Способ получения производных рифамицина

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (!1) 598565 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 14,05.76(21) 2356006/23-04 (23) Приоритет - (32) 15.05.75 (З1) 51 55-А/75 (33) Италия (43) Опубликовано15.03,78. Бюллетень №0 (45) Дата опубликования- описания1б.03. "го (51) M. Кл.е

С 07 2 498/08

Государственный комитет

Совета Министров СССР во делам изобретений м Рти, о1тий (53) УДК 547,09,07 (088.8) Иностранцы

Леонарцо Марсили, Витторио Роэзетти и. Кармине Паскуалуччи (Италия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

«Аркифар Индустри Кеми, е дель Трентино С. п А.» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ РИФАМИЦИНА а2 31

6нз 6На лч Н

srr

СНу l5 20

Изобретение относится к способу получения новых .производных рифамицина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых соединений, обладающих лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги (1), достигается синтезом указанных выше соединений, основанном на известной реакции аминирования (2).

Описывается способ получения производных рифамицииа обшей формулы 1 зе

1!Hs СН5 а

НО где R — группа -СОСН или -Н, его 16, 17, 18, 19-тетрагидро- или 16, 17, 18, 19, 28, 29-гек сагидропроизводных. 2а

Способ получения указанных соединений заключается в том, что 3-аминарифамицин об цей формулы 11

rs где R —,имеет указанные значения, его 16, 1?, 18, 19-тетрагидро- или 16, 17, 18, 19, 28, 29 гексагидропроизводные подвергают взаимодействию с газообразным аммиаком в среде органического растворителя при Π— 30 С. В качестве растворителя обычно применяют простые эфиры, например этиленгликоль, тетрагидрофуран, диоксан, или ароматические углеводороды, например бензсл. Предпочтител ная тем- пература процесса 15 — 25 С.

598565

Описываемые соединения представляют собой окрашенные в розовый цвет порошки, нерастворимые в воде и растворимые в большинстве органических растворителей таких как хлорированные углеводороды, сложные эфиры, частично растворимы в ароматических углеводородах, из которых их можно также пере кристалл изовы вать..

Пример 1. 20 r 3-аминорифамицина

S растворяют в 100 мл тетрагидрофурана, на-, сыщенного газообразным аммиаком, при 20 С., Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч без дополнительного введе- ния аммиака Затем к реакционному раствору добавляют 20 мл дихлорметана. тщательно промывают разбавленнок уксусной кислотой, а затем водой, Органический слой сушат при помощи сульфата натрия, а растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из 2-метоксиэтанола. Выход составляет 17 r.

Эмпирическая формула полученного продукта Сз;Н уО ь она установлена по данным элементарного анализа.

ИК-спектр, снятый для продукта, полученного из дихлорметана, в вазелиновом масле характеризуется следующими полосами поглощения: 3400 (плечо), 3300, 1705, !650, 1605, 1582, 1560 (плечо), 1512, 1425, 1355, 1290, 1 265, 1240.(плечо}., !175, 1142, 10?l, 1050, 1020 (плечо), 970, 952, 920, 890, 840, 815 и ?72 см .

Электронный спектр поглощения, снятый из метанольного раствора, характеризуется следу ющими полосами: 475, 310, 270 и 235 нм; спектр

1 Н ЯМР в CDCL> — CD SOCD (1:1), снятый пои использовании в качестве внутреннего стандарта тетраметилсплана, характеризуется следующими наиболее важными полосами при g > — 0,04 (d); +0,66 (d); +0,92 (d); +1,02 (д);

11,81 (S}, +2,07 (S); +2,31 (S); +3,08 (S};

+5,09 (d, d) +5,25 (d), +5,8 (6,7 (m);

8,70 (S); 14,13 (S) и 15,13 (S) частей на млн. Характерным является- исчезновение трех последних пиков в присутствии дейтерированной воды..

Спектр 13 С ЯМР в диоксане d — 8, снятый при использовании в качестве внутреннего стандарта тетрамети. силана, характеризуется следующими наиболее важными полосами при

Ь 197,4; 184,7; 172,6; 172,4; 17(),8 и 170,6 частей на млн, который при сравнении с аналогичным спектром соединений формулы (Е) свидетельствует о том, что полученный продукт описывается формулой (!), где R — группа .-COCH, тоикослойная хроматография на пластине силикагеЛя, элюант бензол-метилизобутилкетон-метанол (5:5.1) имеет К вЂ”вЂ” 0,74.

Пример 2. 28. г 3- аминорифамицина

S растворяют в 200 мл диоксана и медленной, непрерывной струей пропускают газообразный аммиак в течение 10 ч при 15 С. Раствор пе. ремешивают еще в течение 10 ч при 15 Ñ. Об разовавшийся, осадок отфильтровывают, про мывают небольшим: количеством холодного ди. оксана, затем ксилолом, и окончательно — пет. ролейным эфиром.

