Способ получения 17 оксалилстероидов

 

- „ ьобсовзнал Ф

Союз Советских

Социалистических

Республик (11)602120 (61) Дополнительный к патенту—

2 (51) М, Кл.

С 07 Х 51/00 (22) ЗаЯвлено1207.74 (21) 2046368/23-04 (23) Приоритет — (32) 14. 07. 73.(31) Р 2336438.7 (33) ФРГ

1 ааудааатаенный намнтат

Сааата Мнннетраа СССР еа делам нзайратеннй н атнрмтнй (43) Опубликовано 05.04.78, Бюллетень № 13 (45) Дата опубликования описания 100378; (53) У ЙК 5 4 7 . б 8 9 . 6 ..07 (088,8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

ГРегоР Хаффер, Ульрих Эдер, Хенри Лорен, t0preH Рупперт Герхард Зауер и Рудольф BHxepr (ФРГ) Иностранная фирма Шеринг. АГ (фРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ 1 7Р-ОКСАЛИЛСТЕРОИДОВ

10 или

25 где цианогруппа находится в 4." илн

З0 (: -положении, а Я» и ЬЕ имеют вы1

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 17р-оксалилстероидов, являющихся фармакологически ценными соединениями.

Известен способ получения 17Р-оксалилстероидов путем окисления прегнан-20-on-21-алкоксикарбонилпроизводныя с помощью двуокиси марганца или хромового ангидрида в присутствии серной кислоты.

Способ осуществляется в две стадии (1) .

Недостатком метода является то, что исходные соединения для получения 17 -оксалилстероидов получают из 17-оксостероидов многоступенчатыми синтезами.

Целью изобретения является уменьшение числа стадий и упрощение процес са получения целевых соединений и вследствие этого удешевление целевого продукта.

Предлагаемый способ получения 17р-оксалилстероидов общей формулы

СОСЩ, 1

2 где %» — алкил С -С И вЂ” стеро4> идный остаток частичной формулы а

15 (3а. 1 (М где Ч -алкилендиоксигруппа с

2-5 атомами углерода;--------простые или двойные связи Е» и Ея — группы

gP -ОСНа или -ОСОСНа, заключаетсЯ в том, что 20-цианстеройд общей формулы

FLOOR <

I й1-.4к

602120 шепринеденные значения, обрабатывают в среде диметилформамида при 50-60 С гидридом лития, трет-бутилатом калия, трет-бутилатом меди (1 ) или этилатом таллия (1 ), предпочтительно н присутствии хлорида меди (1), иодида меди (Х ), цианида меди (Х ) или перхлората серебра, и затем подвергают окислительному расщеплению кислородом.

Соли меди, таллия или серебра применяют обычнс в таком избытке, чтобы часть этих солей оставалась в виде твердого остатка.

Если н качестве исходных соедине ний применяют 3-кето-Ь -стероиды, то

4. .они автоокисляются не только в положении 20, но также частично окисляются в положении 6.

Чтобы избежать этой побочной реакции, целесообразно защищать 3-кетогруппы путем каталиэирования, а кетильные группы снова отщвплять после окислительного расщепления.

Предлагаемым способом можно получать ранее неизвестные вещества, обла дающие фармакологической активностью, например 17р-оксалилстеройды, где

56 -St нв содержащие а " )-двойной t связи.

Полученные целевые соединения выделяют и очищают известными методами.

Bo senex примерах, кроме специально оговоренных случаев,(А) определяют в хлороформе при с 1Ъ.

Пример 1. а) 61 г З-метокси-l, 3,5 (10) -эстратриен-17-оиа смешивают со 130 мл абсолютного бензола, 86 мл ледяной уксусной кислоты, 65 мл этилового эфира циануксусной кислоты и 10 r ф -ала- . нина и s течение 28 ч нагревают при наличии флегмы в нодоотделитвле, фаполненном молекулярными ситами 4 а.

