролиди нил ) =пропокси -4Н-бензо (4, Я циклогепта, 1,. 2-Я тиофен-4-он.

Это соединение получают по примеру

1 иэ 20,0 r смеси 10-(2,3-эпоксипропокси) -4H-бензо 14, 5) циклопента 11, 2-b) тиофен-4-она и 10- (3-бром-2-оксипропокси) -4Н-бен зо )4, 5j циклогепта- (}, 2-Ь) тиофен-4-она и 60 мл 2,2,5,5-тетраме1( тилпирролидина в 200 мл метанола B течение 8 час при 30-35 С и в.течение б

1 час при температуре кипения с обратным холодильником (т."пл. целевого йродукта 104-107 С).

ИсхОдные пРОдукты ПОлучают пО при)5 меру 1б при испОльзовании эпибромгидрин а вмес то э пихлоргидри н а .

Пример 7. 10-(2-Окси-3- (2,- 2, 5, 5-тетраметил-1-пирролидинил)-пропокси

-4Н-бензо 4,5у циклогепта (1„-2-Sjтиофен.-4-он.

20,0 г смеси 10-(2,3-эпоксипропокси) -4Н-бенэо (4,5) - циклогепта (1,2-Ь тиофен-4-она и 10-(2-оксИ-3-мезилоксиууропокси) -4Н-бензо ).4,5) циклогепта.11,2-Ь Я8 тиофен-4 Она -месте со 100 мл 2,2, 5,5-тетраметилпирролидина нагревают

s автоклаве 5 час при 120 С, затем охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают 300 мл лороформа и 300 80 мл 1н, раствора едкого натра. Далее органическую фазу отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над карбонатОМ калиЯр Выпаривают и целевое соединениеу,перекристаутлизовывают из изопропанола. Температура плавления полученно" î продукта 104-107 С.

Исходные вещес-ва-получаю- по примеру 1б, используя 1,2-эпокси-З-мазил= оксипропан вместо эпихлоргидрина.

Пример 8.10"j2-0кси-3-(2,2,6, 6-тетрамету)л-1-пиперидинил)-пропокси)

-4Н-бензо (4,54циклопента11,2-ь )тио-фен-4-оН.

10, 0 г смеси 10-(2,3- эпоксипропокси)-4Й-бензо (4,54 -циклогепта fi,2-Ь тиофен-4-она и 10-(2-окси-3 — rr -тозилоксипропокси) -4Н-бензо (4, 5j циклогепта )1, 2-Ь тиофен-4-она вносят в 70:.Мл диметилформамида и r.o каплям при 40 С смеши- @3 вают с раствором 25 мл 2,2,б,б-тетраметилпиперидина в 35 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают

4 час при 40 С и 15 мин при температуре кипения, затем бхлаждают, выливают в 300 мл воды и экстрагируют бен-.. эолом. Органический раствор промывают водой до нейтральной реакции,. сушат над карбонатом калия и- выпаривают.Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Температура плавления це- 60 левого соединения 140-142 С.

Исходный прод . кт получают аналогично примеру 1б, применяя 1,?-Зпокси-3N -тозилокснпропан вместо эпихлоргидрина.

Пример 9. 10-(2-Окси"3"(2,2,6, 6-тетраметил-1-пиперидинил)-пpuпокcи

-4Н-бензо (4,5g, цнклогепта 1,2-b) -тиоф@н-4-Он.

Смесь 10-(2,3-эпоксипропонси) -4Н-6ers3o )4,5} циклогепта 11,2-b1 тиофен-4

»она и 10-(3-бензосульфонилокси-2-оксипропокси) -4Н-бензо р4, 5 циклогепта 1, 2-Цтиофен-4-она (15,0r) растворяют

2з0 мл этанола и ПОлученный раствОР прикапывают при комнатной температуре и перемешивании к раствору 10,0 r 2,2, б,б-тетраметилпиперидина в 30 мл этакола. Реакцчонную смесь перемешивают при ком. -атной температуре 48 час, выпаривают и остаток обрабатывают 300 мл хлороформа и 300 мл 1н. раствора еДНОГО натра Органическую фазу ОтДе» ляют,. промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, Температура плавления целевого соединения 140-142 C (из иэопропанола), Исходное вещество получают по примеру 1б при использовании 3-бензосульфонилокси-1..2-эпоксипропана вместо эпихлоргидрина.

Формула изобретения

Способ получения гетероциклических соединений общей формулы.У он

О - Ж. - 6И- CHI,-И fi(,H.), Я rr

|= )

Х - Я Ь (1) где Т 1 — воцород или галоген с порядковым номером 9-35; „.И7 - - независимо друг От друга водсрод Йли алкил с 1-4 атомами углерода; карбонил или метилену

И - це — oå число 1-3, или их солей, о т л и ч а ю щ и й" с я тем, что,.соединение общей форъ; -лы7 где Р)и Х имеют выш=-указанные значения, или продукт его присоединения к соединению общей формулы НУ, где У

-.àëîãåí или группа R4 &О -О-, где%4фенил, ТОлил или низший алкил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулыi00

3у Нз

И г 5

H-K (CH ), С

597337

Составитель Г.Мосина

Техред М.Келемеш Корректор C.1декмар

Редактор Э. Бородкина

Заказ

739/2 Тираж 558 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ПНП Патент, r.Óæãoðoä, ул.Проектная, 4 где Д, Я и и имеют вышеуказанные зна2 3 чения, в среде органического инертного растворителя или в избытке амина общей формулы IA при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1.Бюлер Н„ Пирсон Д. Органические синтезы, 1973, ч.1 с 529.