Способ получения производных пинана в виде оптически активных изомеров

 

О П И С А H -И- Е

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 604479

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61),lovoлнительный к i:атенту (22) Заявлено 28.01.75 (21) 2101430/23-04 (23) Приоритет — (32) 30.01.74 (31) Р 2404306.9 (33) ФРГ (43) Опубликовано 25.0478 Бюллетень No 15 (45) Дата опубликования описания 16.03.78 (51) ."1. K. - С 07 С 87/06

С 0 С 85/08

С 07 0 295/22

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 547.233.1 233.

2.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вернер Гоффманн, Вальтер Химмеле, Йоахим Пауст, Карл фон Фраунберг, Хардо Сигель и Сигберг Пфоль (ФРГ) Иностранная фирма

"БАСФ АГ" (ФРГ) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИНАНА В ВИЛЕ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ или

Изобретение относится к способу получения новых производных пинана, которые могут найти применение в синтезе биологически активных соединений.

Известен способ получения альдегидов гидроформированием непредельных органических соединений окисью углерода и водородом в присутствии катализатора, кобальтовых катализаторов (1) .

Цель изобретения — разработка способа получения новых производных пинана, в частности, производных 3- формилпинана.

Это достигается предлагаемым способом получения производных пинана общей формулы

С11Я Я Н

2 (y) где Ri и R2 — водород или алкил С вЂ” Сь, или

Ri и R вместе -- группа — СН вЂ” (СН:) 2 — СН вЂ” или — СН2 — (СН ) 3 — СН вЂ” в виде оптически активных изомеров, заключающееся в том. что а-пинен формулы или смесь обоих энантиомеров подвергают взаимодействию с окисью углерода и водородом в соотноо шенин 1 0 5 до 1 — 2 при температуре 65 — 140 С и давлении 50 — 1200 атм в присутствии 5 — 5000 вес.ч. на миллион (в пересчете на пиная) комплексов родийкарбонила и полученный при этом 3-формилпинан подвергают аминирующему гидрированию водородом и амином формулы H11R> R>, и полученное соединение формулы 1 выделяют в виде оптически

1(1 активных иэомеров.

В предлагаемом способе, скелет а-пинена при гидроформилировании почти полностью остается неизмененным. Если, например, исходят иэ чистого

15 (+)-а-пинена, то получают (кроме других побочных продуктов) почти исключительно (-) -3-формилпинан. То же самое можно сказать также о взаимодействии чистого (-)-а-пинена, которое дает практически чистый (+)-3-формиллинан. В качестве исхол20 ных веществ используют оптически чистые опинены, однако, можно использовать и продажный а-пинен, содержащий 80 — 85_#_i одного иэ антиподов.!1ри переводе 3-формилпинана в продукты l. конфигурация пинана также практически не изменяется. Эти соединения, прежде всего З-аминометилпинан, лотом беэ

604479 затруднений можно дальше очищать фракционной кристаллизацией их солей известными способами.

На фиг. 1 и 2 изображено пространственное строение исходных веществ и продуктов, показано также, что аминометил производные 3-формилпинанов можно получать без рацемизации или частичной перегруппировкой в скелете пинаиа.

Для гидроформилирования применяют окись углерода и водород, в объемном соотношении 1:

:0,5 до 1:2. Наилучшим оказалось объемное соот- lð е ношение 1:0,8 до 1:1,25. Смесь газов, состоящую из окиси углерода и водорода, можно применять по меньшей мере в стехиометрических количествах в пересчете на а-пинен, однако, лучше ее применять в избытке, например, до 200 мол.%.

Применяют давление от 50 до 1200 ат, в частности.ьт 100 до 700 ат. .Взаимодействие проводят при температурах

65 — 140 С. Особенно хорошие результаты получают при температурах 80-120 С, в частности 90110 С.