3 тем смесь сгущают в вакууме, остаа оток растворяют в метиленхлориде, пр мьлают метиленхлоридный раствор раствором гидрокафбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и сгу» щают s вакууме. Остаток кристаллизуют из этанола и получают 72,5 r этилового эфира 20-циан-З-метокси-19-нор-l,3,5 (10) 17(20-прегнатетраен-21"êèñëîòû. ,I о. т.пл. 152 С;

E(41 = + 49,5 (хлороформ; с з 1%), ) 60 О r этилового эфира 20-циан

-З-метокси-19-нор-1,3,5(10), 1 ()

-прегнатетраен-21-кислоты смешивают с 300 мл тетрагидрофурана и 2 мл

0,1 н. раствора едкого натра и после добавления 5 r 10%-ного палладия на животном угле в течение 10 мин гидрируют водородом при комна натной темпеЗатем рат уре и нормальном давлении. сг щают отфильтровывают катализатор, с ущ о яют остафильтрат в вакууме, раствор ток в эфире, фильтруют через силика гель и фильтрат сгущают н вакууме.

Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этанол-эфир и получают 45,6 r этилового эфира 20-циан-З-метокси-19-нор-l,3,5(10)-прегна. триен-21-кислоты, т.пл. 118 C„. (4.) "-..+ 43,7о

S) В не содержащий кислорода раствор 7,7 г этилового эфира 20-циан-З-метокси-19-нор-1,3,5(10)-прегнатриен-21-кислоты в 100 мл снежеперегнанного абсолютного диметилформамида добавляют 190 мг гидрида лития нагревают в течение 30 мин в атмосфере аргона при 50оС, дают охладиться, смешивают с 3 г йодида меди (I ), снова нагревают до 50оС, дают охладиться и в течение 1 ч при комнатной температуре пропускают через раствор осушенный кислород. Затем реакционную смесь оха лаждают примерно до 5 С, смешивают с 30 мл 1ОЪ-ной уксусной кислоты и

200 мл воды и экстрагируют эфиром.

Эфирную фазу промывают, высушивают и сгущают в вакууме. Остаток нысушинают в высоком накууме, перекристаллизонывают из смеси этанол-эфир и получают

6,2 r этилового эфира 3-ме окси-20-оксо-19-нор-1,3,5(10)-прет натриен-21-кислоты т.пл. 109 С;(А3, = + 136.

Пример 2. В не содержащий кислорода раствор 7,6 г этилового эфира 20-циан-3-метокси-19-нор-1,3,5(10)—

-прегнатриен-21-кислоты в 100 мл свежеперегнанного абсолютного диметилформамида добавляют 190 мг гидрида лития и нагревают в течение 30 мин в =.тмосфере аргона при 50 С, Затей охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и s течение 1 ч через раствор

40 пропускают осушенный кислород. Реакционную смесь обрабатынают, как н при мере ls, сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем и полу чают 2,9 г этилового sÑHpà 3-метокси45 -20-оксо-19-нор-1,3,5(10)-прегнатриен-21-кислоты, т.пл. 108 С (смесь этанол-эФир).

Пример 3. В не содержащий кислорода раствор 7,6 г этилового

50 эфира 20-циан-3-метокси-19-нор-1,3,5(10)-прегнатриен-21-кислоты в

100 мл свежеперегнанного абсолютного диметилформамида добавляют 2,7 г трет-бутилата калия и смесь нагревают

56 в атмосфере аргона в течение 30 мин при и 50 С Затем оставляют реакционй н ю смесь охлаждаться до комнатно ну температуре и в течение 1 ч пропу скают кислород через раствор. Реакционную смесь обрабатывают, как .в прие 2 и получают 1,6 r этилового

3 эфира 3-метокси-20-оксо-19-нор(10)-прегнатриен-21-кислоты, т.пл. 108 С (смесь этанол-эфир).

Пример 4, В не содержащий кислорода раствор 7,7 r этилового

602120

Пример 7.

5 а) 37 г этилового эфира 3 Р -ацетокаи-20-цнан-5,17(20)--прегнаднен-21-кислоты а 450 мл тетрагидрофурана и 150 мл этанола смешивают с 2,5 r

10%-HQrо палладия HB. угJIB H 2 мл

l0 0 1 н. раствора едкого натра, и гидрируют водородом при нормальном давлении и комнатной температуре, Обрабатывают реакционную смесь, как а примере lб,:и получают 34 г этилового эфира Зй-ацетокси-20-циан-5-прегнен-21-кислоты, т.пл. 170 С; (А)0 = -61,4. б) В условиях примера lа, расщепляют 30 г этилового эфира Зр-ацетокси-20-циан-5-T!perHeH-21-кислоты и получают 22,9 r этилового эфира ЗР-ацеток си-20-оксо-5-прегнен-21-кислоты а аиде вязкого нестабильного масла. а) Полученный этиловый эфир 3p"ацетокси-20-оксо-5-прегнен-21-кислоты в

