1,1-диарил-2,2-дихлорэтаны,проявляющие адренокортиколитическую активность и способ их получения
ОП HCAHHE
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик (11) 602488
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 2106.76 (21) 2374515/23-04 (5)) N. Кл, С 07 С 25/18
С 07 С 17/36 с присоединением заявки ¹ (23) Приоритет (43) Опубликовано 1504.78.Бюллетень № 14
Гов)дарвтввнный комитат
Савата Миниотров СССР ао аннам нзоорвтвний н открытий (53) УДК
547.539.2 (088.8) (45) Дата опубликования описания 04.04,78
Я.Г. Бальон и M.Ä. Шульман (72) авторы изобретения (71) 3аяВИтЕЛЬ Киевский научно-исследовательский институт эндокринологии и обмена веществ (54) 1,1-ДИАРИЛ-2,2-ДИХЛОРЭТАНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АДРЕНОКОРТИКОЛИТИЧЕСКУЮ
АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Н-0Н, ! сн-се, с производным бензола формулы 1Н где R и К имеют указанные эначе-! ния, 1
Изобретение относится к новым химическим соединениям — l,l-диарил-2,2-дихлорэтанам общей формулы Х .,.О. ь, g -n-QCQ>, К К или R-и-бНъ/ К -n-стН51 проявляющим адренокортиколитическую активность, и к способу их полу чения.
111-Диарил-2,2-дихлорэтаны являются фармакологически активными соединениями, способными тормозить гормонообразование в коре надпочечников, Они могут быть использованы для моделирования адренокортикальной патологии в экспериментальных условиях и лечения раэ- QQ личных форм гиперкортициэма, в том числе гормональноактивных опухолей коры надпочечников и рака молочной железы.
Аналогичные по структуре соедине- 25 ния, в частности 1-о -хлорфенил-1-л-хлорфенил-2,2-дихлорэтан, получают нагреванием О -хлорфенилдихлорметилкарбинола с хлорбенэолом при 40 С в присутствии борфтористоводородной
ЭО кислоты в растворе серной кислоты.
Выход целевого продукта 473. Недостатком известного способа является невысокий выход целевого продукта. При этом процесс протекает с удовлетворительным выходом, если атомы галоида в бенэольном ядре. 1,1-Диарил-2,2-дихлорзтаны укаэанной выше общей формулы практически получены быть не мо" гут с использованием известного способа.
Предлагаются l,l-диарил-2,2-дихлорэтаны общей формулы I,ïðîÿâëÿþùèå адреиокортиколитическую активность, и способ их получения.
Согласно изобретению l,l-диарил-2,2-дихлорэтаны предлагается получать путем взаимодействия арилдихлорметилкарбинола общей Формулы!!
602488 яри температуре 5-25 С в присутст вии хлористого алюминия в среде инерт ого Хпррорганического растворителя.
Предпочтительно в качетсве инертного хлорорганического растворителя испольэовать хлороформ.
Процесс ведут вначале при 5 С с последующей выдержкой реакционной смеси в течение 10-11 час при 25 С.
Предложенный способ получения 1,1-диарил-2 2-дихлорэтанов прост, исполь 0 зование доступного катализатора-хлорис. уого алюминия позволяет riîëó÷èòü целе. вой продукт с высоким выходом 87-92% и степенью чистоты 99,6Ъ и, самое главное, с различными радикалами в } ароматических ядрах. В качестве катализаторов были исследованы и другие
xHcsroTv Льюиса (XnCE, SnCE q Ti C E „), однако они не дали положительного эф"
Фекта.
Пример 1. 1-0-Хлорфенил-1-" -метоксифенил-2,2-дихлорэтан.
В трехгорлый реактор емкостью 1 л„ снабженный мешалкой„ термометром, .капельной воронкой, помещают 26,7 r (0,2 r.моль} хлористого алюминия в
100 мл сухого хлороформа и при 5ОС и перемешив.ании прибавляют по каплям в течение 30 мин, смесь 45 r (0,2 г моль)
0 -хлорфенилдихлорметилкарбинола и 30
21,6 r (0,2 г моль) анизола в 30 мл хлороформа. Охлаждение прекращают, температуру доводят до 25 C и пере - мешивают еще 10 час. Затем реакционную смесь выливают в200 мл ледяной i 85 воды, подкисленной 50 мл концентрированной соляной кислоты. Органический слой отделяют, а водный экстрагируют хлороформом (Зх25}, хлороформенные вытяжки объединяют, промывают водой 40 до нейтральной реакции и сушат сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют, остаток кристаллизуют из гексана.
Выход 56,8 г (903), т.пл. 72-73ОC.
Найдено,Ъ| Ct 33,90. 45
С„Н„С(, О.
Вычислено,В: Ct 33,95.
В ИК-спектре имеются интенсивные полосы поглощения в области 629 и
756 см 1, характерные для дихлорметильной группы.
Пример 2. 1-и-Толил-1-м-ме» токсифенил-2,2-дихлорзтан.
К 26,6 r (0,2 r моль) хлористого .алюминия в 100 мл хлороформа прибавля- ют смесь 41 r (0,2 r-моль) и -толилдихлорметилкарбинола и 21,6. г (0,2 r моль) анизола, как указано в примере 1, и перемешивают при 25 С в течение 11 час. Получают 25,7 г (87%) с т.пл. 98-99 С (из петролейно го эфира Найдено,В: С(24,32. с н, с о °
Вычислено,Ъ С1 24,10.