Несмотря на то, что природа каталитически действующих комплексов родийкарбонила не известна точно, следует предполагать. что они представляют собой родийкарбонил или родийкарбонилгидрид, в которых один или несколько карбонильных лигадов магут быть заменены соответствующими лигандами. Поэтому возможно исходить из предварительно полученного родийкарбонила или получать катализатор in situ при реакционных условиях, например, из родийхлорида, окиси родня, хелатов родня, солей родня с жирными кислотами. и димерного родийкарбонилхлорида. Можно также применять ацилкомплексы родня или комплексы родийкарбонила, которые модифицированы аминами или предпочтительно третичными органическими фосфинами, предпочтительно такими, имеющими в качестве заместителей алкил С е или фенил, которые могут быть замещены алкильными или алкоксигруппами С4. Особенно выгодно исходить из ком- 40 плексов родияолефина или родня-диолефина. Особенно пригодными являются комплексы с циклооктадиеном-1,5 и гексадиеном-1,5.

Комплексы родийкарбонила применяют в количестве 5 — 5000 р.р,m в пересчете на 2-пинен.

Количество применяемых комплексов родня зависит от скорости реакции, с которой реакция должна протекать.

Взаимодействие можно проводить без применения растворителей. В этих случаях реакционные 0 компоненты одновременно служат растворителями.

Однако, можно применять растворители, например, насыщенные углеводороды с т, кип. 40 — 160 С, например, пентан, изогексан, гептан, циклогексан, циклооктан, бензол, толуол, или ксилолы. Можно 55 также применять простые эфиры, например, тетрагидрофуран и диоксан, алканолы, например, этанол, метанол или диолы, например, гликоль или пропиленгликоль. Предпочтительно в качестве растворителя выбирают углеводороды или простые эфиры, 60 в частности, насыщенные углеводороды. Количество применяемого растворителя предпочтительно составляет 50-200 вес.% пинена, 3-формилпинан можно выделять из реакционной смеси молекулярной перегонкой из содержащего катализатора остатка, который в свою очередь вновь можно применять для гидроформилирования.

Дистиллят предпочтительно подвергают фракционной перегонке, например, в колонках с 10 — 30 тарелками с соотношением обратного потока в 1:3 до 1:5.

При этом предпочтительно работают при уменьшенном давлении, например, 10 — 200 мм.рт.ст. 3-аминометилпинаны получают из 3-формилпинана аминирующим гидрированием, причем 3-формилпинан подвергают взаимодействию с аммиаком или первичныьк или вторичными аминами формулы HNR Rq, где R> и R имеют указанные выше значения, Взаимодейстие ведут в присутствии водорода при температурах 100 — 200 С и под давлением в 50—

200 атм. В качестве катализаторов применяют известные катализаторы гидрирования, в частности металлы VIR группы Периодической системы, например, катализаторы кобальта или никеля, которые могут содержать активирующяе добавки, например, медь, хром, марганец или цинк до 30 вес.%. Такие катализаторы используют или в качестве полных катализаторов, например, никель Ренея или кобальт

Ренея, или на носителях, например, окиси алюминия, пемзе, угле или силикагеле. Предпочтительно такие катализаторы на носителях содержат каталнтически активные металлы в количествах от 5 до 40 вес,%.

3-аминометилпинан можно также получать взаимодействием 3-формилпинана с аминами, получая основания 1 1иффа и последующим гидрированием.

Другими подходящими методами являются аминирующее гидрирование по Лейкарту-Валлаху, согласно которому альдегиды подвергают взаимодействию с аминами в присутствии муравьиной кислоты. Этот метод используют прежде всего для вторичных аминов.

Особенно выгодные для разделения рацематов оптически активные и 3-аминометилпинаны кристаллизацией можно легко получать в оптически чистом виде.

3-аминометилпинаны для очистки можно переводить в соли с сильными минеральными кислотами, например, хлороводородом или серной кислотой. Предпочтительно применяют для очистки соли с хлороводородом, которые перекристаллизовывают. Иэ очищенных солей известными методами получают аминометилпинаны, например, обработкой едкими щелочами и выделением освобожденного таким образом амина.