150 мл саежеперегнанного абсолютного этаноЯа смйшиаают с 6 Г этилата натрия и перемешивают 4 ч при комнатной теьяературе а атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают примерно до 5 С„ нейтрализуют 10Ъ-ной уксусной

ЭО кислотой, сгущают а вакууме до трети ее объема, экстрагируют эфиром, промывают и высушивают эфирную фазу и сгущают ее а вакууме. Остаток пере-криаталлизоаыаают из диизопропиловога

% эфира и получают 16,9 r этилового эфира ЗР-гидрокси-20-оксо-5-прегнен-21-кислоты . т.пл. 84 С;1 1 =+

1 0 ., 2Q, (хлороформ ) .c 0 5 а ) °

r) К охлажденному примерно до

40 10 С pacтаору 16,5 г этилового эфира 3 -гидрокси-20-оксо-5-прегнен-21-кислоты s 1200 мл перегнанного над перманганатом калия ацетона добавляют а атмосфере азота 13,5 мл

45 стандартного раствора реагента Джон са. Затем избыток реагента Джонса разлагают метанолом, сгущают смесь в вакууме, остаток смешивают с водой и экстрагируют метиленхлоридом. Мети50 ленхлоридную Фазу промывают, высушивают над сульфатом магния и сгущают а вакууме. Полученный остаток смешивают с 150 мл абсолютного этанола и

1,5 г трет-бутилата калия и нагревают а течение 10 мин а атмосфере аргона при наличии флегмы. Затем смесь выливают в насыщенный раствор гидрофосфата натрия, экстрагируют эфиром, промывают эфирную фазу, высушивают ее над сульфатам магния и сгущают в вакууме, Остаток очищают путем хроматографии на коленке с силикагелем, полученный сырой продукт перекристаллизоаыаают из смеси ацетон-гексан и получают 7,9 r этилового эфира 3,20-диоксо-4-прег66 нен-21-кислоты, Т,IIII, 106 C; pi) = 1971 эфира 20-циан-3-метокси-19-нор-1,3,5(10)-прегнатриен-21- кислоты а

100 мп свежеперегнанного абсолютного диметилформамида добавляюr 3,3 r свежеприготовленного трет-бутилата меди (I) и нагревают смесь в течение

30 мин в атмосфере аргона при 50 С.

Затем реакционную смесь оставляют охлащцаться и через раствор пропускают кислород в течение 1 ч. Реакционную смесь ббрабатйва1от, как а примере 1в и получают 6,5 г. этилового эфира

З-метокси-20-оксо-19-нор-1,3,5(10)— прегнатриен-21-кислоты, т.пл. 109 С.

Пример 5. В не содержащий кислорода раствор 7,6 г этилового эфира 20-циан-3-метокси-19-нор-1,3,5(10)-прегнатриен-21-кислоты в

100 мл свежеперегнанного абсолютного диметилформамида добавляют 5,0 r саежеприготовленного этилата таллия (j .) и нагревают смесь в течение 30 мин при 50 С. Затем оставляют смесь охлаждаться до комнатной температуры и в течение.-1 ч пропускают через раствор кислород. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 2, и получают

3,1 r этилового эфира 3-метокси-20"оксо-19-нор-. 1, 3,5(10) -прегнатриен-21-кислоты, т.пл. 107-108ОС (смесь .этанол-.эфир).

Приме.р 6. а) M r 3 -гидрокси-5-андростен- .

-17-она смешивают со.110 мл абсолют. ного бенэоаа — 70-.мп ледяной †уксусн кислоты, 55 мл этилового циануксусной кислоты и 8,5 гЯ -аланина и в течение 18 ч нагревают при наличии. флегмы s!водоотделителе заполненном .Молекулярными ситами 4 А. Затем реак.ционную смесь обрабатывают, как в при-. мере 1а, и получают после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан

4,3 r этилового эфира Зф-гидрокси-20-циан-5,17(20)-прегнадиен-21-кислоты .т пл 152îc- gg)ао + 47э б) 36,9 г этилового эфира 3 Р -гидрокси-.20«циан-5-17(20)-црегнадиен-21-кислоты смешивают с 500 ин этанола и 3 г 10%-ного палладин.на угле и . гидрируют 1 ч при комнатной температуре и нормальном давлении. Затем обрабатывают реакционную смесь, как

«в примере 1б, и получают 28,3 r этилового эфира З -гидрокси-20-циан-.