Ъ
П и р м е р 3, l-м-Толил-l-п-этил.
Фенил-2,2-дихлорэтан.
К 26
6, 7 г (0,2 г моль) хлористого алюминия в 100 мй хлороформа прибавляют смесь 41 r (0,2 r:ìîëü) и - толилдихлорметилкарбинола и 21,2 г (0,2 г моль} этилбенэола, как указано в примере 1, и перемешивают при 25 С в течение 10ч.
Получают 53,9 r (923) с т.кип. 140 С (0,1 мм рт.ст.) б ==-1,1778, п@ =
1,5794, N R.> = 83, 10 (вычислено 83,02), Найдено,%: С 24,15., с„н„с
Вычислено,Ъ: С3 24,22.
Пример 4. Проводят аналогич но примеру 1 .в среде хлористого метилена в качестве растворителя. Выход продукта 85%.
П р и М е р 5. Проводят аналогично примеру 2 с использованием в качестве растворителя четыреххлористого
Углерода. Выход продукта 84,8%, Изучено адренокортиколитическое действие новых соединений, а именно:
1-0-хлорфенил-l- -метоксифенил-2,2-дихлорэтан 1-п-талил-1-и-метоксифенил-2,2-дихлорэтана; 1-и-толил-1-и-этилФенил-2,2-дихлорэтана B опытах на взрослых собаках-самцах. Испытуемые вещества вводят животным с пищей в виде порошка. Функциональное состояние кары надпочечников определяют,па уровню гидрокортизона в плазме периферической крови в покое, а также.через 2ч после внутреннего введения:
20 единиц адренокортикотропного гормона (AKTI"). Собак исследуют перед введением препарата и в конце опыта. фонцентрацию гидрокартизана определяют Флуорометрическим методом. Надпочечники собак после убоя подвергают гистологическому исследованию. установлено, что среди испытанных веществ самой высокой ингибирующей активностью на функцию коры надпочечников обладает 1-0-хлорфенил-1-и-метоксифе =
25 мг к нил-2,2-дихлорэтан который в д
I азе мг/кг в течение 21 дня снижает уровень гидрокортизона до неизмеримых величин. 1-п-Толил-1-и-метоксифенил- и
l-a-толил-1-п-этилфенил-2,2-дихлорэтаны являются мене эффективными блокаторами адренокортикальной функции коры надпочечных желез (см. таблицу) б02488
I е Ф х ай х t» н
r0
9 х а х ю ихх о е и Ц! о
A а й:ь
/x
< <
Ф х х х х е H ца
Р\ е х .О Р, Ц g
01 ч у-1
А
Ц
ЯЧО Х
Юй С49 ю х
I,33
I !ОН I Х оц3хиехх аохэохех
ВзцКйххцц
О (V о
"х и н р е х н х о о с
М
03
О 4
3Ц Е
C)
М
I с а
6 с
3Х
tJ
СР
C Г
ЛГ
ТЭ
l с
1
О! с
I х х
5 о и н
Ю а о
5 с (Ч
3 и о
ll3 х
Х и
Ф х х н х о
Ц а о
x9я х ах иоо
ФХХ 4 х х х охе !
90 охо
Ееx а3 g
Rex
Щ х о х нt а о
И о а х
Ц
9 х х, п3
Р u! е 9 зX
9 ЦЕХГч а ихци .9 ОНХЦ ь сч g и ц х
I Х охх о30НЦ
e e o xW а ц я-
ЭW 9 вй р сч ц я х х с х ххах
xone
ЭЦХХ био иоох
4аЦ. хоххх хх "ьх н о х ав
И Х 3 Н О х а п3 и а
WOWЭН хоцца х н о с х
lC tax !
33ХЦХ хеее хооо еаиg
ЕИЕО
Ехх.а
«ьйх И
Э х
Э е х
0 9032! и ххх о х m
ХИФО
093н х хе .QxAX
О &Х Х х0 нХ аых
Н A9
Эм аа х g
-o хо
9x9 н ОЦХЭ ц х ц
>оххх
602488
Формула изобретения
1. 1,1-Диарил-2,2-дихлорэтаны общей QoðìÓëû1 сн . CHIC
Составитель H. Гозалова
Техред A.äëàòûðåâ Корректор Н. Яцемирская
Редактор iE. Xopuua
Заказ 1761/2 6 Тираж 559 Подписное
tgMN53if Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
ilN.3635, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиад И6М ""патент, r. ужгород, ул. Проектная, 4
ale a-6-CC R -n-OeHç ЯФй ил» - - - 4, ™ ®на; ил» ь ироявляющие адренокортиколитическую активность.
2. Способ получения соединений по и. )„ o т л и ч а ю шийся тем, что арилдихлорметилкарбинол общей фориулыф с н-он сн-ж, двергают взаимодействию с произ5 водн бензола общей формулыБ где В и Е имеют указанные значе ния, 10 при температуре 5-25 С в присутствии хлористого алюминия в среде инертного хлорорганического растворителя, )5
3. Способ по и. 2, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве инертного хлорорганического растворителя испОльзуют, хлороформ.