Пример 1. (+)-3-Формилпинан

В сосуд высокого давления емкостью 1 л подают исходную смесь из 500 мл (428 г) (— )-а-пинена с вращением а - — 35,8 (чистого, 1 дм) и

250 мг димерного родийциклооктадиенил-1,5-хло. рида, После вытеснения воздуха эквимолярной смесью окиси углерода и водорода повышают давление до 10 ати и потом нагревают реакционную

604479

5 смесь до 100 С, причем указанной смесью газов выдерживают давление в 650 ат в течение 6 час повторным пропусканием. После охлаждения и уменьшения давления получают реакционную смесь, которая согаласно газохроматографическому анали- зу состоит из 11 вес.% (— )-а-пинена, 61 вес.% оптически активного 3-формилпинана и 26 вес,% побочных продуктов. Реакционную смесь отгоняют от катализатора молекулярной перегонкой. Дистиллят подвергают фракционированной перегонке в колон- 10 ке с 20 тарелками и соотношением обратного потока в 1:5. При 103 — 104 С/18 мм рт.ст. получают

285 r чистого (+)-3-формилпинана а", = + 19,17 .

Выход (+)-3-формилпинана составляет 52%, в пересчете на (— )-а - пинен.

Пример 2. (+)-З-формилпинан. Во вращающийся автоклав емкостью в 3 л подают исходную смесь из 710 г (— )-а -пинена и SOO мг димерного родийциклооктадиенил-1,5-хлорида. Про- З1 водят гидроформилирование при помощи эквнмолекулярной смеси из окиси углерода и водорода, причем сначала в течение 14 час при 90 С/270 ати и потом еще в течение 6 час гидроформилируют при 100 С и 290 ати. После охлаждения и уменьше- 25 ния давления реакционная смесь 6 вес.% непрореЪ агировавшего а-пинена, 64 вес.% (+)-3-формилпинанаи примерно 30 вес.% закипающих при более выВ соких температурах побочных продуктов. Реакционную смесь выделяют от остатка, содержащего ка- 30 тализатор, путем молекулярной перегонки. Получают 735 r дистиллята, который подвергают фракционированной перегонке в колонке с 20 тарелками, как описано в примере 1. Получают 503 г (+)-3- формилпинанас т. кип. 110 — 112 С/19 мм 55 рт.ст.

Пример 3. (+)-З-формилпинан.

В вибрационный автоклав емкостью 220 мл подают смесь из 50 г (— )-а-пинена, 50 мл толу- 40 ола и 100 мг димерного родийциклооктадиенил-1,5-хлорида и гидроформилируют эквимолекулярной смесью из окиси углерода и водорода.При 70 С и

250 ати в течение 10 час поглощается 10 ат газа, при 90 С и 270 ати в течение 20 час поглощается 45

20 атм газа, а. при 100 С и 300 ати еще в течение

14 час поглощается 65 атм газа. Смесь охлаждают, получают 89 r реакционной смеси, 59 вес.% непрореагировавшего пинена, 31 вес.% (+)-3- формилпинана и 27 вес.% закипающих при более высоких тем- 50 пературах изомеров.

Пример 4. (+)-З-формилпинан..

Как описано в примере 1, гидроформилируют в течение 6 час 500 мл (— )-а-пинена с добавлением 125 мг циклооктадиенил-1,5-родийхлорида при помощи эквимолекуляоной смеси окиси утлерода и водорода под давлением 650 ати.

В таблице приведены результаты гидроформи- g0 лирования при различных температурах.