-5-прегнен-21-кислоты, т.пл. 62,5)2а . о

s) При условиях, укаэанных в при.мере 1в,. 11 6 этилового эфира Зр-гидрокси-20-циан-.5-прегнен-21-кислоты . в 150 мл абсолютного диметилфоРмамидг вводят во взаимодействие с 360мг гидрида. лития, 2,5 г бромида меди (Х) и кислородом, Реакционную.. смесь обраба, тывают, как в примере lв, и получают

7,95 г этилового эфира ЗР-гидрокси-20"оксо-5-прегнен-21 †кисло, т, TIJI, 84 C {диизопропилоаый эфир); (А) T) = +28 (хлороформ; с = О, 5%) .

602120

Цример 8. диокси) -20-UHBH-5, 17 { 20) -нрегнадиена) 33 г 7{-ацетокси-4-андростен-3- -21-кислоты, т. пл. 188ОС; (А1 = -15, 3, \

Г

-она смешивают с 52 г 2,2-диметилпро- д) 9,5 r этилового эФира 3,3-(2,2пацдидла(25 мл триэтилового эфира му- -диметилпропилендиокси)-20-цианравьиной,кислоты, 250 мл абсолютного -5,17(20)-прегнадиен-21-кислоты растметиленхлорида и 500 мг безводной воряют в 50 мл свободного от перекир -толуолсульфокислоты и нагревают в сей абсолютного тетрагидрофурана. атмосфере аргона в течение 6 ч при Этот раствор в течение 15 мин при пеналичии флегмы ремешивании прикапывают к охлаждаемой ($

Затем реакционную смесь охлаждают, до 5 С суспензии 210 мг боргидрида промывают-растворам гидрокарбоната натрия в 15 мл свободного о цереки( натрия и водой, высушивают над суль- сей абсолютного тетрагидрофурана. фатом натрия и сгущают в вакууме. Ос- Перемешивают еще 15 мин, выливают в таток перекристаллизовывают из ацето- 100 мл водного раствора гидрофосфата на и получают 35 8 r 17 -ацетокси-3 3- натрия, экстрагируют метиленхлоридом, f I

-(2,2-диметилпропилендиокси)-5-адросте- 8 промывают метиленхлоридную Фазу, на т пл 199 С (d3 -49 высушивают ее над сульфатом магния (° Ф (Ъ ( б) 35 r 17) -ацeтокси-)((3- (2, 2-дн- и сгущают в вакууме. Остаток переметилпронилендиокси)-5-андростена сме кристаллизовывают из смеси ацетоншивают со 100 мл этанола и 1,5 г эти-,метиленхлорид и получают 8,7 г этилолата на:грин и в течение 12 ч переме- @ ного эфира 3,3-(2,2- диметилцропиленшивают в -атмосфере .аргона. Затем диокси)-20-циан-5-прегнен-21-кислореакционную смесь сгущают в вакууме(ты(т пл 168 (Э остаток смешивают с разбавленной ук- е) При указанных в примере lв сусной кислотой„ зкстрагируют эфиром, условиях расщепляют 8,5 г этилового ю эфирную фазу высушивают ее 95 эфира 3,3-(2,2-диметилпропилендиокси)( ло испольс льфатом магния сгущают Ю ваку" -20-циан-5-прегнен-21-кислоты, ме остаток перекристаллизовывают из зуя 175 м гидрида лити г ц ( литиЯ и 2 г циани" уме(ос смеси.метиленхлорид-хлороформ и полу- да меди ()(у r и (Ъ ) и пол чают 7 5 г этилочают 32,3 r 17Ъ-гидрокси-3,3-(2,2-ди- вого эфира 3,3(2,2-диметилпропиленг {-г си)-20-оксо-5-прегнен-21-кислоты, метилпропилендиокси) -5-андростена, 30 диокси) -20-ак о р

