Способ получения производных ксантина или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА f ЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (ll) б03340 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 11. 12. 75 (21) 2197999/23-04 (23) Приоритет — (32) 21. 12. 74 (51) М, Кл.

С 07 D 473/08

A 61 К 31/52

Гоеударотеениыи комитет

Соеете Мииистрое СССР ио дитем иеобретении и отирытий (33) (3I) 24609298 (53) УДК 547.857 ° 4 ° .07(088 ° 8) (43) Опубликовано 150478. Бюллетень № 14 (45) Дата опубликования описания 290378

Иностранцы

Вильгельм Конц и Рихард Рейхль (ФРГ) (72) Авторы изобретения,(71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ KCAHTHHA

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

2 один иэ радикалов

А. (1 — ттв

/ сн О

011 !

0,— и- Сн;Сн-Ск;о

I сн,)„

В Ы 7 ""

ОН.

СН СН- СН; 0

К где R и R — 9

N—

А1к си, Иностранная фирма К.Х.Берингер Зон (ФРГ) Изобретение относится к способу получения новых производных ксантина и их солей, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция раскрытия оксипиранового цикла соединениями, содержащими подвижный атом водорода, с образованием соответствующих Р -оксипроизводных (1j.

Цель изобретения — способ получе- )0 ния новых производных ксантина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на известной реакции получения производных ксантина общей формулы I

R метил или этил или

0Н

1 сн,— сн- сн

Сн — Сн — Сн 0 - !

0Н

0 с)-1. —.=./

603340

Сн б

О - СН;СН-СН, 1

0 ОН

О и- г

СНг где A(k- алкил с 1-4 атомами углерода к

Π— этил, пропил или изопропил

А — -3-Фенокси-2-оксипропил замещенный в фенильном ядре в орто-положении окси-, метокси-, н-гексилоксиили бензилоксигруппой1

 — алкил с, 1-4 атомами углерода, фенил, т)-толил или A, n- 2-6 или их солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы II

0 9 i 3

Я где a,, R, и Я имеют указанные значения, а T-галоид или группа ИН-Э, где

0 — водород, алкил с 1- углерода, фенил, п-толил, аминоалкил с

2-6 атомами углерода или 7-(1,3-диметилксантинил) этиламиноалкил, и где алкил содержит 3-6 атомов углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы П1

V — - СН,— 0

Л 0 где Х вЂ” бензильная или н-гексильная группа, группа СН -СН- или МН-СН НО Y и где 1 - алкил с 1-4 атомами углерода, в инертном органическом растворителе при температуре от 160 С до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Полученные таким образом целевые .продукты общей формулы 1 можно переводить в их соли известными приемами.

В .качестве таких солей предпочтительны соли галогенводородных, азотной серной, ортофосфорной, щавелевой, лимонной, винной, малеиновой, пропионо" вой, масляной, уксусной, муравьиной, толуолсульфоновой,янтарной, никотино> вой, циклогексиламиносульфоновой кислот.

Соединения общей формулыИможно получать путем взаимодействия диалкилксантина с соответствующим хлоралканолом, замещением гидроксильной группы атомом хлора действием тионилхлори. да и последующим взаимодействием хлоралкилксантина с соответствующим амином.

l5

Пример 1. Гидрохлорид 7-{2Ю- (3-(0-бензилоксифенокси)-2-окси-1-пропил) -N-метиламино) этил)-1,3-диэтилксантина.

113 г 1,3-диэтил-7-((1-метиламиноэтил)ксантина (т.пл. 101-104 С) хоро.—

20 шо перемешивают с 114,8 г 1-эпоксипропил-2-бензилоксифенильного эфира и в течение 30 мин выдерживают при 180190 С. Затем прозрачный желто-коричневый расплав охлаждают до 80 С и раст25 воряют в спирте. Спиртовым раствором хлористого водорода полученный раствор доводят до рН 1, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют абсолютным эфиром.

Полученные кристаллы отсасывают пос. ле трехчасового стояния при комнатной температуре и промывают смесью этанол:

:эфир-3:1

Выход,, 190,6 г (77,7%), т. пл. 8535 90 С.

Аналогично описанному при 160-220 С и в присутствии таких растворителей как бензол, толуол, ксилол, мезитилен или диоксан получают следующие соеди40

7- (2-(МЯ-бис-3-(о-бензилоксифенокси)—

2-окси-1-пропил) — N -и — толил-амино)этил)

-1,3-диметилксантин, т.пл. 132-138 С.

Гидрохлорид 7-(2(К-(3-о-бензилоксифенокси) -2-окси-1-пропил) -N-фениламино! этил) -1,3-диметилксантина; т.пл.102 С, Гидрохлорид 7-(2-fN- (3-(о-бензилоксифенокси)-2-окси-1-пропил1 — N-(и-толлил)амино) этил)-1,3-ди етилксантина; т.пл. 176-179 С.

50 Гидрохлорид 7- 2-(g-3-(о-бензилоксифенокси) -2-окси-1-пропил) -_#_-н-бутиламино) этил)-1,3-диметилксантина; т.пл.

176-180ОС.

Гидрохлорид 7- 2-(1Ч вЂ” 3-(о †бензоил65 оксифенокси)-2-окси-1-пропил) — Х-этиламино) этил} -1, 3-диметилксантина; т. пл.