Выход составляет 20 r. Полученный продукт обладает теми же физико-химическими евойствами, что и продукт, полученный в примере 1.

Пример 3. 21 г 3-аминорифамицина S растворяют в 150 мл лиоксапа при 23 С и насыщают газообразным аммиаком. Раствор перемешивают в течение 15 ч при 23 С, насыщая его аммиаком, и перемешивают еще в течение 3 ч. Добавляют 200 мл дихлорметана, промывают разбавленной уксусной кислотой, а затем водой. После высушивания сульфатом натрия !йстворитель отгоняют под вакуумом, а остаток перекристаллизовывают из 2-метоксиэтанол а.

Выход составля 16,8 r и в этом случае полученный продукт идентичен продукту, полученному в примере l.

Пример 4. 10 г 3-амино-25-дизацетилрифамицина S растворяют в 150 мл тетрагидрофурана и в,течение 4 ч пропускают через раствор газообразнйй аммиак при 7 C. Затем, в соответствии с методикой примера 1, получают 9 г продукта, который в результате тонкослойной хроматографии на пластине силикагеля при использовании в качестве элюанта системы бензол-метилизобутилкетон-метанол (5:5:1) дает

R<=0,58, Эмпирическая формула полученного сОРдинеииЯ СззH4qNзО (о .

Пример 5, 14 г 3-амйнорифамицииа

S растворяют в ?О м.: диметилового эфира этиленгликоля при 27 С, в течение 15 мин через раствор пропускают непрерывный поток газообразного аммиака. Раствор перемешивают в течение 3 ч, Затем раствор насыщают газообразным аммиаком и проводят реакцию при

27 С еще в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют 200 мл дихлорметана, промывают разбавленной уксусной кислотой, а затем вновь водой. Продукт реакции сушат при помощи сульфата натрия, дихлорметан выпаривают, а остаток перекристаллизовывают из бензола.

Выход продукта 12,5 г, а по составу идентичен продукту, полученному в примере 1.

Пример б. 7 г 3-аминорифамицина

S смешивают. с 60 мл бензола при 18 С. При времени реакции 10 ч аммиак барботчруют через реакционную смесь в течение 10 мин каждый второй час.

Затем реакционную смесь разбавляют

200 мл дихлорметана, промывают разбавленной уксусной кислотой, а затем водой, Раствор сушат сульфатом натрия, а затем выпаривают досуха.

После перекристаллизации из 2-метоксиэтанола получают 5,5 г продукта, идентичного продукту примера 1

На основании методики, описанной в предшествующих примерах. но используя в качестве исходных соединений З-амнно-16, 17, 18. !9-тетрагпдрорифамицин S и З-амино-16, l?, 18, 19, 28, 29-гексагидрорифамицин S соответственно, ll()Jipf3IoT соответствующий 3-амино-4-дезокспо -4-имнип-16, 17, 18, 19-тетрагидрорифамицин S

598565 зг 31

ЦО 3 f6

Сц, Сн

Л 1 f9

Формула изобретения

Й43 О

Составитель Г. Коннова

Техред О. Лутовая Корректор С. Патрушева

Тираж 55" Подписное

Редактор Т. Девятко

Закаэ 1297/53

ПН11И(1И Государственного комитета Совета Министров СССР о по делам изобретений и открытий! 13035. Москва, Ж-35, Раушская нао.,: д. 4, 5

Филиал ППП «Патент», г. Ужгород, ул. Про ктная.. 4 и соответствующий 3-амино-4-дезокси-4-имино16, 1?, 18, 19, 28, 29-гексагидрорифамицин >.

I. Способ получения производных рифамицина общей формулы 1 где К вЂ” группа -СОСН, или — Н, его

16,17, 18, 19-тетрагидро- или 16,17,18,19,29 гекcdгидр1)производных, oTëè÷àfoùèéo» тсм, что соединение формулы где К имеет указанные значейия, его

16, 17, 18, 19-тетрагидро- или 16,17, ) 8,19,28,29-гексагидропроизводные подвергают взаимодействию с газообразным аммиаком. в среде органического растворителя при 0 — 30 С.

2. Способ по п. 1, отличаюцийся тем, что в качестве растворителя применяют диметиловый эфир зтиленгликоля, тетрагидрофуран, диоксан или бензол.

3. Способ по пп. I и 2, отличающийся тем. что реакцию ведут при 5 — 25 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент ФРI № 1670377, кл. 12 р 3/00, 1974.

2. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической хИмии. «Химия», М„

1968, с. 445 — 501.