А" 3 5 (метанол Который беэ дальнейшей очистки смешивают с 50 мл абсолютного ацетона и в) К охлажденной примерно до 5 С 300 мг безводной п-толуолсульфокиссмеси 400 кл метиленхлорида-и 56,5- г -лоты и в--течение 12 ч выдерживают в абсолютного пиридина добавляют пор- 35 атмосфере аргона при комнатной темпециями 35 г высушенной над пятиокисью ратуре. Затем в реакционной смеси фосфора окиси хрома (М ) и перемеши- добавляют немного пиридина, сгущают вают 15 мин при комнатной температу- ее в вакууме, остаток хроматографире. Затем добавляют 29 г 17{.-гидрокси-- руют на колонке с силикагелем, полу-3,3-(2,2-диметилпропилендиокси)-5- 40 ченный сырой продукт перекристаллизо-андростена,,пер перемешивают 2 ч при вывают из смеси ацетон-гексан и полу2 0комнатной температуре, сгущают в ва- чают 5,20 г этилового эфира 3, кууме, смешивают с уксусным эфиром, -диоксо-4-прегнен-21-кислоты, фильтруют, промывают фильтрат 1 н. т.пл. 105 С;(А12 = 195 раствором едкого кали и водой, высуши-45 Пример

9. вают над сульфатом магния, сгущают а) 20 r 1,4-андростадиен-3,17в вак ме, до 100 мл, фильтруют, пере- диона смешивают с 200 мл абсолютного кристаллизовывают осадок иэ смеси в вакууме, до мл, бензола, 15 мл

15 мл этилового эфира цианук-.. оты 10 мл уксусной кислоацетон-,метиленхлорид и получают 24,1 r- сусной кисл

3,3-(2,2-диметилпропилендиокси)-5- @> ты и 2 г р -аланина ч в течение в течение 30 ч

-андростен- -она, .и

-17- т пл 205 С

J нагревают при наличии флегмы в водоотделителе. Реакционную смесь обрабаа.д,) = + 9,8.

1 и пол чают г 15 г 3,3-(2,2-диметилпропилен- тывают, как в примере lа, и полу аю иокси)-5-андростен-17-она смешивают 17(6 r этилового эфира 20-циан-3диокси - -анд

30 0 мл абсолютного Ьтанола, 4 0 мл 5 -оксо- 1, ()

-l 4 17 (20) -прегнатриен-21-кисэтилового эфира циануксусной кислоты пл 161-164 C;lГс .) = +159. и 30 г фторида калия и в течение 3 дней б} 9,85 г этилового эфира 20-цианнагревают во .вращающемся автоклаве -3-оксо-,, 7( при 100 С. Затем фильтруют, фильтрат кислоты растворяют в 500 мл этанола смешивают с уксусным. эфиром, о .эфиром обеспе-. и охлаждают до 0 С. Затем к раствору ооб аэчивают активированным углем и лем и сгущают добавляют частями 360 г порошкоо раэв вакууме. Остаток очища ют путем хро- ного гидрида натрия и перемешивают е о силикагелем(5 ч при 0 С. Реакционную смесь о раО об аматографии на колонне о силика перекристаллизовыва т ю из диизопропи- батывают, как в примере д, палучелового эфира и получают, г ют 10 4 г этило ный сырой продукт перекристаллизовы-. иловый вого эфира, -(, "ди

3,3-(2 2 - метилпропилен- % вают из смеси ацетон-диизопропиловы

602120

° Г1 р и м е р 13. а) 10 r 3,3-(2,2-диметилпропилендиокси)-5-андростен-17-она смешивают с 20 г фторида калия, 25 мл бутиловоэфир и получают 6,72 r этилового эфира 20-циан-Э-оксо-1,4-прегнадиен-21-кислоты, т, пл, 161-164 С;(а ) =+22, 3, в) 3,79 г этилового эфира 20-циан-3-оксо-1 4-прегнадиен-1-кислоты

5 растворяют в 50 мп свежеперегнанного диметилформамида, через раствор пропускают аргон нагревают раствор до

50 С, смешивают его с 96 мг гидрида лития и нагревают 45 мин при 50 С. За. тем оставляют смесь охлаждаться, добавляют к неР 1 г хлорида меди (1 ), нагревают 20 мин при 50 С, охлаждают до комнатной температуры и в течение

3,5 r пропускают через нее сухой воздух. По окончании реакциИ смесь выливают в 100 мл насыщенного раствора гидрофосфата натрия, экстрагируют эфиром, промывают эфирную. фазу, высушивают над сульфатом магния, сгущают в вакууме и остаток перекристаллизо- 29 вывают из диизопропилового эфира.

Получают 2-;83 г этилового эфира

3,20-диоксо-l,4-прегнадиен-21-кислоты, т.пл. 112-114 С;(А1.