166-169 С.

° Гидрохлорид 7 — 2-tN,N†- бис-(3-(0—

«бензилоксифенокси-2-окси-1-пропил)ами60 но)этил -1,3-диэтилксантина;т.пл. 60 C.

Гидрохлорнд 7- 2-(N-3-(о-бензилоксифенокси)-2-окси-1-пропил) -N-этиламино) -этил)-1,3-диэтнлксантина; т. пл. "-116 С.

603340

Дигидрохлорид 7- 2 — (М- (3-(о-гексилоксифенокси) -2-окси-1-пройил) -N-этиламино) этил} -1,3-диэтилксантина; т.пл.

149-151,С.

Оксалат 7- (2-(N — 3-(о-н-гексилоксифенокси) -2-окси-1-пропил- Я-метиламино) этил -1,3-диэтилксантина; т.пл.121122сC.

Дигидрохлорид 7- 2-(М-3-(о-бензилоксифенокси) -2-окси-l-пропил) -21-2-jN,N-бис- 13-(о-бензилоксифенокси)-2-окси-1-пропил) амино) этил) аминоэ тил1, 3-диметилксантина; т. пл. 75-79 С.

Дигидрохлорид 7- (2-N — 13- (о-бен зилоксифенокси) -2-окси-1-пропил) -И- (3ЩЧ-бис(3-(о-бензилоксифенокси)-2-окси-! 15

-1-пропил) амино)-1-пропил) амино) этил 3-1,3- диметилксантина; т.пл. 105-110 С.

Дигидрохлорид 7- 2-)N- (3-(о-бензилоксифенокси)-2-окси-1-пропил)-)1- (б—

=(N,N -бис- (3-(о-бензилоксифенокси)-240

-окси-1-пропил) амико) -S-н-гексил) амино)иэоПропил)-1,3-диметилксантина; т. пл. 60-65 С.

Три гидробромид 1, б-бис ф,g — (1, 3диметилксантин-7-ил-этил) — ИЯ- (3-(о.бензилоксифенокси) -2-окси-1-пропил)1 гексаметилендиамина; т.пл. 125-130 C.

Дигидрохлорид 1 с 3-бис- ЦХ вЂ” (1, 3диметилксантин-7-ил-этил) — МХ- (3- (обензилоксифенокси) -2 — окси-1-пропил) — 30 пропилендиамина; т. пл. 127-130 С.

Гидрохлорид 7- 2-(N-3-(о-оксифенокси)-2-окси-1-пропил) -К-этиламино)этил)-1,3-диэтилксантина; т.пл. 172-176 С.

Тартрат 7-(3 † (3-(о — оензилокси- 35 фенокси)-2-окси-1-пропил) -31-н-бутиламино) -l-пропил -1,3-диметилксантина; т.пл. 91 С (разложение).

Гидрохлорид 7- (3-(N- (3-(о-бензилоксифенокси) -2-окси-1-пропил)-Х-метиламино) -1-пропил) -1,3-диметилксантина; т.пл. 150-153 С.

Гидрохлорид 7-(2-(К-(3- (о †бензилоксифенокси)-2-окси-1-пропил)-N -метиламина этил) -1,3-диметилксантина;т.пл. 45

156-158 С. ан, ОН

I о, — и - Сн Сн-Сн - о

l. (Си,)„ с1с,-Q

ОН

I с . 2

СН2 Щ- Сн 0

К

Си,— Сн- Сн — о

2 2

ОН

-! или! си,-Q

С>

ОН

Ч вЂ” Х вЂ” CH- с.Н-СН-О

2 с (си, 1„ - Сн2 — Сн,—

Π— М-, Сн-С11, i

О OH

Формула изобретения

", сн,- где R,Ri и С1 имеют указанные значения, 65 а т-галоид или группаин — В н гд» 1)-во1. Способ получения производных ксантина общей формулы

O 2 и

R где R H R — метил или атил, или

-о, оя

1 1

N — сн,— сн- сн, !

A1z О ц — один из радикалов г

A.

О,—

В и где ЛсŠ— алкил с 1-4 атомами углерода, Q — этил, пропил нли изопрапил, A — З-фенокси-2-оксипропил, замещенный в фенильном ядре в орто-положении окси-, метокси-, н-гексилоксибензилоксигруппой,  — алкил с 1 — 4 атомами углерода, фенил, и-толил или A, h.-2-6 или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем,чт соединение общей формулы П

603340

Составитель A.Oðëoâ

Редактор Л.Емельянова ТехредН.Андрейчук Корректор М.Демчик

Заказ 1675/63 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП -" Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 цород, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил, п-толил, аминоалкил с 2-6 атомами углерода или 7-(1,3-,циметилксантинил) этиламиноалкил и где алкил содержит 3-6 атомов углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы М где Х вЂ” .бензильная или н-гексильная группа и где U- группа СН>-СН вЂ” или ЯН-СН2-< Н О Y ОН )5 и где,(-алкил с 1-4 атомами углерода, в инертном органическом растворителе при температуре от 160 С до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве инертного растворителя используют бензол, толуол, ксилол, мезитилен или диоксан.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. К.Бюлер, Д.Пирсон Органические синтезы Мир, 1973,,с.211.