1!О

54,4

27,4

14,3

9,7

39,2

63,3

73,8

70,9

Пример 5. (+)-З-формилпинан, 100 г (-)-а-пинена и 100 мг 6ис-трифенилродийкарбонилхлорида гидроформилируют эквимолекулярной смесью иэ окиси углерода и водорода в течение 12 час прн 80 С и 250 ати, в течение

12 час при 90 С и 260 ати, в течение 12 час при

100 С и 270 ати,и в течение 12 час при 110 С и

280 ати. Смесь охлаждают, получают 100 г реакционной смеси, со степенью конверсии 21,4%. Полученная смесь состоит из 70% (+)-3-формилпинана и 30% остальных продуктов реакции.

Пример 6. (— )-З-формилпинан.

В сосуд высокого давления емкостью 1 л подают смесь 250 мл (+)-а-пинена и 250 мл бенэола и

125 мг димерного циклооктадиенил-1,5-родийхлорнда. Смесь обрабатывают эквимолекулярной смесью окиси углерода и водорода под давлением 600 атн и температуре 110 С в течение 6 час. Повторным пропусканием указанной смеси газов поддерживают давление 60 атн. Аналогично, как описано в примере 1, получают 23 r (— )-3-формилпинан с т.кип. 111 С при 18 мм рт.ст., @22 = 17,6 (чистый).

Пример 7. (+)-З-амннометилпннан, В сосуд высокого давления емкостью 2,5 л подают смесь из 300 r этанола и 50 г кобальта Ренея и удаляют воздух пропусканием азота. После этого нагревают реакционную смесь до 80 С и доводят давление водородом до 150 атн. В течение 6 час прибавляют 200 г (+)-3-формилпинана. Через еще 2

2 час охлаждают реакционную смесь и уменьшают давление. Получают 650 г смеси, иэ которой фракционной перегонкой получают 106 г (+)-3-аминометилпинана с т.кип. 110-111 С при 20 мм рт.ст.

120 г полученного 3-аминометилпинана растворяют в 1,3 л пентана и при перемешивании при 0 — 5 С пропускают сухой HCI. По окончании реакции полученные кристаллы отсасывают и сушат. Получают 142 r (+)-3-аминометилпинан пщрохлорида имеющего оптическое вращение а = + 35,4 (с = 1, в метаноле).

118 г (+)-3-аминометилпннан гидрохлорида, имеющего оптическое вращение а, — — +35,4, перекристаллизовывают иэ бутилацетата/этанола. Получают 85 г (+)-3-аминометилпинангидрохлорида оптическое вращение а = +40,5, Иэ маточного

23 раствора получают 29 г продукта с удельным on2З о тическим вращением a> = 17,3 . Соль с оптическим вращением ат, = +40,5 åtnå раз перекрис2З таллиэовывают из бутилацетата/этанола, Получают

604479 или

70 г (+)-3-аминометилпинан-гидрохлорида с удельным onтичееким вращением а, = + 44,3, Если перекристаллизовывают 30 г (+) -3-аминометилпи23 нан гидрохлорида с оптическим вращение а

=-+35,4 3 раза из смеси сложного уксусного эфира и метанола, то получают (+) -3-аминометилпинан гидрохлорид с удельным оптическим вращением

1т 3 = +447

П р к м е р 8, (— )-З-аминометилпинан.

По методике, описанной в примере 7, исполь- 1О зуя (— )-З-формилпинан, получают (— )-3-аминометилпинан. 30 г этого вещества переводят в (— )-3-аминометилпинан гидрохлорид. Получают 34 r (— )-3-аминометилпинан гидрохлорид с удельным оптическим вращением e = -33,8 (с = 1, СНЗОН);

Пример 9. (+)-Ç-метиламинометилпинан.

По методике, как описано в примере 7, лишь берут метиламин вместо аммиака. Полученный таким образом (+) -3- метиламинометиллинан с т.кил. 118—

120 С при 18 мм рт.ст. обрабатывают HCl,полу- 20 чают (+)-3-метиламинометилпинан гидрохлорид с оптическим вращением a> = + 30,8 . После двух23 кратной перекристаллизации из смеси сложного уксусного эфира/метанола получают (+) -3-метинаминометилпинан гидрохлорид с оптическим вращени- 25 ем а = + 44,0 и с т.пл. 240 С.