Пример 10. И а) Как s примере la, ll r 1,4-андростадиен-3,17-диона обрабатывают метиловым эфиром циануксусной кислоты и получают 8,65 г метилового эфира

20-циан-3-оксо-1,4,17(20)-прегнатриен-30

-21-кислоты, т.пл. 197-203 С (диизопропиловый эфир); fД) 2 = + 151,5. б) 5,2 r метилового эфира 20-циан"Э-оксо-1,4,17(20)-прегнатриен-21-кислоты в 150 мл.метанола при 0 С вводят во взаимодействие с 200 мг боргидридФ натрия аналогично примеру 9б. Через

7 ч реакционную смесь обрабатывают, как в примере 9б, и получают после перекристаллизации из метанола 4,92 r 40 метилового эфира 20-циан-Э-оксо-1,4-прегнадиен-21-кислоты, т.пл. 208-.210 С (ch) ф = +24. в) В условиях примера 9в 1,6 г метилового эфира 20-циан-3-оксо-1 445

-прегнадиен-21-кислоты в 23 мп абсолютного диметилформамида вводят во взаимодействие с 50 мг гидрида лития, 1 г хлорида меди (1 ) и обрабатывают кислородом воздуха. Получают 798 мг метилового эфира 3,20-диоксо-1,4-прегнадиен-21-кислоты, т.пл. 144148 С (диизопропиловый эфир);(с() =+147.

Пример 11. а) 5 r 1,4,9(11)-Андростатриен-3,17-диона смешивают с 50 мл бензола, 58

3 5 мл ледяной уксусной кислоты, 4,5 мл этилового эфира циануксусной кислоты и 1 г Р -аланина и в течение

26 ч нагревают при наличии флегмы в водоотделителе. Реакционную смесь 60 обрабатывают, как в примере la полученный продукт очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем, перекристаллизовывают из диизопропилового эфира и получают 3,63 г метило- 65 вого эфира 20-циан-3-оксо-i 4,9 (ll), )7(20)-прегнатетрает-21-кислоты, т.пл.192-199 С;(А) В = +133. б) как в примере 9б, 2 г метилового эфира 20-циан-Э-оксо-1,4,9(11) 17(20)-прегнатетраен-21-кислоты в 100 мл метанола восстанавливают 78 мг боргидрида натрия в течение 2 ч и выделяют, Получают 1,43 г метилового эфира

20-циан-3-оксо-1,4,9(ll)-прегнатриен-21-кислоты, т.пл. 164-168 С (диизопропиловый эфир);(А) = -25. а) аналогично примеру 9в 1,79 г метилового эфира 20-циан-3-оксо- 1,4,9(11)-прегнатриен-21-кислоты в 25 мл абсолютного диметилформамида вводят во взаимодействие с 60 Mr гидрида лития и 500 мг хлорида меди (1). Затем в течение 1 ч при комнатной температуре через раствор пропускают сухой воздух, обрабатывают раствор, как в примере

9в, и получают 1,32 г метилового эфира 3,20-диоксо-1,4,9(11)-прегнатриен-21-кислоты, т.пл. 194-196 С (диизопропиловый эфир) с (К) > = +94 °

Пример 12. а) 6,4 r 3,3-зтилендиокси-5,9(11)—

-антростадиен-17-она смешивают с 10 r фторида калия, 8 мл метилоного эфира циануксусной кислоты и 75 мл метанола и в течение 2 дней нагревают при наличии флегмы. Затем реакционную смесь обрабатывают, как в примере 8, и получают 6,9 r метилового эфира 3,3-эти. лендиокси-20-циан-5,9(11),17(20)-прегнатриен-21-кислоты т.пл. 229 С (смесь ацетон-гексан); (ck)>- +28,2. б) 6,5 r метилового эфира 3,3-этилендиокси-20-циан-5,9(11)ii 7(20)-прегнатриен-21-кислоты в тетрагидрофуране вводят во взаимодействие с боргидридом натрия аналогично примеру 8д и получают 5,8 г, метилового эфира Э,З-этилендиокси -20-циан-5,9(11)-прегнадиен-21,-кислоты, т.пл. 194 С; (ck) -23. о 2о в) Как в примере 8е, при расщеплении 5 r метилового эфира Э,Э-этилендиокси-.20-циан-5,9(11)-прегнадиен-21-кислоты получают 4 г метилового эфира 3,3-этилендиокси- 5,9(11) â€,:, прегнадиен-21-кислоты, которые без дальнейшей очистки смешивают со 100 мл абсолютного ацетона и 400 мг безводной h -толуолсульфокислоты и в течение

5 ч выдерживают в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывают, как в примере 8е, и получают после перекриетал-., лизации из смеси ацетон-гексан 3,1 г метилового эфира 3,20-диоксо-4,9(11)—

-прегнадиен-21-кислоты, т.пл. 122 C) (d ) + 169.

602120

12 идный остаток частичной формулы

Составитель И. Федосеева

Редактор Т. Шарганова Техред A.ÀëàòûÐåâ Корректор Н,Ковалева .Заказ 1604/1 Тираж 559 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Иоакна Ж-.35 Раушская наб. д. 4 5

Филиал ПЙП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 го эФира циануксусной кислоты и 200 мл бутанола и нагревают в течение 4 дней при 130 Ñ во вращающемся автоклаве.

Потом реакционную. смесь обрабатывают, как в примере Br; и получают 9,2 г бутилового эфира, 3,3-(2, 2 диметилпрапилендиокси) -20-циан-5,17(20) -прегнадиен-21-кислоты в виде стеклообразно застывающей мас(ы f + j 1 -14 ° б) При-Указаннмх в примерЕ Bд .10 условиях 9 r бузилового эфира 3,3-(2,21

-диметилпропилендиокси)-20-циан -5,17(2О) -прегнадиен-2 -кислоты в тетрагидрофуране восстанавливают боргидридом натрия и получают 7,95 г бутило- (5

Ф вого эфира 3- 3- (2,2-диметилпропилен-, диокси)-20-циан-5-прегнен-21-кислоты(s виде -вязкого масла, (.<3 =-46 в) 11ри укаэанных в примере Be усло- ® виях 7, 5 г бутилового эфира 3,3-(2,2 -диметилпропилендиокси)-20-циан-5-прегнен-23-кислоты расщепляют и. получают 5,8 г бутилового эфира

3,3(2,2-диметилпропилендиокси)-20-оксо-5

-5- прегнен-21-кислоты, смешивают его

:с 50 мл абсолютного ацетФна и

350 мг безводной и -толуолсульфокис.лотй и выдерживают 5 ч при комйатной температуре в атмосфере аргона. Реак- ЗО ционную смесь обрабатывают, как в примере 8е, очищают продукт путем хроматографии на колонке с силикагелем и получают 4,1 r бутялового эфира †-3-,20-диоксо-4-прегнен-21-кислоты в виде 38 бесцветного масла, А320= +188.

П р н м е р 14. В не содержащий кислорода раствор 2,5 г этилового зфи. 40 ра 20-циан-З-метокси-19-нор-1,3,5(10)-прегнатриен-21-кислоты в 40 мл абсо-. лютного диметилформамида добавляют

65 мг.:гидрида лития и.нагревают 30 MHH в атмосфере аргона при 50©С. Затем 45 оставляют смесь охлаждаться, смешивают с 1,5 г перхлората серебра, выдерживают 16 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре и в течение 1 ч пропускают через нее кислород.

Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 1в, и получают 1,35 r этилового эфира 3-метохси-20-оксо-19-нор-1,3,5-(10)»прегнатриен-.21-кислоты о

55 т.пл, 108 С (смесь этанал-эфир)

Формула изобретения

1. Способ получения 17 -оксалилстероидов общей формулы где >q — алкил С - С1,. М вЂ” стеро1М где М алкилендиоксигру па с

2-5 атомами углерода;--- -ъпростые .или двойные связин К и Х вЂ” группы- ОСН или -ОСОСН, о т л и ч а ю-.: шийся тем, что, с целью упрощения процесса, 20-цианстероид общей формулы

ВООК „

Сн ж

СНз — Н ф где цианогруппа нахбдится в Ы. -или -положении, а М 4s 5t имеют выше-. приведенные зна4ения, подвергают взаимодействию в среде диметилформамида с гидридом лития, трет- бутилатом калия, трет-бутилатом меди (L) или этилатом таллия ($) при температуре

50-60 C полученный продукт затем подвергают окислительному расщеплению кислородом с получением н выделением целевых продуктов формулы 1.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что взаимодействие с гидрндом лития, трет-бутилатом калия, трет-бутилатом меди (X) или этилатом таллия проводят в присутствии хлорида меди (Х), йодида меди (I) цианида меди (Х) или перхлората серебра.