Пример 10 (+)-3-пирролидинометилнинан .

33 г (+)-З-формиллинана, 14 г лирролидина и 70 г муравьиной кислоты нагревают 12 час. Пос.ле этого отгоняют избыточную муравьиную кислоту,остаток кипятят с 150 r 25%-ного вод11ого раствора едкого кали.

Амин выделяют и очищают фракционной перегонкой. Получают 31,8 г (+)-3-пирролидиноме- Зз тилпинан с т.кип. 125 — 127 C при 5 мм рт,ст. Аналогично примеру 7 переводят (+)-3-пирролидинометилнинан в (+)-3-пирролидинометилпинан гидрохлорид обработкой НС1, Продукт имеет оптическое вращение а = 41,3 (с= 1, метанол). После трех- О кратной перекристаллизации из смеси уксусного эфира и метанола получают (+)-3-пирролццилометилпинан гидрохлорид с удельным оптическим вращением а = +49 4

Пример 11 (+)-3-пиперидинометилпинан. 45

По методике, как описано в примере 10, лишь берут пиперидин вместо пирролидина. Получают (+)-3- пиридинометилпинан с т.кип. 138—

140 С при 5 мм рт.ст. Аналогично получают гидо рохлорид с оптическим вращением а .= 36,4 .

После трехкратной перекристаллизации из смеси уксусного эфира и метанола получают (+)-3-пиперидинометилпинан гидрохлорид с удельным оптическим вращением а > — — +47,8 и с т.кип. 56 С. гз о э о

Пример 12. (+)-3-диметиламинометилпинан

Но методике, как описано в примере 7„лишь берут диметиламин вместо аммиака. Получают 3-дно метиламинометилпинан с т.кип. 93 — 95 С при 5 мм рт.ст. Аналогично получают гидрохлорид с удельным оптическим вращением а2э —— +42,6 (с=1, гз метанол). После трехкратной перекристаллизации иэ сложного уксусного эфира/метанола получают (+)-3-диметиламинопинан гидрохлорид с удельным

23 о о оптическим вращением а т3 = 51,5 и т. нл. 239 С.

Формула изобретения

Способ получения производных пинана общей о м лы

Фv

П12Ы .1, 2 (Ц где В и Вг — водород или алкил С, -С или

R! и R2 вместе — группа — СН2 — (СН2)2 — СН2— ипи СН2 — (CH2) 3 — CH2 —, в аиде оптически актив.ных изомеров, отличающийся тем, что а- пинен формулы: или смесь обоих эиантиомеров подвергиот взаимодействию с окисью углерода и водородом в соотношении 1:0,5 до 1:2 при температуре 65 — 140 С и давлении 50 †12 атм. в присутствии 5 †50 вес.ч. на миллион в пересчете на пинан комплексов родийкарбонила и полученный при этом 3-форьашпинаи подвергают аминируюшему гидрированию водородсм и амином формулы HNR1R2, и полученное соединение формулы 1 выделяют в виде оптически активных изомеров.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: .1. Бюлер К., Пирсон Д., Органические синтезы, М., "Мир", 1973, т.2, с. 54-55.

604479

Н(а)

1SSS()-2 — иинен (+) — 3 рорми пинан

1о2ЯИ53

СН (а) СН

5,ЯСНО

СНО(е) 1Н 50 (+) - 2 пинен (-) — 5<рормилпинаи

IS 2 Áä35È

Фиг. 1

СН

0НС (+) — о - — срориияпинан

П1Н9= Н, anxun, apanxun, apun

В1+3 = ВетероЧикл

Фиг. 2

Составитель В. Казина

Техред А.Алатырев

Редактор Р. Антонова

Корректор Н. Яцемирская

Заказ 1926/3

Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретениЯ и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1 соун

llh к m со а ,, ал-« онс,, С НО(е) (е) 4 минируюи ее гидрироВание